DE60116656T2

DE60116656T2 - Verfahren zur Herstellung Antibakterieller Verbindungen vom Carbapenem-Typ

Info

Publication number: DE60116656T2
Application number: DE60116656T
Authority: DE
Inventors: SANKYO COMPANY Katsuhiko Hiratsuka-shi FUJIMOTO; SANKYO COMPANY Takashi Hiratsuka-shi KASAI
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: CY1105598T1; EP1338596B1; CN1486316A; DK1338596T3; CN1247581C; WO2002040482A1; HK1054745A1; EP1338596A1; DE60116656D1; KR20030097793A; PT1338596E; US20060009508A1; AU2002214325A1; US20030225055A1; EP1338596A4; US7034150B2; US7091363B2; ATE315568T1; TWI290925B; KR100825243B1

Description

[Technisches Gebiet]
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur, die hervorragende antibakterielle Aktivität zeigt. Sie betrifft 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo-[2.2.1]heptan-3-one oder Salze davon, die als synthetische Intermediate nützlich sind, und sie betrifft Verfahren zur Herstellung derselben.
[Hintergrund der Erfindung]
Es sind verschiedene antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur mit hervorragender antibakterieller Wirkung bekannt. Beispielsweise offenbart die japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. Hei 11-071277 antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Während jedoch dieses Verfahren die stufenweise Kombination von drei Teilen der Struktur des antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ offenbart, unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur dahingehend, daß die drei Teile der Struktur kontinuierlich in einer Stufe kombiniert werden, d.h. in einer Synthese in einem einzelnen Reaktionsgefäß.
Heterocycles, 41, 147 (1995) offenbart antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ (Meropenem) mit Pyrrolidin-Struktur, die am Stickstoffatom keinen Substituenten aufweisen, und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die Ausgangsverbindung, die für die Verfahren des Standes der Technik eingesetzt werden und die Ausgangsverbindung, die für die Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin Struktur in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, haben gemeinsam, daß sie beide 2-Thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-Derivate sind. In dem Ausgangsmaterial des Verfahrens des Standes der Technik ist jedoch die Nukleophilizität des Stickstoffatoms aufgrund der Anwesenheit einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe (eine Schutzgruppe vom Carbonyl-Typ) verringert, wodurch Nebenreaktionen unterdrückt werden. In dem Ausgangsmaterial des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist hingegen das Stickstoffatom in der Struktur nukleophil, und die chemischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Ausgangsmaterials unterscheiden sich von denjenigen des Ausgangsmaterials des Standes der Technik, so daß wegen Nebenreaktionen oder einer Verringerung der Ausbeute aufgrund von Nebenreaktionen Bedenken bestanden. Außerdem ist der Maßstab des synthetischen Beispiels im Stand der Technik sehr klein (die Ausbeute des Ausgangsmaterials war 69 %, und das Verfahren ergab eine Ausbeute von 315 mg des Produkts), so daß es nicht klar ist, ob das Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ nach dem Stand der Technik auf die Produktion eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer 1-AlkylpyrrolidinStruktur gemäß der vorliegenden Erfindung im Großmaßstab übertragen werden konnte.
Es sind auch verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-Thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-Derivaten bekannt. Beispielsweise offenbaren J. Org. Chem., 46, 4182 (1981) und Chem. Pharm. Bull., 20, 543 (1972) Verbindungen, die an dem Stickstoffatom von 2-Thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on mit einer Acetylgruppe geschützt sind. Dieses in der Literatur beschriebene Verfahren ist jedoch für die Produktion im Großmaßstab ungeeignet, weil es N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet, welches ein Kondensationsmittel ist, das nach dem intramolekularen Zyklisierungsschritt mit erheblichen Problemen behaftet ist.
Antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ haben erhöhte antibakterielle Aktivität, während sie im allgemeine chemische Struktur aufweisen. Dementsprechend besteht hinsichtlich der antibakteriellen Mittel vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, ein Bedarf an einer kostengünstigeren, einfacheren und sicheren synthetischen Herstellung, die für die Produktion im Großmaßstab geeignet ist.
Außerdem sind die 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one als Intermediate für die Synthese von antibakteriellen Mitteln vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur, welche den vorstehend genannten Zweck erfüllen, sehr wichtig. Es besteht der Bedarf an einem kostengünstigeren, einfacheren und sicheren Verfahren, das für die Produktion dieser Verbindungen im Großmaßstab geeignet ist.
[Offenbarung der Erfindung]
Um die vorstehend genannten Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Synthesewege für antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur intensiv untersucht und gefunden, daß der erfindungsgemäße Syntheseweg unter Verwendung von 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on oder eines Salzes davon als synthetisches Intermediat ein hervorragender Syntheseweg ist, um die vorstehend genannten Aufgaben zu lösen.
Zusätzlich haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo-[2.2.1]heptan-3-onen oder Salzen davon eingehend untersucht und gefunden, daß ein Verfahren, das eine intramolekulare Entwässerungskondensation auf cis-2-Carboxyl-4-mercapto-1-alkylpyrrolidin oder ein Salz davon in Anwesenheit eines Säureanhydrids anwendet, ein hervorragender Syntheseweg ist, um die vorstehend genannten Aufgaben zu lösen, und haben somit die vorliegende Erfindung gemacht.
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1)
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt],
oder eines Salzes davon, einer Verbindung der Formel (2)
[worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellen oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können] oder eines Salzes davon und einer Verbindung der Formel (3)
[worin L eine Austrittsgruppe darstellt und die Hydroxygruppe und die Carboxylgruppe jeweils unabhängig voneinander durch eine Schutzgruppe geschützt werden können],
oder eines Salzes davon, wobei eine Verbindung der Formel (4) oder ein Salz davon erhalten wird
[worin R¹, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert haben und die Hydroxygruppe und die Carboxygruppe jeweils unabhängig voneinander durch eine Schutzgruppe geschützt sein können.
In der vorliegenden Erfindung stellt die "Alkylgruppe" in R¹ eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe dar. Die C₁-C₃-Alkylgruppe in R¹ stellt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe dar, vorzugsweise eine C₁-C₂-Alkylgruppe und stärker bevorzugt eine Methylgruppe.
