JP4270483B2 - カルバペネム系抗菌剤の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法、その有用な合成中間体である５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩、並びに、その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、優れた抗菌活性を有する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤が種々知られている。例えば、特開平11-71277号公報には、１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤及びその製造方法が記載されている。しかし、当該公報に記載されている製造方法は、製造目的化合物であるカルバペネム系抗菌剤中の３つの部分構造を段階的に結合させているのに対して、本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、いわゆるワンポット合成により３つの部分構造を一段階で連続的に結合させている点において異なる。
【０００３】
また、Heterocycles, 41巻, 147頁(1995年)には、窒素原子上に置換分を有しないピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤(メロペネム)及びその製造方法が記載されている。当該文献に記載されている製造方法と本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤を製造する方法の出発原料は、共に２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン誘導体である点で共通する。しかし、当該文献に記載されている製造方法の出発原料は、その構造中窒素原子上にカルボニル系の保護基であるp-ニトロベンジルオキシカルボニル基を有しており、当該窒素原子の求核性が弱められ、副反応が起こるのを防止しているのに対し、本発明に係る製造方法の出発原料は、その構造中窒素原子が求核性を有しており、その化学的性質が異なるものであるため、副反応やそれに伴う収率の低下が懸念された。更に、当該文献に記載されている合成例は非常に小スケールのもの（出発原料から69％の収率で、生成物315mgを製造した例。）であるので、当該文献に記載されているカルバペネム系抗菌剤の製法が本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の大量合成に応用できるか否かは明らかではなかった。
【０００４】
また、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン誘導体の製造方法も、種々知られている。例えば、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの窒素原子がアセチル基で保護された化合物及びその製法が、J.Org.Chem., 46巻, 4182頁(1981年)、及びChem.Pharm.Bull., 20巻, 543頁(1972年)に記載されている。しかし、当該文献に記載されている方法は、分子内環化工程においてN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドという非常に後処理に困難を伴う縮合剤を用いているため、大量合成に適したものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
カルバペネム系抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する一方で、一般にその化学構造が複雑である。従って、本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤についても、より安価、容易、かつ安全性が高く大量合成にも適している合成経路の構築が求められていた。
【０００６】
また、本発明に係る５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、上記目的を達成する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の合成経路において非常に重要な中間体化合物であるが、当該化合物についても安価、容易、安全、かつ大量に製造できる方法が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者等は、１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の合成経路について種々検討したところ、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩を合成中間体として用いる本発明に係る合成経路が、上記課題を解決するのに優れた合成経路であることを見出した。
【０００８】
また、本発明者等は、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩の製造方法についても種々検討したところ、シス−２−カルボキシル−４−メルカプト−１−アルキルピロリジン又はその塩を酸無水物存在下に分子内脱水縮合させる方法が、上記課題を解決するのに優れた合成経路であることを見出して、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、
式
【００１０】
【化９】
【００１１】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（１）又はその塩、式
【００１２】
【化１０】
【００１３】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素原子又は有機残基を示し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。］で表される化合物（２）又はその塩、及び、式
【００１４】
【化１１】
【００１５】
［式中、Ｌは、脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。］で表される化合物（３）又はその塩を反応させることにより、式
【００１６】
【化１２】
【００１７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。］で表されるカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法、である。
【００１８】
ここで、Ｒ1における「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、Ｒ1におけるＣ1−Ｃ3アルキル基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、より好適には、メチル基である。
【００１９】
Ｒ2及びＲ3における「有機残基」は、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される基中の窒素原子が求核性を有し、かつ、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される構造を有するカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩が優れた抗菌作用を有するようなものであれば特に限定はなく、例えば、水素原子；置換された又は無置換の、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基；置換された又は無置換の、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基又はシクロアルキルアルキニル基；置換された又は無置換の、アラルキル基、アラルケニル基又はアラルキニル基；及び、置換された又は無置換の、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基又はヘテロシクリルアルキニル基であり得る。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基」は、１〜６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、エチニル、２−ブチニル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、２−メトキシエチル、３−ペンテニル及び４−ヘキシニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基又はシクロアルキルアルキニル基」は、シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有し、かつアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜６個の炭素原子を有し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブチルエチル、６−シクロヘキシルヘキシル、２−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル、５−（３−ブロモシクロペンチル）ペンチル、５−シクロペンチル−４−ペンテニル及び６−シクロヘキシル−３−ヘキシニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、アラルキル基、アラルケニル基又はアラルキニル基」は、アリール部分が置換された又は無置換のフェニル基であり、かつアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜３個の炭素原子を有し、例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−フェニルエチル、シンナミル及び３−シクロペンチル−２−プロピニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基又はヘテロシクリルアルキニル基」は、酸素、窒素及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつその複素環部分に連結するアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜６個の炭素原子を有し、例えば、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル、３−（２−ピリジル）−２−プロペニル、４−（３−ピリジル）−２−ブチニル、Ｎ−メチル−２−、３−若しくは４−ピペリジノ、Ｎ−プロピル−２−若しくは３−モルホリノ、Ｎ−メチル−２−若しくは３−チオモルホリノ、Ｎ−エチル−２−、３−若しくは４−ピペリジノ低級アルキル、Ｎ−プロピル−２−若しくは３−モルホリノ低級アルキル、Ｎ−メチル−２−若しくは３−チオモルホリノ低級アルキル、６−（Ｎ−メチル−２−ピペリジノ）−３−ヘキセニル及び６−（Ｎ−メチル−２−ピペリジノ）−３−ヘキシニル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2及びＲ3における「Ｒ2及びＲ3が結合する窒素原子と一緒になって形成する環」は、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される基中の窒素原子が求核性を有し、かつ、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される構造を有するカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩が優れた抗菌作用を有するようなものであれば特に限定はなく、例えば、式
【００２１】
【化１３】
【００２２】
［式中、ｎは、０、１又は２を示し、
ｐは、０、１又は２を示し、
Ｒaは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｂは、フェニレン、フェニレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、シクロヘキシレン、シクロヘキシレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）又は１乃至３個の置換基を有してもよいＣ1−Ｃ5アルキレン基｛該置換基は、アミノ、水酸基、シクロヘキシルアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又はベンジル基である。｝を示し、
Ｒbは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒcは、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒdで表される基｛式中、Ｒdは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は式−ＮＲeＲfで表される基（式中、Ｒe及びＲfは、互いに独立に、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。）を示す。｝を示し、
好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒaが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｂが、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｒcが、ホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミジノ基であり、
より好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子又はメチル基であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子又はメチル基であり、
Ｒcが、アミジノ基であり、
更により好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）又はエチレン基であり、
Ｒbが、水素原子であり、
Ｒcが、アミジノ基である。］
のような、Ｒ2及びＲ3が窒素原子と共に置換分を有していてもよい複素飽和環を形成するものであり、好適には、Ｒ2及びＲ3が窒素原子と共に置換分を有していてもよいピロリジノ基を形成するものである。
【００２３】
Ｌにおける「脱離基」は、例えば、特開平11-71277号公報に記載されているように、通常の求核残基として脱離する基であれば特に限定はなく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基；又は、ジフェニルホスホリルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基であり得、好適には、ジアリールホスホリルオキシ基であり、より好適には、ジフェニルホスホリルオキシ基（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。
【００２４】
化合物（１）は、第三級アミンを有しており、酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００２５】
化合物（２）は、アミン化合物であるので、酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類である。
【００２６】
化合物（３）は、カルボキシル基を有しており、塩基性物質との塩を形成することができる。そのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム塩のような無機塩であり得、好適には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩である。
【００２７】