Hinsichtlich der Art der "organischen Restgruppe" in R² und R³ gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß das Stickstoffatom in der Gruppe der Formel -N(R²)(R³) nukleophil ist und daß das antibakterielle Mittel (4) vom Carbapenem-Typ mit einer Struktur der Formel -N(R²)(R³) oder ein Salz davon hervorragende antibakterielle Aktivität hat. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe oder Niederalkinylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, Cycloalkylalkylgruppe, Cycloalkylalkenylgruppe und Cycloalkylalkinylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, Aralkenylgruppe und Aralkinylgruppe; und eine substituierte oder unsubstituierte Heteroaralkylgruppe, Heteroaralkenylgruppe, Heteroaralkinylgruppe, Heterocyclylgruppe, Heterocyclylalkylgruppe, Heterocyclylalkenylgruppe und Heterocyclylalkinylgruppe. Die "substituierte oder unsubstituierte" Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe und Niederalkinylgruppe in R² und R³ hat 1 bis 6 Kohlenstoffatome und stellt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Chlorethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Pentenyl oder 4-Hexinylgruppe. Die "substituierte oder unsubstituierte" Cycloalkylgruppe, Cycloalkylalkylgruppe, Cycloalkylalkenylgruppe und Cycloalkylalkinylgruppe" in R² und R³ hat 3 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Cycloalkylringrest und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und stellt beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclobutylethyl, 6-Cyclohexylhexyl, 2-(4-Methoxycyclohexyl)ethyl, 5-(3-Bromcyclopentyl)pentyl, 5-Cyclopentyl-4-pentenyl oder 6-Cyclohexyl-3-hexinylgruppe dar. Die "substituierte oder unsubstituierte" Aralkylgruppe, Aralkenylgruppe oder Aralkinylgruppe in R² und R³ hat eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe in dem Arylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatome in dem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und stellt beispielsweise Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzyl, 2-Phenylethyl, Cinnamyl oder 3-Cyclopentyl-2-propinyl dar. Die "substituierte oder unsubstituierte" Heteroaralkylgruppe, Heteroaralkenylgruppe, Heteroaralkinylgruppe, Heterocyclylgruppe, Heterocyclylalkylgruppe, Heterocyclylalkenylgruppe und Heterocyclylalkinylgruppe" in R² und R³ hat 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, in dem heterocyclischen Rest und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der an dem heterocyclischen Rest gebunden ist, und stellt beispielsweise eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-niederalkyl, 2-, 4- oder 5-Pyridyl-niederalkyl, 3-(2-Pyridyl)-2-propenyl, 4-(3-Pyridyl)-2-butinyl, N-Methyl-2-,3- oder 4-Piperidino, N-propyl-2- oder 3-Morpholino-niederalkyl, N-Methyl-2-oder 3-Thiomorpholinoniederalkyl, 6-(N-Methyl-2-piperidino)-3-hexenyl oder 6-(N-Methyl-2-piperidino)-3-hexinylgruppe dar.
Hinsichtlich der Art des "Rings, der zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, von R² und R³ gebildet wird" in R² und R³ gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß das Stickstoffatom in der Gruppe der Formel -N(R²)(R³) nukleophil ist und das antibakterielle Mittel (4) vom Carbapenem-Typ eine Struktur der Formel -N(R²)(R³) oder ein Salz davon hervorragende antibakterielle Aktivität hat.
Beispiele solcher Gruppen sind durch die folgende Formel dargestellt, worin R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen und R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinogruppe darstellen:
[worin
n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
p die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
R^a ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt,
B eine Phenylen-, Phenylenalkyl- (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist), Cyclohexylen-, Cyclohexylenalkyl- (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist) oder eine C₁-C₅-Alkylengruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann {wobei der oder die Substituenten eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyclo hexylalkylgruppe (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist), eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen},
R^b ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt und
R^c eine Gruppe der Formel -C(=NH)R^d darstellt {worin R^d ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR^eR^f darstellt (worin R^e und R^f jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen)}].
Vorzugsweise gilt, daß
n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt,
p die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt,
R^a ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
B eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylenmethyl-, Methylen-, Methylmethylen (-CH(CH₃)-), Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe darstellt,
R^b ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, und
R^c eine Formimidoyl-, Acetimidoyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Stärker bevorzugt gilt, daß
n die ganze Zahl 0 oder 1 ist,
p die ganze Zahl 0 ist,
R^a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
B eine Methylen-, Methylmethylen- (-CH(CH₃)-), Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe ist,
R^b ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und
R^c eine Amidinogruppe ist.
Am stärksten bevorzugt gilt, daß
n die ganze Zahl 0 oder 1 ist,
p die ganze Zahl 0 ist,
R^a ein Wasserstoffatom darstellt,
B eine Methylen-, Methylmethylen- (-CH(CH₃)-) oder Ethylengruppe ist,
R^b ein Wasserstoffatom ist, und
R^c eine Amidinogruppe ist.
Wenn L eine "Austrittsgruppe" darstellt, gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß die Gruppe wie in üblicher nukleophiler Rest austritt, wie solche, die in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. Hei 11-071277 beschrieben sind. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod; Trihalogenmethyloxygruppen, wie Trichlormethyloxy; Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy; Halogen-nieder-Alkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy und Pentafluorethansulfonyloxy; Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy; Diarylphosphoryloxygruppen, wie Diphenylphosphoryloxy, vorzugsweise eine Diarylphosphoryloxygruppe, und stärker bevorzugt eine Diphenylphosphoryloxygruppe (O-P(=O)(OPh)₂).
Die Verbindung (1) hat einen tertiären Aminrest und kann mit sauren Verbindungen Salze bilden. Beispiele solcher sauren Verbindungen umfassen anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Kohlensäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise anorganische Säuren und stärker bevorzugt Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die Verbindung (2) ist eine Aminoverbindung und kann mit sauren Verbindungen Salze bilden. Beispiele solcher sauren Verbindungen umfassen anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure; und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; vorzugsweise anorganische Säuren.
Die Verbindung (3) hat eine Carboxygruppe und kann mit basischen Verbindungen Salze bilden. Beispiele solcher basischen Verbindungen umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalz und Magnesiumsalz, und anorganische Salze, wie Ammoniumsalz, vorzugsweise Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und Magnesiumsalz.
Wenn das antibakterielle Mittel (4) vom Carbapenem-Typ mit sauren Verbindungen Salze bilden kann, umfassen Beispiele solcher sauren Verbindungen anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure; Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Carbonsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure; und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; vorzugsweise anorganische Säuren und stärker bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Carbonsäure.
Das antibakterielle Mittel (4) vom Carbapenem-Typ hat eine Carboxygruppe und kann mit basischen Verbindungen Salze bilden. Beispiele solcher basischen Verbindungen umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalz und Magnesiumsalz und Ammoniumsalz, vorzugsweise Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und Magnesiumsalz.
Wenn die Hydroxygruppe und/oder die Carboxygruppe der Verbindung (4) durch Schutzgruppen geschützt sind, kann im übrigen die Verbindung (4) oder ein Salz davon durch Umsetzen der Verbindung (1) oder eines Salzes davon mit Verbindung (2) oder einem Salz davon und Verbindung (3) oder einem Salz davon zum anschließenden Entfernen der Schutzgruppen erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt], und
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon
[worin R¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat] durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (5) oder eines Salzes davon
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt] mit einem Säureanhydrid.
Wenn die Verbindung (5) ein Salz bildet, kann dieses Salz aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus einem Salz eines tertiären Aminrests mit einer sauren Verbindung, einem Salz einer Carboxygruppe mit einer basischen Verbindung und einem Metallsalz der Carboxygruppe besteht.
Wenn die Verbindung (5) mit einer sauren Verbindung ein Salz bildet, umfassen Beispiele solcher sauren Verbindungen anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise anorganische Säuren und stärker bevorzugt Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Wenn die Verbindung (5) ein Salz mit einer basischen Verbindung bildet, umfassen Beispiele solcher basischen Verbindungen Ammoniak und organische Amine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, 1-Methylpyrrolidin, 1-Methylpiperidin, 4-Methylmorpholin, Imidazol, 1-Methylimidazol, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), Ethylendiamin, Piperazin und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (Dabco), vorzugsweise organische Amine und stärker bevorzugt Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Verbindung (5) hat eine Carboxygruppe und kann Metallsalze bilden. Beispiele solcher Metallsalze umfassen Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium und Cäsium, und Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium, Calcium und Barium, vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium und Magnesium.
Wenn die Verbindung (5) ein Salz bildet, ist ein Salz des tertiären Aminrestes mit einer sauren Verbindung bevorzugt, und das Hydrochlorid der Verbindung (5) und ein Sulfat der Verbindung (5) sind stärker bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) hat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül, und es gibt zwei Stereoisomere der (2S,4S)-Konfiguration und der (2R, 4R)-Konfiguration. Die vorliegende Erfindung umfaßt die individuellen Isomeren und Gemische davon in jedem beliebigen Verhältnis, vorzugsweise die (2S, 4S)-Konfiguration.
Die erfindungsgemäße Verbindung (5) hat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül, und es gibt vier Stereoisomere. Die bevorzugten optischen Isomeren sind die (2S,4S)-Konfiguration und die (2R,4R)-Konfiguration, stärker bevorzugt die (2S,4S)-Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Produkte, die Wasser absorbieren, oder Hydrate bilden, wenn sie an der Luft stehengelassen werden oder durch Umkristallisation präpariert werden. Die Verbindungen (1) bis (5) oder Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen solche Hydrate.
Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen Solvate bilden, die bestimmte Lösungsmittel absorbieren. Die Verbindungen (1) bis (5) oder Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen solche Solvate.
Antibakterielle Mittel vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
[Verfahren A]
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R², R³ und L dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
Verfahren A ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (4) durch Umsetzen einer Verbindung (1) oder eines Salzes davon in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungsmittels in demselben Reaktor, und vorzugsweise durch aufeinanderfolgendes Umsetzen der Verbindung (2) oder eines Salzes davon und einer Verbindung (3) oder eines Salzes davon.
Zusätzlich können die funktionellen Gruppen in R² und R³ der Verbindung (2) und die Hydroxylgruppe und die Carboxygruppe der Verbindung (3) bei Bedarf durch Schutzgruppen geschützt werden.
Die Hydroxy-Schutzgruppe der Verbindung (3) kann beispielsweise sein:
eine "aliphatische Acylgruppe", welche eine "Alkylcarbonylgruppe" umfaßt, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, Icosanoyl und Henicosanoyl; eine "carboxylierte Alkylcarbonylgruppe, wie Succinoyl, Glutaroyl und A; eine "Halogen-Niederalkylcarbonylgruppe", wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl; eine "Niederalkoxy-niederalkylcarbonylgruppe", wie Methoxyacetyl; eine "ungesättigte Alkylcarbonylgruppe", wie (E)-2-Methyl-2-butenoyl und dergleichen;
eine "aromatische Acylgruppe", welche eine "Arylcarbonylgruppe" umfaßt, wie Benzoyl, α-Naphthoyl und β-Naphthoyl; eine "Halogenarylcarbonylgruppe", wie 2-Brombenzoyl und 4-Chlorbenzoyl; eine "niederalkylierte Arylcarbonylgruppe", 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoyl, eine "niederalkoxylierte Arylcarbonylgruppe, wie 4-Anisoyl; eine "carboxylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl und 4-Carboxybenzoyl; eine "nitrierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoyl; eine "niederalkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl; und eine "arylierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Phenylbenzoyl und dergleichen;
eine "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl;
eine "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppe", wie Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrothiofuran-2-yl;
eine "Silylgruppe", die eine Ttri(niederalkyl)silylgruppe" umfaßt, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-tert-butyl und Triisopropylsilyl; und eine "Tri(niederalkyl)silylgruppe, die mit 1 oder 2 Arylgruppe substituiert ist", wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl und dergleichen;
eine "Alkoxymethylgruppe", die eine "Niederalkoxymethylgruppe umfaßt", wie a Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und tert-Butoxymethyl; eine "niederalkoxylierte Niederalkoxymethylgruppe", wie 2-Methoxyethoxymethyl; und eine "Halogenniederalkoxymethyl"-gruppe, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl und dergleichen;
eine "substituierte Ethylgruppe", die eine "nierderalkoxylierte Ethylgruppe" umfaßt, wie 1-Ethoxyethyl und 1-(Isopropoxy)ethyl; und eine "halogenierte Ethylgruppe", wie 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen;
eine "Aralkylgruppe", die eine "Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist" umfaßt, wie Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethyl; und eine "Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die mit einer oder mehreren Alkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Cyangruppen substituiert sind", wie 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanbenzyl, Methyl und Piperonyl und dergleichen;
eine "Alkoxycarbonylgruppe", die eine "Niederalkoxycarbonylgruppe umfaßt", wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl; und eine "Niederalkoxycarbonylgruppe, die mit Halogen oder einer oder mehreren Tri(niederalkyl)silylgruppen substituiert ist", wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl und dergleichen;
eine "Alkenyloxycarbonylgruppe", wie Vinyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; oder
eine "Aralkyloxycarbonylgruppe", die gegebenenfalls mit einer oder 2 Niederalkyl- oder einer oder mehreren Nitrogruppen substituiert sein kann, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe;
und ist vorzugsweise eine aliphatische Acylgruppe.