カルバペネム系抗菌剤（４）が、酸性化合物と塩を形成することができる場合、そのような酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸、硫酸又は炭酸である。
【００２８】
また、カルバペネム系抗菌剤（４）は、カルボキシル基を有しており、塩基性物質との塩を形成することができる。そのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム塩であり得、好適には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩である。
【００２９】
尚、化合物（３）のカルボキシル基が保護されている場合には、化合物（１）又はその塩に化合物（２）又はその塩及び化合物（３）を順次作用させた後に、当該保護基を除去することにより、化合物（４）又はその塩を得ることができる。
【００３０】
また、本発明は、
式
【００３１】
【化１４】
【００３２】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（１）又はその塩、及び
式
【００３３】
【化１５】
【００３４】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（５）又はその塩に酸無水物を作用させ、式
【００３５】
【化１６】
【００３６】
［式中、Ｒ1は、前述と同意義を示す。］で表される化合物（１）又はその塩を製造する方法、である。
【００３７】
化合物（５）が塩を形成する場合、そのような塩は、第三級アミン部と酸性化合物との塩、カルボキシル基と塩基性化合物との塩、又は、カルボキシル基の金属塩のいずれでもよい。
【００３８】
化合物（５）が酸性化合物との塩を形成する場合、当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００３９】
化合物（５）が塩基性化合物との塩を形成する場合、当該塩基性化合物は、例えば、アンモニア；又は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、エチレンジアミン、ピペラジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(Dabco)のような有機アミン類であり得、好適には、有機アミン類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンである。
【００４０】
化合物（５）がカルボキシル基で金属塩を形成する場合、そのような金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムのようなアルカリ金属；又は、マグネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属であり得、好適には、リチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウムである。
【００４１】
化合物（５）が塩を形成する場合、そのような塩は、好適には、第三級アミン部と酸性化合物との塩であり、より好適には、化合物（５）の塩酸塩、又は、化合物（５）の硫酸塩である。
【００４２】
本発明に係る化合物（１）は、分子内に２個の不斉炭素を有しており、（２Ｓ、４Ｓ）配置又は（２Ｒ、４Ｒ）配置である立体異性体が存在するが、本発明はその各々及びそれら任意の割合の混合物のいずれをも包含される。化合物（１）において、好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置である。
【００４３】
【化１７】
【００４４】
また、本発明に係る化合物（５）も、分子内に２個の不斉炭素を有しており、４個の立体異性体が存在するが、好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置又は（２Ｒ、４Ｒ）配置の光学活性体であり、より好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置である。
【００４５】
【化１８】
【００４６】
本発明に係る化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明に係る化合物（１）乃至（５）並びにそれらの塩は、それぞれそのような水和物を含むものとする。
【００４７】
また、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明に係る化合物（１）乃至（５）並びにそれらの塩は、それぞれそのような溶媒和物を含むものとする。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、次に示す通りに達成される。
【００４９】
［Ａ法］
【００５０】
【化１９】
【００５１】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述と同意義を示す。
【００５２】
Ａ法は、化合物（１）又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在下に同一反応容器で化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を作用させることによって達成され、好適には化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を順次作用させることにより達成される。
【００５３】
尚、必要である場合には、化合物（２）のＲ2及びＲ3中の官能基並びに化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基は保護されていてもよい。
【００５４】
化合物（３）の水酸基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１又は２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、1,１−ジメチル-1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−(イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、脂肪族アシル基である。
【００５５】
化合物（３）のカルボキシル基の保護基は、例えば、ベンジル、p-ニトロベンジル、トリメチルベンジル基のような置換分を有していてもよいベンジル基；又は、アリル基、２−クロロアリル、２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基であり得、好適には、置換分を有していてもよいベンジル基であり、より好適には、p-ニトロベンジル基である。
【００５６】
本法で使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾールのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類であり得、好適には、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【００５７】
本法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、含水アミド類、又は含水スルホキシド類であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類又は含水スルホキシド類であり、更により好適には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドである。
【００５８】
反応温度は、主に反応溶媒によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、１０℃乃至５０℃である。
【００５９】
反応時間は、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至６０時間であり、好適には、４時間乃至３０時間である。
【００６０】
化合物（２）のＲ2及びＲ3中の官能基並びに化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基が保護されている場合には、反応終了後当業者自明の方法により当該保護基を除去することによりカルバペネム系抗菌剤である化合物（４）を得ることができる。例えば、化合物（３）の水酸基の保護基がシリル基である場合、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）又は酸化剤を用いて保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合、溶媒中、塩基で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたエチル基である場合、溶媒中、酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である場合、水酸基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）のカルボキシル基の保護基が置換分を有していてもよいベンジル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素や白金触媒下に水素を作用させることにより保護基を除去することができる。また、化合物（３）のカルボキシル基の保護基が２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒存在下にトリブチル錫ハイドライド等のトリアルキル錫ハイドライド類又は２−エチルヘキサン酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることにより保護基を除去することができる。
【００６１】
反応終了後、本法の目的化合物は常法に従って反応混合液から採取することができる。例えば、反応混合液に生成物が溶解されない溶媒を加えて生成物を析出させたり、或いは反応溶媒を減圧留去した後、更に再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することにより得られる。
【００６２】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法の合成中間体化合物（１）及びその塩は、次に示す通り、化合物（５）又はその塩に酸無水物類を作用させることにより製造することができる。
【００６３】
［Ｂ法］
【００６４】
【化２０】
【００６５】
上記式中、Ｒ1は、前述と同意義を示す。
【００６６】
Ｂ法は、化合物（５）又はその塩に酸無水物を作用させることにより分子内環化反応を行うことにより、化合物（１）及びその塩を製造する方法である。
【００６７】
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行なうことができる。
【００６８】
本法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料である化合物（５）をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル類のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；又は、上記の溶媒の任意な割合の組み合わせであり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
【００６９】
本法において使用される酸無水物は、例えば、りん酸類の無水物；無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水フタル酸のような有機カルボン酸類の無水物；及び、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類の無水物であり得、好適には、有機カルボン酸類の無水物であり、より好適には、無水酢酸である。
【００７０】
用いる酸無水物の量は、化合物（５）又はその塩に対して、通常、１．０乃至１００．０モル当量であり、好適には、１．０乃至１０．０モル当量である。
【００７１】
本法の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、０℃乃至１２０℃であり、好適には、３０℃乃至８０℃である。
【００７２】
本法の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．５時間乃至２０時間であり、好適には、１．５時間乃至５．０時間である。
【００７３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合物を中和後、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【００７４】
本発明で使用する化合物（５）及びその塩は、次に示すＣ法によって製造することができる。
【００７５】
［Ｃ法］
【００７６】
【化２１】
【００７７】
上記式中、Ｒ1は、前述と同意義を示し、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ5及びＲ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。
【００７８】
ここで、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6における「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル（s-ヘキシル）、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は2-エチルブチルであり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、更により好適には、メチル基である。
【００７９】
また、Ｒ5及びＲ6における「アリール基」は、芳香族炭化水素環基であり、Ｒ5及びＲ6におけるＣ6−Ｃ10アリール基は、例えば、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルであり得、好適には、フェニルである。当該アリール基が置換分を有する場合、置換分の数は、好適には、１乃至３個であり、より好適には、１個であり、置換分は、メチル、エチル、プロピル基のようなアルキル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル基のような脂肪族アシル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ基のような脂肪族アシルオキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル基のようなハロゲン化アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ基のようなアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチルスルホニル、エチルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基；ニトロ基；又は、シアノ基であり得、好適には、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基であり、より好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、ニトロ基又はシアノ基である。
【００８０】
上記式中、化合物（６）乃至（１０）は、アミン部位で酸性化合物と塩を形成していてもよい。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；又は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００８１】
第Ｃ１工程は、化合物（６）のエステル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、酸存在下、対応するアルコール中で化合物（６）のエステル化反応を行なうことで化合物（７）が製造できる。
【００８２】
本工程で使用する酸は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、塩化水素、臭化水素などの無機酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸類であり得、好適には、無機酸類である。
【００８３】
本工程で使用するアルコールは、前述したＣ1−Ｃ6アルキル基に水酸基が置換した化合物であり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンタノール、s-ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、2-メチルブタノール、ネオペンチルアルコール、1-エチルプロパノール、ヘキサノール、4-メチルペンタノール、3-メチルペンタノール、2-メチルペンタノール、1-メチルペンタノール、3,3-ジメチルブタノール、2,2-ジメチルブタノール、1,1-ジメチルブタノール、1,2-ジメチルブタノール、1,3-ジメチルブタノール、2,3-ジメチルブタノール又は2-エチルブタノールであり得、好適には、メタノールである。
【００８４】
本工程の反応温度は、主に用いる溶媒によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８５】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４０時間であり、好適には、１時間乃至７時間である。
【００８６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去することにより得られる。必要な場合には常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができるが、精製することなくそのまま次の反応工程に進むこともできる。
【００８７】
第Ｃ２工程は、化合物（７）のアルキル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、対応するＣ1−Ｃ3アルデヒド若しくはその誘導体（例えばホルムアミド）又はその水溶液と還元剤の組み合わせ、或いは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒中、対応するＣ1−Ｃ3アルキルハライドと塩基との組み合わせにより、化合物（７）のアルキル化反応を行なうことで化合物（８）が製造できる。
【００８８】
本工程で使用される還元剤は、例えば、ぎ酸又はパラジウム存在下の水素であり得、好適には、パラジウム存在下の水素である。
【００８９】
本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ルチジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウムである。
【００９０】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には、１０℃乃至８０℃である。
【００９１】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．５時間乃至１５時間であり、好適には、１時間乃至５時間である。
【００９２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去するか、或いは反応混合物に目的化合物が溶解しない溶媒（例えば、プロパノールやイソプロピルエーテル等。）を加えて目的化合物を析出させ、ろ別することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができるが、精製することなくそのまま次の反応工程に進むこともできる。
【００９３】
尚、第Ｃ１工程と第Ｃ２工程は、いずれを先に行ってもよい。即ち、前記反応経路の通りではなく、第Ｃ２工程（窒素原子のアルキル化反応）を先に行い、次いで第Ｃ１工程（エステル化反応）を行うこともできる。
【００９４】
第Ｃ３工程は、化合物（８）における水酸基のスルホニル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、不活性溶媒中、塩基存在下、スルホニル化剤を用いて化合物（８）のスルホニル化反応を行なうことで化合物（９）が製造できる。
【００９５】
本工程で使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類：アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、エステル類である。
【００９６】
本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基類であり得、好適には、有機塩基類である。
【００９７】
本工程で使用されるスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルクロリド、クロロメチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、p-クロロベンゼンスルホニルクロリド、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリドのようなハロゲン化スルホニル類；又は、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類であり得、好適には、ハロゲン化スルホニル類である。
【００９８】
用いるスルホニル化剤の量は、化合物（８）に対して、通常、１乃至１０モル当量であり、好適には、１乃至２モル当量である。
【００９９】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至５０℃である。
【０１００】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．１時間乃至１０時間であり、好適には、０．１時間乃至４時間である。
【０１０１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１０２】
第Ｃ４工程は、化合物（９）におけるスルホニルオキシ基をチオカルボン酸カルボキシレートアニオンにより置換する反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、不活性溶媒中、チオカルボン酸の金属塩又はチオカルボン酸と塩基の組み合わせを用いて、化合物（９）の置換反応を行なうことで化合物（１０）が製造できる。
【０１０３】
本工程で使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；水；又は、上記の溶媒の任意な割合の組み合わせであり得、好適には、アルコール類、アミド類、水又はそれらの組み合わせである。
【０１０４】
本工程で使用されるチオカルボン酸の金属塩は、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸セシウム、チオ安息香酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウム又はチオ安息香酸セシウムであり得、好適には、チオ酢酸カリウムである。
【０１０５】
本工程は、チオカルボン酸と塩基の組み合わせを用いても反応を行なうことができる。本工程で使用されるチオカルボン酸は、例えば、チオ酢酸又はチオ安息香酸であり得、好適には、チオ酢酸である。組み合わせて使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）の有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類である。
【０１０６】
用いるチオカルボン酸の金属塩又はチオカルボン酸の量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５モル当量であり、好適には、１乃至２モル当量である。
【０１０７】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、４０℃乃至１００℃である。
【０１０８】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、１時間乃至２０時間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１０９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１０】
第Ｃ５工程は、化合物（１０）の加水分解反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施される。例えば、酸性あるいは塩基性のいずれの条件でも化合物（１０）の加水分解反応を行なうことで化合物（５）が製造できる。
【０１１１】
酸性条件下で加水分解が行なわれる場合、本工程で使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸であり得、好適には、塩酸又は硫酸である。
【０１１２】
塩基性条件下で加水分解が行なわれる場合、本工程で使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化バリウムであり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【０１１３】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃至１１０℃である。
【０１１４】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．１乃至２０時間であり、好適には、０．１時間乃至１０時間である。
【０１１５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去して得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１６】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０１１７】
【実施例】
【０１１８】
【実施例１】
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
上記式中、ＰＮＢはカルボキシル基の保護基であるp-ニトロベンジル基を示し、ＰＮＺはグアニジノ基の保護基である４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を示す。以下、ＰＮＢ及びＰＮＺについては同義である。
【０１２１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（Ａ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２５０ｍｇ）と（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・二硫酸塩（９７９ｍｇ）のメタノール／塩化メチレン（１：２）懸濁液（７．５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｍＬ）を加え５０℃で７時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した後、氷冷下でジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９３４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を順次加え、同温で一夜放置した。反応液を１％重曹水（７０ｍＬ）中へ注加し、析出した固形物をろ取して、標記化合物（１．４ｇ、純度７９％、収率：８３％）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1：3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.08-2.22 (m, 6H), 1.75-2.26 (m, 6H), 2.44-2.76 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.18-3.65 (m, 6H), 3.68-3.90 (m, 3H), 3.93-4.06 (m, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (d, J=14.1Hz, 1H), 5.45 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8 and 2.7Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.18-8.33 (m, 4H)。
【０１２２】
【実施例２】
【０１２３】
【化２３】
【０１２４】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルー２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（Ａ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（８９．８ｇ）と（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・二硫酸塩（２６５．０ｇ、純度９５．８％）のジメチルスルホキシド（２．６５Ｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２０９．２ｇ）を加え、４５〜５０℃で３時間攪拌した。反応液に室温下で（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（２６９．２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４２．０ｇ）を順次加え、一夜放置した。反応液を水中（７．９５Ｌ）へ注加し２０〜３５℃で１時間攪拌後、析出した固形物をろ取して、標記化合物（４００．３ｇ、純度８５．６％、収率：８５％）を得た。スペクトルデータは、実施例１の化合物に一致した。
【０１２５】
【実施例３】
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）に２mol/L塩酸水（２ｍＬ）を加え、７０℃で１２時間加熱攪拌することによりメルカプト基の保護基であるアセチル基とカルボン酸の保護基であるメチル基を除去した。反応液の水を減圧下で留去した後、得られた残査に無水酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（７３．４ｍｇ、収率：５２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.10 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.74 (dd, J=10.0 and 2.9Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H)。
ＭＳスペクトル m/z：144(M+1)+。
【０１２８】
【実施例４】
【０１２９】
【化２５】
【０１３０】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２０４ｍｇ）に２mol/L塩酸水（２ｍＬ）を加え、８０℃で７時間加熱攪拌することによりメルカプト基の保護基であるアセチル基とカルボン酸の保護基であるメチル基を除去した。反応液の水を減圧下で留去した後、得られた残査に酢酸（１ｍＬ）及び無水酢酸（０．６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（７７．８ｍｇ、収率：５４％）を得た。スペクトルデータは、実施例３の化合物に一致した。
【０１３１】
【実施例５】