Die Carboxyschutzgruppe der Verbindung (3) kann beispielsweise ein:
eine "optional substituierte Benzylgruppe", wie Benzyl, p-Nitrobenzyl und Trimethylbenzyl; oder
eine "Allylgruppe, die optional an der 2-Position substituiert ist", wie Allyl, 2-Chlorallyl und 2-Methylallyl;
und ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe und stärker bevorzugt eine p-Nitrobenzylgruppe.
Die in diesem Verfahren eingesetzte Base kann beispielsweise eine organische Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Methylmorpholin, 4-Ethylmorpholin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, 1-Methylimidazol und 1,2-Dimethylimidazol, oder eine anorganische Base sein, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, und ist vorzugsweise Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
Hinsichtlich der Art des in diesem Verfahren einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine schädliche Wirkung hat und es die Ausgangsverbindung zumindest in einem gewissen Maße auflösen kann.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Nitrile, wie Acetonitril; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform; Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Wasser und Lösungsmittelgemische aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln in einem beliebigen Verhältnis, vorzugsweise Nitrile, Amide, Sulfoxide, Wasser-Amid-Gemische und Wasser-Sulfoxid-Gemische, und stärker bevorzugt Amide, Sulfoxide und Wasser-Sulfoxid-Gemische, und noch stärker bevorzugt Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Wasser-Dimethylsulfoxid-Gemisch.
Die Reaktionstemperatur dieses Verfahrens kann in Abhängigkeit von dem eingesetzten Reaktionslösungsmittel variieren und ist üblicherweise –50 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 50°C.
Die Reaktionsdauer dieses Verfahrens kann in Abhängigkeit von dem Reaktionslösungsmittel und der eingesetzten Reaktionstemperatur und ist üblicherweise 1 Stunde bis 60 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden bis 30 stunden.
Wenn die funktionellen Gruppen in R² und R³ der Verbindung 82) und der Hydroxygruppe und/oder der Carboxygruppe der Verbindung (3) durch Schutzgruppen geschützt sind, können diese Schutzgruppen nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, unter Bildung eines antibakteriellen Mittels (4) vom Carbapenem-Typ entfernt werden.
Beispielsweise kann, wenn die Hydroxyschutzgruppe der Verbindung (3) eine Silylgruppe ist, die Schutzgruppe durch Behandeln mit einer Verbindung entfernt werden, die Fluoridanionen erzeugt, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäurepyridin und Kaliumfluorid, oder sie kann durch Behandlung mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure entfernt werden.
Wenn die Hydroxyschutzgruppe der Verbindung (3) eine Aralkylgrupe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel (vorzugsweise durch katalytische Reduktion in Anwesenheit eines Katalysators bei Raumtemperatur) oder durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel entfernt werden.
Wenn die Hydroxyschutzgruppe der Verbindung (3) eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel entfernt werden.
Wenn die Hydroxyschutzgruppe der Verbindung (3) eine Alkoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Tetrahydrothiofuranylgruppe oder eine substituierte Ethylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt werden.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe der Verbindung (3) eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe mit Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel unter ähnlichen Bedingungen zur Entfernung der Schutzgruppe wie vorstehend beschrieben entfernt werden, wenn die Schutzgruppe eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe der Verbindung (3) eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines katalytischen Reduktionskatalysators, wie Palladium auf Kohle oder ein Platinkatalysator, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon entfernt werden.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe der Verbindung (3) eine Allylgruppe ist, die gegebenenfalls an der 2-Position substituiert ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem Trialkylzinnhydrid, wie Tributylzinnhydrid, oder einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, wie Natrium-2-ethylhexanoat, in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, in einem Lösungsmittel, wie Wasser Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Gemischen davon entfernt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die in diesem Verfahren genutzte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Zugeben eines Lösungsmittels, das die Verbindung nicht auflöst, zum Gemisch und Abtrennen der Verbindung, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließendem Reinigen beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder Chromatogrgphie.
Das synthetische Intermediat (1) oder ein Salz davon zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen der Verbindung (5) oder eines Salzes davon mit einem Säureanhydrid, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
[Verfahren B]
In den vorstehenden Formeln hat R¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
Verfahren B ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1) oder eines Salzes davon durch Durchführen einer intramolekularen Ringbildungsreaktion, die durch Umsetzen einer Verbindung (5) oder eines Salzes davon mit einem Säureanhydrid durchgeführt werden kann.
Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und es die Ausgangsverbindung (5) zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und t-Butylacetat; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure; und Lösungsmittelgemisches der vorstehend genannten Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis, vorzugsweise organische Säuren und stärker bevorzugt Essigsäure.
Das in diesem Verfahren eingesetzte Säureanhydrid kann beispielsweise an Anhydrid, wie Phosphorsäureanhydrid, ein organisches Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid, oder ein organisches Sulfonsäureanhydrid sein, wie Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäureanhydrid, vorzugsweise ein organisches Carbonsäureanhydrid und stärker bevorzugt Essigsäureanhydrid.
Die Menge des eingesetzten Säureanhydrids ist üblicherweise 1,0 bis 100,0 Moläquivalente in Bezug auf die Menge der Verbindung (5), vorzugsweise 1,0 bis 10,0 Moläquivalente.
Die Reaktionstemperatur in diesem Verfahren kann in Abhängigkeit von dem eingesetzten Reagens variieren und ist üblicherweise 0 bis 120°C, vorzugsweise 30 bis 80°C.
Die Reaktionsdauer dieses Verfahren kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittel variieren und ist üblicherweise 0,5 bis 20 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 5,0 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieses Verfahrens aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Zugeben eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, zu dem Gemisch, Waschen mit Wasser und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels. Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie gereinigt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung (5) oder ein Salz davon kann durch das folgende Verfahren C hergestellt werden.
[Verfahren C]
In den vorstehenden Formeln hat R¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert, stellt R⁴ eine C₁-C₃-Alkylgruppe dar und stellen R⁵ und R⁶ eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₀-Arylgruppe dar.
Hier stellt die "Alkylgruppe" in R⁴, R⁵ und R⁶ eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe dar, und die C₁-C₆-Alkylgruppe in R⁴, R⁵ und R⁶ umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, s-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 4-Methylpentyl (Isohexyl), 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl (s-Hexyl), 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl, und ist vorzugsweise eine C₁-C₄-Alkylgruppe, und stärker bevorzugt eine C₁-C₂-Alkylgruppe, und noch stärker bevorzugt eine Methylgruppe.
Die "Arylgruppe" in R⁵ und R⁶ stellt eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe dar, und die C₆-C₁₀-Arylgruppe in R⁵ und R⁶ umfaßt beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, und ist vorzugsweise eine Phenylgruppe.
Wenn die Arylgruppe substituiert ist, ist die Anzahl der Substituenten 1 bis 3 und stärker bevorzugt 1, wobei die Substituenten Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und Propyl, aliphatische Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl und Propionyl, aliphatische Acyloxygruppen, wie Acetoxy und Propionyloxy, Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl, halogenierte Alkylgruppen, wie Monofluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl, eine Nitrogruppe und eine Cyangruppe umfassen, wobei eine Alkylgruppe, halogenierte Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe bevorzugt sind und eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe stärker bevorzugt sind.
In den vorstehenden Formeln können die Aminoreste der Verbindungen (6) bis (10) mit sauren Verbindungen Salze bilden.
Beispiele solcher sauren Verbindungen umfassen anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure, und organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise anorganischen Säuren und stärker bevorzugt Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Stufe C1 ist eine Veresterungsreaktion der Verbindung (6) und wird gemäß bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann die Verbindung (7) dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (6) einer Veresterungsreaktion in Anwesenheit einer Säure und dem korrespondierenden Alkohol unterworfen wird.
Die in dieser Stufe eingesetzte Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, oder eine organische Säure sein, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, vorzugsweise eine anorganische Säure.
Die Alkohole, die in dieser Stufe eingesetzt werden können, umfassen Verbindungen, worin die vorstehend beschriebene C₁-C₆-Alkylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Isobutylalkohol, s-Butylalkohol, t-Butylalkohol, Pentanol, s-Pentylalkohol, Isopentylalkohol, 2-Methylbutanol, Neopentyl alkohol, 1-Ethylpropanol, Hexanol, 4-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 1-Methylpentanol, 3,3-Dimethylbutanol, 2,2-Dimethylbutanol, 1,1-Dimethylbutanol, 1,2-Dimethylbutanol, 1,3-Dimethylbutanol, 2,3-Dimethylbutanol und 2-Ethylbutanol, vorzugsweise Methanol.
Die Reaktionstemperatur dieses Verfahrens kann in Abhängigkeit von dem eingesetzten Lösungsmittel variieren und ist üblicherweise 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C
Die Reaktionsdauer dieser Stufe kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittel variieren und ist üblicherweise 1 Stunden bis 40 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 7,0 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieser Stufe aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindung dieser Stufe kann jedoch für die folgende Stufe ohne Reinigung eingesetzt werden.
Stufe C2 ist eine Alkylierungsreaktion der Verbindung (7), und die Reaktion wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann die Verbindung (8) dadurch hergestellt werden, daß Verbindung (7) einer Alkylierungsreaktion durch Kombination des korrespondierenden C₁-C₃-Aldehyds oder eines Derivats davon (beispielsweise Formamid) oder einer wässerigen Lösung davon und eines Reduktionsmittels oder durch die Kombination des korrespondierenden C₁-C₃-Alkylhalogenids und einer Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon hergestellt werden.
Das in dieser Stufe eingesetzte Reduktionsmittel kann beispielsweise Ameisensäure oder Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium sein, vorzugsweise Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium.
Die in dieser stufe eingesetzte Base kann beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, oder ein organisches Amin sein, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Lutidin, 4-(Dimethylamino)pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) und dergleichen sein, wobei ein Alkalimetallcarbonat bevorzugt ist und Natriumcarbonat stärker bevorzugt ist.
Die Reaktionstemperatur dieser Stufe kann in Abhängigkeit von dem eingesetzten Reagens variieren und ist üblicherweise –20 bis 120°C, vorzugsweise 10 bis 80°C.
Die Reaktionsdauer dieser Stufe kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittels variieren und ist üblicherweise 0,5 bis 15 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieser Stufe aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugeben eines Lösungsmittels, das die Verbindung nicht auflöst (beispielsweise Propanol, Isopropylether oder dergleichen), zu dem Gemisch und Abtrennen der Verbindung durch Filtration. Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie. Die Verbindung dieser Stufe kann jedoch für die folgenden Stufen ohne Reinigung eingesetzt werden.
Zusätzlich kann die Reaktion der Stufe C₁ und die Reaktion der Stufe C₂ in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Somit ist es im Gegensatz zu dem vorstehend beschriebenen Reaktionsweg unmöglich, die Stufe C₂ (Alkylierungsreaktion des Stickstoffatoms) zuerst und anschließend die Stufe C₁ (Veresterungsreaktion) durchzuführen.
Stufe C₃ ist eine Sulfonylierungsreaktion der Hydroxygruppe der Verbindung (8), und die Reaktion wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann eine Verbindung (9) durch Sulfonylieren einer Verbindung (8) unter Verwendung eines Sulfonylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
Hinsichtlich der Art des in dieser Stufe einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, vorzugsweise Ester.
Die in dieser Stufe eingesetzte Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, oder eine organische Base sein, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Methylmorpholin, 1-Methylimidazol, Pyridin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise eine organische Base.
Das in dieser Stufe eingesetzte Sulfonylierungsmittel kann beispielsweise eine halogenierte Sulfonylverbindung, wie Methansulfonylchlorid, Chlormethylsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Chlorbenzolsulfonylchlorid und p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, oder ein Sulfonsäureanhdrid sein, Methansulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid, vorzugsweise eine halogenierte Sulfonylverbindung.