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩（６ｇ）の酢酸（２４ｍＬ）の混合液に無水酢酸（８．６ｍＬ）を１５℃以下で滴下後、５５〜６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液の酢酸を減圧下で留去した後、酢酸エチル（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ＝８〜９に調整後、抽出した。有機層を分離した後、更に水層を酢酸エチル（３６ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液に４mol/L ＨＣｌ／酢酸エチル（７．６ｍＬ）溶液を２５℃以下で滴下し、同温で１時間攪拌した。析出した固形物をろ取し、標記化合物（４．４ｇ、収率：８０％）を得た。
融点 191-192℃。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.54 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.90 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.40 (d, J=11.2Hz, 1H)。
【０１３４】
【実施例６】
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（第Ｃ３〜Ｃ５工程及びＢ法）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（５ｇ、純度９２％）の酢酸エチル（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ）を加え、３時間還流した後、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（２ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１時間した。反応液に飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を分離した後、更に水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。残査にジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びチオ酢酸カリウム（４．０ｇ）を順次加え、７０〜７５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え抽出した。有機層を分離した後、更に水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、トルエン層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。残査に水（１５ｍＬ）及び濃塩酸（４．２ｍＬ）を順次加え、８０〜８５℃で６時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を減圧下で留去した。更に、得られた残査に酢酸（１５ｍＬ）及び無水酢酸（６．６５ｍＬ）を順次加え、５５〜６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液の酢酸を減圧下で留去した後、残査に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを８〜９に調整し、抽出した。有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に４mol/L ＨＣｌ／酢酸エチル（４．７ｍＬ）溶液を２５℃以下で滴下し、同温で１時間攪拌した。析出した固形物をろ取し、標記化合物（３．１ｇ、純度９４％、通算収率：６９％）を得た。スペクトルデータは、実施例５の化合物に一致した。
【０１３７】
【参考例１】
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（第Ｃ１及びＣ２工程）
塩化水素ガス（１２７ｇ）を吹き込んだメタノール（１Ｌ）溶液に（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−ヒドロキシプロリン（１００ｇ）を添加後、２時間還流攪拌した。反応終了後、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を用いて、反応液のｐＨを３〜４に調整し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査にメタノール（２００ｍＬ）、３７％ホルムアミド水溶液（９３ｇ）及び７．５％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加え、水素加圧条件下で、室温で５時間攪拌した。ろ過によりＰｄ／Ｃを除去後、ろ洗液の溶媒を減圧下で留去して得た残査にプロパノール（２００ｍＬ）とイソプロピルエーテル（１Ｌ）を加え、２０〜２５℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（１５６ｇ、純度９２％、収率：９６％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD3OD)δ ppm: 2.26-2.34 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 2H)。
【０１４０】
【参考例２】
【０１４１】
【化２９】
【０１４２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（第Ｃ２工程）
（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−ヒドロキシプロリン（５ｇ）、３７％ホルムアミド水溶液（４．６ｇ）及び７．５％Ｐｄ／Ｃ（５３％水湿品：３．２ｇ）の水（１５ｍＬ）懸濁液を水素加圧条件下で室温、１０時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過で除去した後、ろ洗液の水を減圧下で留去した。得られた固形分残査をエタノール（２５ｍＬ）で懸濁攪拌後、ろ取して、標記化合物（５．１ｇ、収率：９２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD3OD)δ ppm: 2.12-2.21 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.09 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.4 and 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10.8 and 7.6Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H)。
【０１４３】
【参考例３】
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（第Ｃ１及びＣ２工程）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（３ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（３ｍＬ）を加え、４時間還流した。反応液の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（４．０ｇ、収率：１００％）を得た。スペクトルデータは、参考例１の化合物に一致した。
【０１４６】
【参考例４】
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル（第Ｃ３工程）
参考例１又は３で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．５３ｍＬ）を添加、４０℃で３時間攪拌した後、氷冷下でメシルクロリドを加え更に２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び５％重曹水（１０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（１．０ｇ、収率：８３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.43 (dd, J=7.8 and 1.7Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74 (dd, J=11.2 and 3.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.8 and 7.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.2 and 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.20-5.5.26 (m, 1H)。
【０１４９】
【参考例５】
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（第Ｃ４工程法）
参考例４で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル（６０９ｍｇ）のエタノール／水（９：１）混合液（６ｍＬ）にチオ酢酸カリウム（６７７ｍｇ）を添加後、８０℃で３時間加熱攪拌し、室温で一夜放置した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１０％食塩水（１０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を分離して、水（１０ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（５４３ｍｇ、収率：９７％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.96-2.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H)。
【０１５２】
【参考例６】
【０１５３】
【化３３】
【０１５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩（第Ｃ５工程）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（１０．７ｇ）、濃塩酸（１４．９ｇ）及び水（１６ｍＬ）の混合液を７５〜８５℃で５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液の水を減圧下で留去し、残査に酢酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（９．２ｇ、収率：９５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.11-2.20 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H)。
【０１５５】
【参考例７】
【０１５６】
【化３４】
【０１５７】
（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・２硫酸塩
濃硫酸（２３４ｇ）のメタノール（２．４５Ｌ）溶液に（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・１／２硫酸塩（３５０ｇ、純度８６％）を添加し、４０〜４５℃で２．５時間攪拌した。反応液を２０〜３０℃まで冷却し、同温で０．５時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（３．５Ｌ）を加え、更に同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（３２８ｇ、純度９５．８％、収率：９５．４％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400 MHz, D2O）δ ppm: 1.85-1.96 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 3.13-3.44 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 2H)。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、安価、容易、かつ安全性が高く大量合成にも適しているものであり、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、当該製造方法において非常に重要な中間体化合物として有用である。
【０１５９】
また、本発明に係る５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造方法も、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを安価、容易、安全に、かつ大量に製造できるという効果を有する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法、その有用な合成中間体である５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩、並びに、その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、優れた抗菌活性を有する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤が種々知られている。例えば、特開平11-71277号公報には、１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤及びその製造方法が記載されている。しかし、当該公報に記載されている製造方法は、製造目的化合物であるカルバペネム系抗菌剤中の３つの部分構造を段階的に結合させているのに対して、本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、いわゆるワンポット合成により３つの部分構造を一段階で連続的に結合させている点において異なる。
【０００３】
また、Heterocycles, 41巻, 147頁(1995年)には、窒素原子上に置換分を有しないピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤(メロペネム)及びその製造方法が記載されている。当該文献に記載されている製造方法と本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤を製造する方法の出発原料は、共に２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン誘導体である点で共通する。しかし、当該文献に記載されている製造方法の出発原料は、その構造中窒素原子上にカルボニル系の保護基であるp-ニトロベンジルオキシカルボニル基を有しており、当該窒素原子の求核性が弱められ、副反応が起こるのを防止しているのに対し、本発明に係る製造方法の出発原料は、その構造中窒素原子が求核性を有しており、その化学的性質が異なるものであるため、副反応やそれに伴う収率の低下が懸念された。更に、当該文献に記載されている合成例は非常に小スケールのもの（出発原料から69％の収率で、生成物315mgを製造した例。）であるので、当該文献に記載されているカルバペネム系抗菌剤の製法が本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の大量合成に応用できるか否かは明らかではなかった。
【０００４】