Die Menge des eingesetzten Sulfonylierungsmittel ist üblicherweise eine Menge von 1 bis 10 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge der Verbindung (8), vorzugsweise 1 bis 10 Moläquivalente.
Die Reaktionstemperatur dieser Stufe kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Reagenzien variieren und ist üblicherweise –50°C bis 100°C, vorzugsweise –10 bis 50°C.
Die Reaktionsdauer dieser Stufe kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittels variieren und ist üblicherweise 0,1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 4 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieser Stufe aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Zugeben eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, zu dem Gemisch, Waschen mit Wasser und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels. Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
Stufe C4 ist eine Substitutionsreaktion, um die Sulfonyloxygruppe der Verbindung (9) durch ein Thiocarbonsäurecarboxylatanion zu ersetzen, und die Reaktion wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise kann eine Verbindung (10) durch Unterwerfen einer Verbindung (9) einer Substitutionsreaktion unter Einsatz eines Metallsalzes einer Thiocarbonsäure oder einer Kombination einer Thiocarbonsäure und einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Hinsichtlich der Art des in dieser Stufe einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Ether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Wasser und Lösungsmittelgemische der vorstehend genannten Lösungsmittel in einem beliebigen Verhältnis, vorzugsweise Alkohole, Amide, Wasser und Gemische davon.
Das Metallsalz einer in dieser Stufe eingesetzten Thiocarbonsäure kann beispielsweise Natriumthioacetat, Kaliumthioacetat, Cäsiumthioacetat, Natriumthiobenzoat, Kaliumthiobenzoat oder Cäsiumthiobenzoat sein, vorzugsweise Kaliumthioacetat.
In dieser Stufe kann die Reaktion auch durch eine Kombination einer Thiocarbonsäure und einer Base durchgeführt werden. Die in dieser Stufe eingesetzte Thiocarbonsäure kann beispielsweise eine Thioessigsäure oder Thiobenzoesäure, vorzugsweise Thioessigsäure.
Die in Kombination mit der Thiocarbonsäure eingesetzte Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid und Kalium-t-butoxid, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, oder eine organische Base sein, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Methylmorpholin, 1-Methylimidazol, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), vorzugsweise eine anorganische Base.
Die Menge des Metallsalzes einer Thiocarbonsäure oder die Menge einer Thiocarbonsäure, die eingesetzt wird, ist üblicherweise 1 bis 5 Moläquivalente, bezogen auf die Menge der Verbindung (9), vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente.
Die Reaktionstemperatur dieser Stufe kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Reagenzien variieren und ist üblicherweise 0 bis 150°C, vorzugsweise 40 bis 100°C.
Die Reaktionsdauer dieser Stufe kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und des eingesetzten Reaktionslösungsmittels variieren und ist üblicherweise 1 Stunde bis 20 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieser Stufe aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Zugeben eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, zu dem Gemisch, Waschen mit Wasser und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels. Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
Stufe C5 ist eine Hydrolysereaktion der Verbindung (10) und die Reaktion wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann die Verbindung (5) durch Hydrolyse der Verbindung (10) entweder unter sauren oder basischen Bedingungen hergestellt werden.
Wenn die Hydrolyse unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, kann die in dieser Stufe eingesetzte Säure beispielsweise eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sein.
Wenn die Hydrolyse unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, kann die in dieser Stufe eingesetzte Base beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, sein.
Die Reaktionstemperatur dieser Stufe kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Reagenzien variieren und ist üblicherweise 20 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 110°C.
Die Reaktionsdauer dieser Stufe kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittel variieren und ist üblicherweise 0,1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 10 Stunden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung dieser Stufe aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels.
Die gewünschte Verbindung kann bei Bedarf durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
[Beste Ausführungsform der Erfindung]
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele eingehender beschrieben. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht durch diese Beispiele beschränkt.
(Beispiel 1)
In der vorstehenden Formel stellt PNB eine p-Nitrobenzylgruppe dar, die eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist, und PNZ stellt eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe dar, die eine Schutzgruppe für eine Guanidinogruppe ist. Im folgenden haben PNB und PNZ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.
4-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4 nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-1-ylcarbonyl]-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verfahren A)
Diisopropylethylamin (1,49 ml) wurde zu einer Suspension von (2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (250 mg) und (S)-3-[2-[3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidindisulfat (979 mg) in Methanol/Methylenchlorid (1:2) (7,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck wurden Dimethylformamid (7 ml), 4-Nitrobenzyl (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-[(diphenylphosphino)oxy]-1-methyl-carbapen-2-em-3-carboxylat (934 mg) und Diisopropylethylamin (0,6 ml) nacheinander unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei derselben Temperatur stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde zu einer 1%igen Natriumcarbonatlösung (70 ml) gegeben, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,4 g, 79 % Reinheit, 83 % Ausbeute).
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ν max cm^–1: 3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1,08–2,22 (m, 6H), 1,75–2,26 (m, 6H), 2,44–2,76 (m, 2H), 2,89–3,00 (m, 1H), 3,03–3,15 (m, 1H), 3,18–3,65 (m, 6H), 3,68–3,90 (m, 3H), 3,93–4,06 (m, 1H), 4,13–4,35 (m, 2H), 5,05–5,15 (m, 2H), 5,30 (d, J=14,1Hz, 1H), 5,45 (d, J=14,1Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,8 und 2,7Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,7Hz, 2H), 8,18–8,33 (m, 4H).
(Beispiel 2)
4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-1-ylcarbonyl]-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verfahren A)
Natriumhydrogencarbonat (209,2 g) wurde zu einer Lösung von (2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-hydrochlorid (89,8 g) und (S)-3-[2-[3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidindisulfat (265,0 g, 95,8 Reinheit) in Dimethylsulfoxid (2,65 l) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt. 4-Nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-[(diphenylphosphino)oxy]-1-methyl-carbapen-2-em-3-carboxylat (269,2 g) und Natriumhydrogencarbonat (42,0 g) wurden nacheinander zu dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (7,95 l) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20 bis 35°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (400,3 g, 85,6 % Reinheit, 85 % Ausbeute).
Die Spektraldaten stimmten mit denjenigen der Verbindung des Beispiels 1 überein.
(Beispiel 3)
(2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (Verfahren B)
Eine 2 Mol/l wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung (2 ml) wurde zu Methyl(2S,4S)-4-acetylthio-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (200 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Acetylgruppe, die eine Mercaptoschutzgruppe ist, und die Methylgruppe, die eine Carboxyschutzgruppe ist, entfernt. Nach dem Entfernen von Wasser aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Essigsäureanhydrid (1 ml) zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, und das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (73,4 mg, Ausbeute 52 %) erhalten wurde.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,10 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,55 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,74 (dd, J=10,0 und 2,9Hz, 1H), 3,86–3,89 (m, 1H).
Massenspektrum m/z: 144(M + 1)⁺.
(Beispiel 4)
(2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (Verfahren B)
Eine 2 Mol/l wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung (2 ml) wurde zu Methyl-(2S,4S)-4-acetylthio-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (204 mg) und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurden die Acetylgruppe, die eine Mercaptoschutzgruppe ist, und die Methylgruppe, die eine Carboxyschutzgruppe ist, entfernt. Nach dem Entfernen von Wasser aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck wurden Essigsäure (1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,6 ml) zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, und das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (77,8 mg, 54 % Ausbeute) erhalten wurde.
Die Spektraldaten waren mit denjenigen der Verbindung des Beispiels 3 konsistent.
(Beispiel 5)
(2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-onhydrochlorid (Verfahren B)
Essigsäureanhydrid (8.6 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-pyrrolidincarbonsäurehydrochlorid (6 g) und Essigsäure (24 ml) unter 15°C gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 55 bis 60°C gerührt. Nach dem Entfernen von Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck wurden Ethylacetat (72 ml) und Wasser (36 ml) zu dem Gemisch gegeben. Die wässerige Schicht wurde auf pH 8 bis 9 mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung eingestellt und dann extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (36 ml) weiter extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine Mol/l wässerige Chlor wasserstoffsäure/Ethylacetatlösung (7,6 ml) wurde tropfenweise zu dem so erhaltenen Rückstand in Essigsäure (35 ml) unter 25°C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (4,4 g, 80 % Ausbeute erhalten wurde).
Schmelzpunkt 191–192°C.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,54 (d, J=12,5Hz, 1H), 2,90 (d, J=12,5Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,14 (d, J=11,2Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,40 (d, J=11, 2Hz, 1H).
Elementaranalyse:
berechnet für: C, 40,11 %; H, 5,61 %; N, 7,80 %; S, 17,85 %; Cl, 19,73 %
gefunden: C, 39,93 %; H, 5,52 %; N, 7,75 %; S, 17,93 %; Cl, 19.76 %.
(Beispiel 6)
(2S,4S)-5-Methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-onhydrochlorid (Stufen C3 bis C5 und Verfahren B)
Triethylamin (8,2 ml) wurde zu einer Suspension von Methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (5 g, 92 % Reinheit) in Ethylacetat (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (2 ml) in Ethylacetat (10 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung (25 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) weiter extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dimethylformamid (50 ml) und Kaliumthioacetat (4,0 g) wurden zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden Toluol (50 ml) und eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung (25 ml) zu dem Gemisch gegeben, welches dann extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Toluol (50 ml) weiter extrahiert. Die Toluolschichten wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser (15 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (4,2 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde bei 80 bis 85°C während 6 Stunden gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Essigsäure (15 ml) und Essigsäureanhydrid (6,65 ml) wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 55 bis 60°C gerührt. Nach dem Entfernen von Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck wurden Ethylacetat (50 ml) und eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung (25 ml) zu dem Rückstand gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung auf pH 8 bis 9 eingestellt und dann extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) weiter extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine 4 Mol/l wässerige Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat-Lösung (4,7 ml) wurde tropfenweise zu dem so erhaltenen Rückstand in Ethylacetat (25 ml) unter 25°C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (3,1 g, 94 % Reinheit, 69 % Gesamtausbeute) erhalten wurde.
Die Spektraldaten stimmten mit denjenigen der Verbindung des Beispiels 5 überein.
(Referenzbeispiel 1)
Methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (Stufen C1 und C2)
(2S,4R)-trans-4-hydroxyprolin (100 g) wurde zu einer Lösung von Methanol (1 l), enthaltend Chlorwasserstoffgas (127 g), gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer 28 %igen Natriummethoxid/Methanol-Lösung auf pH 3 bis 4 eingestellt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Methanol (200 ml), eine 37%ige wässerige Formamidlösung (93 g) und 7.5% Palladium auf Kohle (1,1 g) wurden dann zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur in einer Atmosphäre von Hochdruckwasserstoff gerührt. Nach dem Entfernen von Palladium auf Kohle durch Filtration wurde das Lösungsmittel des Filtrats durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Propanol (200 ml) und Isopropylether (1 l) wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (156 g, 92 % Reinheit, 96 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 2,26–2,34 (m, 1H), 2,44–2,51 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,21 (d, J=12, 4Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87–3,92 (m, 1H), 4,53–4,64 (m, 2H).
(Referenzbeispiel 2)
(2S,4R)-4-Hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarbonsäure (Stufe C2)
Eine Suspension von (2S,4R)-trans-4-hydroxyprolin (5 g), 37%ige wässerige Formamidlösung (4,6 g) und 7,5 % Palladium auf Holzkohle (53% Wassergehalt, 3,2 g) in Wasser (15 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur in einer Atmosphäre von Hochdruckwasserstoff gerührt. Nach dem Entfernen von Palladium auf Holzkohle durch Filtration wurde das Wasser des Filtrats durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde suspendiert und in Ethanol (25 ml) gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (5,1 g, 92 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 2,12–2,21 (m, 1H), 2,40–2,47 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (d, J=12, 4Hz, 1H), 3,85 (dd, J=12,4 und 4,6Hz, 1H), 4,06 (dd, J=10,8 und 7,6Hz, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H).
(Referenzbeispiel 3)
Methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (Stufen C1 und C2)
Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3 ml) wurde zu einer Suspension von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarbonsäure (3 g) in Methanol (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (4,0 g, 100 % Ausbeute).
Die Spektraldaten stimmten mit denjenigen der Verbindung des Referenzbeispiels 1 überein.
Methyl-(2S,4R)-4-methylsulfonyloxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (Stufe C3)
Triethylamin (1,53 ml) wurde zu einer Suspension aus Methyl(2S,4R)-4-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (1 g), erhalten in Referenzbeispiel 1 oder 3, in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt. Mesylchlorid wurde unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Ethylacetat (20 ml) und eine 5 %ige wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, und das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,0 g, 83 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,41 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,43 (dd, J=7,8 und 1,7Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,74 (dd, J=11,2 und 3,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,42 (dd, J=7,8 und 7,8Hz, 1H), 3,59 (dd, J=11,2 und 6,1Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,20–5,5,26 (m, 1H).