また、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン誘導体の製造方法も、種々知られている。例えば、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの窒素原子がアセチル基で保護された化合物及びその製法が、J.Org.Chem., 46巻, 4182頁(1981年)、及びChem.Pharm.Bull., 20巻, 543頁(1972年)に記載されている。しかし、当該文献に記載されている方法は、分子内環化工程においてN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドという非常に後処理に困難を伴う縮合剤を用いているため、大量合成に適したものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
カルバペネム系抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する一方で、一般にその化学構造が複雑である。従って、本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤についても、より安価、容易、かつ安全性が高く大量合成にも適している合成経路の構築が求められていた。
【０００６】
また、本発明に係る５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、上記目的を達成する１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の合成経路において非常に重要な中間体化合物であるが、当該化合物についても安価、容易、安全、かつ大量に製造できる方法が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者等は、１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の合成経路について種々検討したところ、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩を合成中間体として用いる本発明に係る合成経路が、上記課題を解決するのに優れた合成経路であることを見出した。
【０００８】
また、本発明者等は、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及びその塩の製造方法についても種々検討したところ、シス−２−カルボキシル−４−メルカプト−１−アルキルピロリジン又はその塩を酸無水物存在下に分子内脱水縮合させる方法が、上記課題を解決するのに優れた合成経路であることを見出して、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、
式
【００１０】
【化９】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（１）又はその塩、式
【００１２】
【化１０】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素原子又は有機残基を示し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。］で表される化合物（２）又はその塩、及び、式
【００１４】
【化１１】
［式中、Ｌは、脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。］で表される化合物（３）又はその塩を反応させることにより、式
【００１６】
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。］で表されるカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法、である。
【００１８】
ここで、Ｒ1における「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、Ｒ1におけるＣ1−Ｃ3アルキル基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、より好適には、メチル基である。
【００１９】
Ｒ2及びＲ3における「有機残基」は、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される基中の窒素原子が求核性を有し、かつ、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される構造を有するカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩が優れた抗菌作用を有するようなものであれば特に限定はなく、例えば、水素原子；置換された又は無置換の、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基；置換された又は無置換の、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基又はシクロアルキルアルキニル基；置換された又は無置換の、アラルキル基、アラルケニル基又はアラルキニル基；及び、置換された又は無置換の、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基又はヘテロシクリルアルキニル基であり得る。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基」は、１〜６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、エチニル、２−ブチニル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、２−メトキシエチル、３−ペンテニル及び４−ヘキシニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基又はシクロアルキルアルキニル基」は、シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有し、かつアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜６個の炭素原子を有し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブチルエチル、６−シクロヘキシルヘキシル、２−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル、５−（３−ブロモシクロペンチル）ペンチル、５−シクロペンチル−４−ペンテニル及び６−シクロヘキシル−３−ヘキシニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、アラルキル基、アラルケニル基又はアラルキニル基」は、アリール部分が置換された又は無置換のフェニル基であり、かつアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜３個の炭素原子を有し、例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−フェニルエチル、シンナミル及び３−シクロペンチル−２−プロピニル基が挙げられる。Ｒ2及びＲ3における「置換された又は無置換の、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基又はヘテロシクリルアルキニル基」は、酸素、窒素及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつその複素環部分に連結するアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に１〜６個の炭素原子を有し、例えば、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル、３−（２−ピリジル）−２−プロペニル、４−（３−ピリジル）−２−ブチニル、Ｎ−メチル−２−、３−若しくは４−ピペリジノ、Ｎ−プロピル−２−若しくは３−モルホリノ、Ｎ−メチル−２−若しくは３−チオモルホリノ、Ｎ−エチル−２−、３−若しくは４−ピペリジノ低級アルキル、Ｎ−プロピル−２−若しくは３−モルホリノ低級アルキル、Ｎ−メチル−２−若しくは３−チオモルホリノ低級アルキル、６−（Ｎ−メチル−２−ピペリジノ）−３−ヘキセニル及び６−（Ｎ−メチル−２−ピペリジノ）−３−ヘキシニル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2及びＲ3における「Ｒ2及びＲ3が結合する窒素原子と一緒になって形成する環」は、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される基中の窒素原子が求核性を有し、かつ、式-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で表される構造を有するカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩が優れた抗菌作用を有するようなものであれば特に限定はなく、例えば、式
【００２１】
【化１３】
［式中、ｎは、０、１又は２を示し、
ｐは、０、１又は２を示し、
Ｒaは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｂは、フェニレン、フェニレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、シクロヘキシレン、シクロヘキシレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）又は１乃至３個の置換基を有してもよいＣ1−Ｃ5アルキレン基｛該置換基は、アミノ、水酸基、シクロヘキシルアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又はベンジル基である。｝を示し、
Ｒbは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒcは、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒdで表される基｛式中、Ｒdは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は式−ＮＲeＲfで表される基（式中、Ｒe及びＲfは、互いに独立に、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。）を示す。｝を示し、
好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒaが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｂが、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｒcが、ホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミジノ基であり、
より好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子又はメチル基であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子又はメチル基であり、
Ｒcが、アミジノ基であり、
更により好適には、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）又はエチレン基であり、
Ｒbが、水素原子であり、
Ｒcが、アミジノ基である。］
のような、Ｒ2及びＲ3が窒素原子と共に置換分を有していてもよい複素飽和環を形成するものであり、好適には、Ｒ2及びＲ3が窒素原子と共に置換分を有していてもよいピロリジノ基を形成するものである。
【００２３】
Ｌにおける「脱離基」は、例えば、特開平11-71277号公報に記載されているように、通常の求核残基として脱離する基であれば特に限定はなく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基；又は、ジフェニルホスホリルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基であり得、好適には、ジアリールホスホリルオキシ基であり、より好適には、ジフェニルホスホリルオキシ基（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。
【００２４】
化合物（１）は、第三級アミンを有しており、酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００２５】
化合物（２）は、アミン化合物であるので、酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類である。
【００２６】
化合物（３）は、カルボキシル基を有しており、塩基性物質との塩を形成することができる。そのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム塩のような無機塩であり得、好適には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩である。
【００２７】
カルバペネム系抗菌剤（４）が、酸性化合物と塩を形成することができる場合、そのような酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸、硫酸又は炭酸である。
【００２８】
また、カルバペネム系抗菌剤（４）は、カルボキシル基を有しており、塩基性物質との塩を形成することができる。そのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム塩であり得、好適には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩である。
【００２９】
尚、化合物（３）のカルボキシル基が保護されている場合には、化合物（１）又はその塩に化合物（２）又はその塩及び化合物（３）を順次作用させた後に、当該保護基を除去することにより、化合物（４）又はその塩を得ることができる。
【００３０】
また、本発明は、
式
【００３１】
【化１４】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（１）又はその塩、及び
式
【００３３】
【化１５】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基を示す。］で表される化合物（５）又はその塩に酸無水物を作用させ、式
【００３５】
【化１６】
［式中、Ｒ1は、前述と同意義を示す。］で表される化合物（１）又はその塩を製造する方法、である。
【００３７】
化合物（５）が塩を形成する場合、そのような塩は、第三級アミン部と酸性化合物との塩、カルボキシル基と塩基性化合物との塩、又は、カルボキシル基の金属塩のいずれでもよい。
【００３８】
化合物（５）が酸性化合物との塩を形成する場合、当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００３９】
化合物（５）が塩基性化合物との塩を形成する場合、当該塩基性化合物は、例えば、アンモニア；又は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、エチレンジアミン、ピペラジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(Dabco)のような有機アミン類であり得、好適には、有機アミン類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンである。
【００４０】
化合物（５）がカルボキシル基で金属塩を形成する場合、そのような金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムのようなアルカリ金属；又は、マグネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属であり得、好適には、リチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウムである。
【００４１】
化合物（５）が塩を形成する場合、そのような塩は、好適には、第三級アミン部と酸性化合物との塩であり、より好適には、化合物（５）の塩酸塩、又は、化合物（５）の硫酸塩である。
【００４２】
本発明に係る化合物（１）は、分子内に２個の不斉炭素を有しており、（２Ｓ、４Ｓ）配置又は（２Ｒ、４Ｒ）配置である立体異性体が存在するが、本発明はその各々及びそれら任意の割合の混合物のいずれをも包含される。化合物（１）において、好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置である。
【００４３】
【化１７】
また、本発明に係る化合物（５）も、分子内に２個の不斉炭素を有しており、４個の立体異性体が存在するが、好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置又は（２Ｒ、４Ｒ）配置の光学活性体であり、より好適には、（２Ｓ、４Ｓ）配置である。
【００４５】
【化１８】
本発明に係る化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明に係る化合物（１）乃至（５）並びにそれらの塩は、それぞれそのような水和物を含むものとする。
【００４７】
また、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明に係る化合物（１）乃至（５）並びにそれらの塩は、それぞれそのような溶媒和物を含むものとする。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、次に示す通りに達成される。
【００４９】
［Ａ法］
【００５０】
【化１９】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述と同意義を示す。
【００５２】
Ａ法は、化合物（１）又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在下に同一反応容器で化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を作用させることによって達成され、好適には化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を順次作用させることにより達成される。
【００５３】
尚、必要である場合には、化合物（２）のＲ2及びＲ3中の官能基並びに化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基は保護されていてもよい。
【００５４】
化合物（３）の水酸基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１又は２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、1,１−ジメチル-1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−(イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、脂肪族アシル基である。
【００５５】
化合物（３）のカルボキシル基の保護基は、例えば、ベンジル、p-ニトロベンジル、トリメチルベンジル基のような置換分を有していてもよいベンジル基；又は、アリル基、２−クロロアリル、２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基であり得、好適には、置換分を有していてもよいベンジル基であり、より好適には、p-ニトロベンジル基である。
【００５６】
本法で使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾールのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類であり得、好適には、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【００５７】
本法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、含水アミド類、又は含水スルホキシド類であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類又は含水スルホキシド類であり、更により好適には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドである。
【００５８】
反応温度は、主に反応溶媒によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、１０℃乃至５０℃である。
【００５９】
反応時間は、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至６０時間であり、好適には、４時間乃至３０時間である。
【００６０】
化合物（２）のＲ2及びＲ3中の官能基並びに化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基が保護されている場合には、反応終了後当業者自明の方法により当該保護基を除去することによりカルバペネム系抗菌剤である化合物（４）を得ることができる。例えば、化合物（３）の水酸基の保護基がシリル基である場合、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）又は酸化剤を用いて保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合、溶媒中、塩基で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたエチル基である場合、溶媒中、酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である場合、水酸基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）のカルボキシル基の保護基が置換分を有していてもよいベンジル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素や白金触媒下に水素を作用させることにより保護基を除去することができる。また、化合物（３）のカルボキシル基の保護基が２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒存在下にトリブチル錫ハイドライド等のトリアルキル錫ハイドライド類又は２−エチルヘキサン酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることにより保護基を除去することができる。
【００６１】
反応終了後、本法の目的化合物は常法に従って反応混合液から採取することができる。例えば、反応混合液に生成物が溶解されない溶媒を加えて生成物を析出させたり、或いは反応溶媒を減圧留去した後、更に再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することにより得られる。
【００６２】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法の合成中間体化合物（１）及びその塩は、次に示す通り、化合物（５）又はその塩に酸無水物類を作用させることにより製造することができる。
【００６３】
［Ｂ法］
【００６４】
【化２０】
上記式中、Ｒ1は、前述と同意義を示す。
【００６６】
Ｂ法は、化合物（５）又はその塩に酸無水物を作用させることにより分子内環化反応を行うことにより、化合物（１）及びその塩を製造する方法である。
【００６７】
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行なうことができる。
【００６８】
本法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料である化合物（５）をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル類のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；又は、上記の溶媒の任意な割合の組み合わせであり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
【００６９】
本法において使用される酸無水物は、例えば、りん酸類の無水物；無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水フタル酸のような有機カルボン酸類の無水物；及び、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類の無水物であり得、好適には、有機カルボン酸類の無水物であり、より好適には、無水酢酸である。
【００７０】
用いる酸無水物の量は、化合物（５）又はその塩に対して、通常、１．０乃至１００．０モル当量であり、好適には、１．０乃至１０．０モル当量である。
【００７１】
本法の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、０℃乃至１２０℃であり、好適には、３０℃乃至８０℃である。
【００７２】
本法の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．５時間乃至２０時間であり、好適には、１．５時間乃至５．０時間である。
【００７３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合物を中和後、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【００７４】
本発明で使用する化合物（５）及びその塩は、次に示すＣ法によって製造することができる。
【００７５】
［Ｃ法］
【００７６】
【化２１】
上記式中、Ｒ1は、前述と同意義を示し、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ5及びＲ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。
【００７８】
ここで、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6における「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル（s-ヘキシル）、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は2-エチルブチルであり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、更により好適には、メチル基である。
【００７９】
また、Ｒ5及びＲ6における「アリール基」は、芳香族炭化水素環基であり、Ｒ5及びＲ6におけるＣ6−Ｃ10アリール基は、例えば、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルであり得、好適には、フェニルである。当該アリール基が置換分を有する場合、置換分の数は、好適には、１乃至３個であり、より好適には、１個であり、置換分は、メチル、エチル、プロピル基のようなアルキル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル基のような脂肪族アシル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ基のような脂肪族アシルオキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル基のようなハロゲン化アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ基のようなアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチルスルホニル、エチルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基；ニトロ基；又は、シアノ基であり得、好適には、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基であり、より好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、ニトロ基又はシアノ基である。
【００８０】
上記式中、化合物（６）乃至（１０）は、アミン部位で酸性化合物と塩を形成していてもよい。当該酸性化合物は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；又は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には、無機酸類であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
【００８１】
第Ｃ１工程は、化合物（６）のエステル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、酸存在下、対応するアルコール中で化合物（６）のエステル化反応を行なうことで化合物（７）が製造できる。
【００８２】
本工程で使用する酸は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、塩化水素、臭化水素などの無機酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸類であり得、好適には、無機酸類である。
【００８３】
本工程で使用するアルコールは、前述したＣ1−Ｃ6アルキル基に水酸基が置換した化合物であり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンタノール、s-ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、2-メチルブタノール、ネオペンチルアルコール、1-エチルプロパノール、ヘキサノール、4-メチルペンタノール、3-メチルペンタノール、2-メチルペンタノール、1-メチルペンタノール、3,3-ジメチルブタノール、2,2-ジメチルブタノール、1,1-ジメチルブタノール、1,2-ジメチルブタノール、1,3-ジメチルブタノール、2,3-ジメチルブタノール又は2-エチルブタノールであり得、好適には、メタノールである。
【００８４】
本工程の反応温度は、主に用いる溶媒によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８５】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４０時間であり、好適には、１時間乃至７時間である。
【００８６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去することにより得られる。必要な場合には常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができるが、精製することなくそのまま次の反応工程に進むこともできる。
【００８７】
第Ｃ２工程は、化合物（７）のアルキル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、対応するＣ1−Ｃ3アルデヒド若しくはその誘導体（例えばホルムアミド）又はその水溶液と還元剤の組み合わせ、或いは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒中、対応するＣ1−Ｃ3アルキルハライドと塩基との組み合わせにより、化合物（７）のアルキル化反応を行なうことで化合物（８）が製造できる。
【００８８】
本工程で使用される還元剤は、例えば、ぎ酸又はパラジウム存在下の水素であり得、好適には、パラジウム存在下の水素である。
【００８９】
本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ルチジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウムである。
【００９０】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には、１０℃乃至８０℃である。