(Referenzbeispiel 5)
Methyl-(2S,4S)-4-acetylthio-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (Stufe C4)
Kaliumthioacetat (677 mg) wurde zu einer Lösung von Methyl-(2S,4R)-4-methylsulfonyloxy-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (609 mg), erhalten aus Referenzbeispiel 4, in Ethanol/Wasser (9:1) (6 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt, und dann wurde das Gemisch bei derselben Temperatur über Nacht stehengelassen. Ethylacetat (20 ml) und eine 10%ige wässerige Natriumchloridlösung (10 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, die dann mit Wasser (10 ml) gewaschen wurde. Das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (543 mg, 97 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1,96–2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,65–2,74 (m, 1H), 2,82–2,87 (m, 1H), 3,05–3,10 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,93–4,00 (m, 1H).
(Referenzbeispiel 6)
(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-pyrrolidincarbonsäurehydrochlorid (Stufe C5)
Ein Lösungsgemisch von Methyl (2S,4S)-4-acetylthio-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat (10,7 g), konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (14,9 g) und Wasser (16 ml) wurden 5 Stunden bei 75 bis 85°C gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Wasser in dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Essigsäure (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, das 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (9,2 g, 95 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.11–2.20 (m, 1H), 2.97–3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.56–3.68 (m, 2H), 3.80–3.88 (m, 1H), 4.35–4.41 (m, 1H).
(Referenzbeispiel 7)
(S)-3-[2-[3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidindisulfat
(S)-1-(t-Butyloxycarbonyl)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin 1/2-sulfat (350 g, 86 Reinheit) wurde zu einer Lösung einer konzentrierten Schwefelsäure (234 g) und Methanol (2,45 l) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 bis 30°C abgekühlt, und dann wurde es 0,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Diisopropylether (3,5 l) wurde zu dem Gemisch gegeben, das 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (328 g, 95,8 % Reinheit, 95,4 % Ausbeute).
NMR-Spektrum (400 MHz, D₂O) δ (ppm): 1,85–1,96 (m, 1H), 2,10–2,25 (m, 1H), 3,13–3,44 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 4,31–4,39 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,48 (d, J=8,6Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,6Hz, 2H).
Industrielle Anwendbarkeit
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer 1-Alkylpyrrolidin-Struktur ist wegen der geringen Kosten, der Einfachheit und dem hohen Grad an Sicherheit für die Produktion im Großmaßstab gut geeignet.
5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one sind in diesem Verfahren als sehr wichtige synthetische Intermediate nützlich.
Zusätzlich hat das Verfahren zur Herstellung der 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-onen den Vorteil, daß die Produktion von 5-Alkyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-onen im Großmaßstab kostengünstig, einfach und mit einem hohen Maß an Sicherheit hergestellt werden können.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1)
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt], oder eines Salzes davon, einer Verbindung der Formel (2)
[worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellen oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können] oder eines Salzes davon und einer Verbindung der Formel (3)
[worin L eine Austrittsgruppe darstellt und die Hydroxygruppe und die Carboxylgruppe jeweils unabhängig voneinander durch eine Schutzgruppe geschützt werden können], oder eines Salzes davon, wobei eine Verbindung der Formel (4) oder ein Salz davon erhalten wird
[worin R¹, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert haben und die Hydroxygruppe und die Carboxygruppe jeweils unabhängig voneinander durch eine Schutzgruppe geschützt sein können.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (2) oder einem Salz davon und einer Verbindung der Formel (3) oder einem Salz davon in Anwesenheit einer Base und in einem inerten Lösungsmittel in demselben Reaktor.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 durch aufeinanderfolgendes Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon und einer Verbindung der Formel (3) oder eines Salzes davon.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ eine Methylgruppe darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring der Formel
bilden [worin n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, p die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, R^a ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt, B eine Phenylen-, Phenylenalkyl- (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist), Cyclohexylen-, Cyclohexylenalkyl- (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist) oder eine C₁-C₅-Alkylengruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann {wobei der oder die Substituenten eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyclohexylalkylgruppe (wobei der Alkylrest C₁-C₃-Alkyl ist), eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen}, R^b ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt und R^c eine Gruppe der Formel -C(=NH)R^d darstellt {worin R^d ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR^eR^f darstellt (worin R^e und R^f jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen)}].
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach Anspruch 6, worin n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt, p die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt, R^a ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, B eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylenmethyl-, Methylen-, Methylmethylen (-CH(CH₃)-), Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe darstellt, R^b ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, und R^c eine Formimidoyl-, Acetimidoyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach Anspruch 6, worin n die ganze Zahl 0 oder 1 ist, p die ganze Zahl 0 ist, R^a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, B eine Methylen-, Methylmethylen- (-CH(CH₃)-), Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe ist, R^b ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R^c eine Amidinogruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach Anspruch 6, worin n die ganze Zahl 0 oder 1 ist, p die ganze Zahl 0 ist, R^a ein Wasserstoffatom darstellt, B eine Methylen-, Methylmethylen- (-CH(CH₃)-) oder Ethylengruppe ist, R^b ein Wasserstoffatom ist, und R^c eine Amidinogruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin L eine Diarylphosphoryloxygruppe darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin L eine Diphenylphosphoryloxygruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ der Formel (4) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung der Formel (1) die (2S,4S)-Konfiguration hat.
Verbindung der Formel (1):
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt] oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon nach Anspruch 13, worin R¹ eine Methylgruppe darstellt.
Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon nach Anspruch 13 oder 14, worin die Verbindung der Formel (1) die (2S,4S)-Konfiguration hat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salz durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (5)
[worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe ist] oder eines Salzes davon mit einem Säureanhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon
[worin R¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat].
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salz davon nach Anspruch 16, worin R¹ eine Methylgruppe darstellt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon nach Anspruch 16 oder 17, worin die Verbindung der Formel (5) die (2S,4S)-Konfiguration oder die (2S,4R)-Konfiguration hat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon nach Anspruch 16 oder 17, worin die Verbindung der Formel (5) die (2S,4S)-Konfiguration hat.