【００９１】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．５時間乃至１５時間であり、好適には、１時間乃至５時間である。
【００９２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去するか、或いは反応混合物に目的化合物が溶解しない溶媒（例えば、プロパノールやイソプロピルエーテル等。）を加えて目的化合物を析出させ、ろ別することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができるが、精製することなくそのまま次の反応工程に進むこともできる。
【００９３】
尚、第Ｃ１工程と第Ｃ２工程は、いずれを先に行ってもよい。即ち、前記反応経路の通りではなく、第Ｃ２工程（窒素原子のアルキル化反応）を先に行い、次いで第Ｃ１工程（エステル化反応）を行うこともできる。
【００９４】
第Ｃ３工程は、化合物（８）における水酸基のスルホニル化反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、不活性溶媒中、塩基存在下、スルホニル化剤を用いて化合物（８）のスルホニル化反応を行なうことで化合物（９）が製造できる。
【００９５】
本工程で使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類：アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、エステル類である。
【００９６】
本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基類であり得、好適には、有機塩基類である。
【００９７】
本工程で使用されるスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルクロリド、クロロメチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、p-クロロベンゼンスルホニルクロリド、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリドのようなハロゲン化スルホニル類；又は、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類であり得、好適には、ハロゲン化スルホニル類である。
【００９８】
用いるスルホニル化剤の量は、化合物（８）に対して、通常、１乃至１０モル当量であり、好適には、１乃至２モル当量である。
【００９９】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至５０℃である。
【０１００】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．１時間乃至１０時間であり、好適には、０．１時間乃至４時間である。
【０１０１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１０２】
第Ｃ４工程は、化合物（９）におけるスルホニルオキシ基をチオカルボン酸カルボキシレートアニオンにより置換する反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施できる。例えば、不活性溶媒中、チオカルボン酸の金属塩又はチオカルボン酸と塩基の組み合わせを用いて、化合物（９）の置換反応を行なうことで化合物（１０）が製造できる。
【０１０３】
本工程で使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；水；又は、上記の溶媒の任意な割合の組み合わせであり得、好適には、アルコール類、アミド類、水又はそれらの組み合わせである。
【０１０４】
本工程で使用されるチオカルボン酸の金属塩は、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸セシウム、チオ安息香酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウム又はチオ安息香酸セシウムであり得、好適には、チオ酢酸カリウムである。
【０１０５】
本工程は、チオカルボン酸と塩基の組み合わせを用いても反応を行なうことができる。本工程で使用されるチオカルボン酸は、例えば、チオ酢酸又はチオ安息香酸であり得、好適には、チオ酢酸である。組み合わせて使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）の有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類である。
【０１０６】
用いるチオカルボン酸の金属塩又はチオカルボン酸の量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５モル当量であり、好適には、１乃至２モル当量である。
【０１０７】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、４０℃乃至１００℃である。
【０１０８】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、１時間乃至２０時間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１０９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１０】
第Ｃ５工程は、化合物（１０）の加水分解反応であり、当業者自明の方法を参考にして実施される。例えば、酸性あるいは塩基性のいずれの条件でも化合物（１０）の加水分解反応を行なうことで化合物（５）が製造できる。
【０１１１】
酸性条件下で加水分解が行なわれる場合、本工程で使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸であり得、好適には、塩酸又は硫酸である。
【０１１２】
塩基性条件下で加水分解が行なわれる場合、本工程で使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化バリウムであり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【０１１３】
本工程の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃至１１０℃である。
【０１１４】
本工程の反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常、０．１乃至２０時間であり、好適には、０．１時間乃至１０時間である。
【０１１５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液の溶剤を留去して得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１６】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０１１７】
【実施例】
【０１１８】
【実施例１】
【０１１９】
【化２２】
上記式中、ＰＮＢはカルボキシル基の保護基であるp-ニトロベンジル基を示し、ＰＮＺはグアニジノ基の保護基である４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を示す。以下、ＰＮＢ及びＰＮＺについては同義である。
【０１２１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（Ａ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２５０ｍｇ）と（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・二硫酸塩（９７９ｍｇ）のメタノール／塩化メチレン（１：２）懸濁液（７．５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｍＬ）を加え５０℃で７時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した後、氷冷下でジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９３４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を順次加え、同温で一夜放置した。反応液を１％重曹水（７０ｍＬ）中へ注加し、析出した固形物をろ取して、標記化合物（１．４ｇ、純度７９％、収率：８３％）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1：3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.08-2.22 (m, 6H), 1.75-2.26 (m, 6H), 2.44-2.76 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.18-3.65 (m, 6H), 3.68-3.90 (m, 3H), 3.93-4.06 (m, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (d, J=14.1Hz, 1H), 5.45 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8 and 2.7Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.18-8.33 (m, 4H)。
【０１２２】
【実施例２】
【０１２３】
【化２３】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルー２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（Ａ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（８９．８ｇ）と（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・二硫酸塩（２６５．０ｇ、純度９５．８％）のジメチルスルホキシド（２．６５Ｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２０９．２ｇ）を加え、４５〜５０℃で３時間攪拌した。反応液に室温下で（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（２６９．２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４２．０ｇ）を順次加え、一夜放置した。反応液を水中（７．９５Ｌ）へ注加し２０〜３５℃で１時間攪拌後、析出した固形物をろ取して、標記化合物（４００．３ｇ、純度８５．６％、収率：８５％）を得た。スペクトルデータは、実施例１の化合物に一致した。
【０１２５】
【実施例３】
【０１２６】
【化２４】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）に２mol/L塩酸水（２ｍＬ）を加え、７０℃で１２時間加熱攪拌することによりメルカプト基の保護基であるアセチル基とカルボン酸の保護基であるメチル基を除去した。反応液の水を減圧下で留去した後、得られた残査に無水酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（７３．４ｍｇ、収率：５２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.10 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.74 (dd, J=10.0 and 2.9Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H)。
ＭＳスペクトル m/z：144(M+1)+。
【０１２８】
【実施例４】
【０１２９】
【化２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２０４ｍｇ）に２mol/L塩酸水（２ｍＬ）を加え、８０℃で７時間加熱攪拌することによりメルカプト基の保護基であるアセチル基とカルボン酸の保護基であるメチル基を除去した。反応液の水を減圧下で留去した後、得られた残査に酢酸（１ｍＬ）及び無水酢酸（０．６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（７７．８ｍｇ、収率：５４％）を得た。スペクトルデータは、実施例３の化合物に一致した。
【０１３１】
【実施例５】
【０１３２】
【化２６】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（Ｂ法）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩（６ｇ）の酢酸（２４ｍＬ）の混合液に無水酢酸（８．６ｍＬ）を１５℃以下で滴下後、５５〜６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液の酢酸を減圧下で留去した後、酢酸エチル（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ＝８〜９に調整後、抽出した。有機層を分離した後、更に水層を酢酸エチル（３６ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液に４mol/L ＨＣｌ／酢酸エチル（７．６ｍＬ）溶液を２５℃以下で滴下し、同温で１時間攪拌した。析出した固形物をろ取し、標記化合物（４．４ｇ、収率：８０％）を得た。
融点 191-192℃。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.54 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.90 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.40 (d, J=11.2Hz, 1H)。
【実施例６】
【０１３５】
【化２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（第Ｃ３〜Ｃ５工程及びＢ法）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（５ｇ、純度９２％）の酢酸エチル（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ）を加え、３時間還流した後、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（２ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１時間した。反応液に飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を分離した後、更に水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。残査にジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びチオ酢酸カリウム（４．０ｇ）を順次加え、７０〜７５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え抽出した。有機層を分離した後、更に水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、トルエン層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。残査に水（１５ｍＬ）及び濃塩酸（４．２ｍＬ）を順次加え、８０〜８５℃で６時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を減圧下で留去した。更に、得られた残査に酢酸（１５ｍＬ）及び無水酢酸（６．６５ｍＬ）を順次加え、５５〜６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液の酢酸を減圧下で留去した後、残査に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを８〜９に調整し、抽出した。有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合致して、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に４mol/L ＨＣｌ／酢酸エチル（４．７ｍＬ）溶液を２５℃以下で滴下し、同温で１時間攪拌した。析出した固形物をろ取し、標記化合物（３．１ｇ、純度９４％、通算収率：６９％）を得た。スペクトルデータは、実施例５の化合物に一致した。
【０１３７】
【参考例１】
【０１３８】
【化２８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（第Ｃ１及びＣ２工程）
塩化水素ガス（１２７ｇ）を吹き込んだメタノール（１Ｌ）溶液に（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−ヒドロキシプロリン（１００ｇ）を添加後、２時間還流攪拌した。反応終了後、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を用いて、反応液のｐＨを３〜４に調整し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査にメタノール（２００ｍＬ）、３７％ホルムアミド水溶液（９３ｇ）及び７．５％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加え、水素加圧条件下で、室温で５時間攪拌した。ろ過によりＰｄ／Ｃを除去後、ろ洗液の溶媒を減圧下で留去して得た残査にプロパノール（２００ｍＬ）とイソプロピルエーテル（１Ｌ）を加え、２０〜２５℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（１５６ｇ、純度９２％、収率：９６％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD3OD)δ ppm: 2.26-2.34 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 2H)。
【０１４０】
【参考例２】
【０１４１】
【化２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（第Ｃ２工程）
（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−ヒドロキシプロリン（５ｇ）、３７％ホルムアミド水溶液（４．６ｇ）及び７．５％Ｐｄ／Ｃ（５３％水湿品：３．２ｇ）の水（１５ｍＬ）懸濁液を水素加圧条件下で室温、１０時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過で除去した後、ろ洗液の水を減圧下で留去した。得られた固形分残査をエタノール（２５ｍＬ）で懸濁攪拌後、ろ取して、標記化合物（５．１ｇ、収率：９２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD3OD)δ ppm: 2.12-2.21 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.09 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.4 and 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10.8 and 7.6Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H)。
【０１４３】
【参考例３】
【０１４４】
【化３０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（第Ｃ１及びＣ２工程）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（３ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（３ｍＬ）を加え、４時間還流した。反応液の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（４．０ｇ、収率：１００％）を得た。スペクトルデータは、参考例１の化合物に一致した。
【０１４６】
【参考例４】
【０１４７】
【化３１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル（第Ｃ３工程）
参考例１又は３で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル・塩酸塩（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．５３ｍＬ）を添加、４０℃で３時間攪拌した後、氷冷下でメシルクロリドを加え更に２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び５％重曹水（１０ｍＬ）を加え、抽出した。水層を分離した後、有機層の溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（１．０ｇ、収率：８３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.43 (dd, J=7.8 and 1.7Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74 (dd, J=11.2 and 3.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.8 and 7.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.2 and 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.20-5.5.26 (m, 1H)。
【０１４９】
【参考例５】
【０１５０】
【化３２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（第Ｃ４工程法）
参考例４で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル（６０９ｍｇ）のエタノール／水（９：１）混合液（６ｍＬ）にチオ酢酸カリウム（６７７ｍｇ）を添加後、８０℃で３時間加熱攪拌し、室温で一夜放置した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１０％食塩水（１０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を分離して、水（１０ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（５４３ｍｇ、収率：９７％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.96-2.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H)。
【０１５２】
【参考例６】
【０１５３】
【化３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩（第Ｃ５工程）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（１０．７ｇ）、濃塩酸（１４．９ｇ）及び水（１６ｍＬ）の混合液を７５〜８５℃で５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液の水を減圧下で留去し、残査に酢酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（９．２ｇ、収率：９５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.11-2.20 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H)。
【０１５５】
【参考例７】
【０１５６】
【化３４】
（Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・２硫酸塩
濃硫酸（２３４ｇ）のメタノール（２．４５Ｌ）溶液に（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン・１／２硫酸塩（３５０ｇ、純度８６％）を添加し、４０〜４５℃で２．５時間攪拌した。反応液を２０〜３０℃まで冷却し、同温で０．５時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（３．５Ｌ）を加え、更に同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、標記化合物（３２８ｇ、純度９５．８％、収率：９５．４％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400 MHz, D2O）δ ppm: 1.85-1.96 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 3.13-3.44 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 2H)。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明に係る１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤の製造方法は、安価、容易、かつ安全性が高く大量合成にも適しているものであり、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、当該製造方法において非常に重要な中間体化合物として有用である。
【０１５９】
また、本発明に係る５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造方法も、５−アルキル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを安価、容易、安全に、かつ大量に製造できるという効果を有する。
Claims (19)
- 式
- 化合物（１）又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在下に同一反応容器で化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を作用させることを特徴とする、請求項１に記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- 化合物（２）又はその塩及び化合物（３）又はその塩を順次作用させることを特徴とする、請求項１又は２に記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- Ｒ1が、メチル基である、請求項１乃至３のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成する、請求項１乃至４のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって式
ｐは、０、１又は２を示し、
Ｒaは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｂは、フェニレン、フェニレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、シクロヘキシレン、シクロヘキシレンアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）又は１乃至３個の置換基を有してもよいＣ1−Ｃ5アルキレン基｛該置換基は、アミノ、水酸基、シクロヘキシルアルキル（該アルキル部分はＣ1−Ｃ3アルキルである。）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又はベンジル基である。｝を示し、
Ｒbは、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒcは、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒdで表される基｛式中、Ｒdは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は式−ＮＲeＲfで表される基（式中、Ｒe及びＲfは、互いに独立に、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。）を示す。｝を示す。］
で表される環を形成する、請求項１乃至４のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。 - Ｒ2及びＲ3において、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒaが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｂが、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子、メチル又はエチル基であり、
Ｒcが、ホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミジノ基である、請求項６に記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。 - Ｒ2及びＲ3において、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子又はメチル基であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキシプロピレン基であり、
Ｒbが、水素原子又はメチル基であり、
Ｒcが、アミジノ基である、請求項６に記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。 - Ｒ2及びＲ3において、
ｎが、０又は１であり、
ｐが、０であり、
Ｒaが、水素原子であり、
Ｂが、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）又はエチレン基であり、
Ｒbが、水素原子であり、
Ｒcが、アミジノ基である、請求項６に記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。 - Ｌが、ジアリールホスホリルオキシ基である、請求項１乃至９のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- Ｌが、ジフェニルホスホリルオキシ基である、請求項１乃至９のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- 化合物（１）が、（２Ｓ、４Ｓ）配置である、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載のカルバペネム系抗菌剤（４）又はその塩を製造する方法。
- 式
- Ｒ1が、メチル基である、請求項１３に記載の化合物（１）又はその塩。
- 化合物（１）が、（２Ｓ、４Ｓ）配置である、請求項１３又は１４に記載の化合物（１）又はその塩。
- 式
- Ｒ1が、メチル基である、請求項１６に記載の化合物（１）又はその塩を製造する方法。
- 化合物（５）が、（２Ｓ、４Ｓ）配置又は（２Ｒ、４Ｒ）配置である、請求項１６又は１７に記載の化合物（１）又はその塩を製造する方法。
- 化合物（５）が、（２Ｓ、４Ｓ）配置である、請求項１６又は１７に記載の化合物（１）又はその塩を製造する方法。
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