KR20090045262A - 1-메틸카르바페넴 화합물의 동결 건조 제제 - Google Patents

1-메틸카르바페넴 화합물의 동결 건조 제제 Download PDF

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다카유키 기쿠치
후미히로 기하라
마사히코 스즈키
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 항균 활성을 갖는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 화합물인 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 염화나트륨을 함유하는 동결 건조 제제를 제조하는 것.

Description

1-메틸카르바페넴 화합물의 동결 건조 제제{FREEZE-DRIED PREPARATION OF 1-METHYLCARBAPENEM}
본 발명은 우수한 항균 활성을 갖는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 화합물 및 염화나트륨을 함유하는 동결 건조 제제, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
의약 제제의 분야에 있어서, 동결 건조에 의한 제제화의 방법은 널리 사용되고 있다. 그러나, 카르바페넴 화합물은 보존 중에 화학적인 분해를 일으키기 쉬운 물질이어서, 충분히 안정적인 제제를 제공하기 위해 어떠한 수단을 강구하는 것이 필요하게 되는 경우가 많다.
비특허 문헌 1 에는 식
[화학식 1]
Figure 112009010907268-PCT00001
로 나타내는 1-아세트이미드일피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항생 물질 파니페넴과 유기 아니온 수송계 저해제 베타미프론을 1 : 1 (중량비) 로 배합한 동결 건조 제제가 기재되어 있고, 염화나트륨의 배합이 동결 건조 제제 중의 파니페넴의 안정성을 향상시키는 것이 기재되어 있다.
한편, 특허 문헌 1 에는 식
[화학식 2]
Figure 112009010907268-PCT00002
로 나타내는 1-메틸카르바페넴계 항생 물질 및 무기염류 (염화나트륨) 를 혼합한 동결 건조 제제가 기재되어 있고, 실시예의 표 1 에는, 당류를 배합하지 않은 경우, 염화나트륨의 배합이 동결 건조 제제의 안정성을 저하시키는 것이 기재되어 있다.
이와 같이, 카르바페넴 화합물의 동결 건조 제제의 안정성이, 염화나트륨 등의 무기염류의 배합에 의해 향상되는지, 저하되는지 또는 안정성에 거의 영향을 주지 않는지는, 유효 성분인 카르바페넴 화합물의 종류나 그 밖의 제조상의 조건에 따라 상이하여, 당업자가 예측할 수 있는 것이 아니라, 시험을 해 보고 비로소 알 수 있는 것이다.
비특허 문헌 1 : 화학 요법의 영역 Vol.10, No.7, (1333 - 1341) 89 - 97, 1994
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평8-231398호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은 특정 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 특정 카르바페넴 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 안정적인 동결 건조 제제를 제공한다는 과제를 해결하기 위해 다양한 검토를 실시한 결과, 염화나트륨을 함유시킴으로써 안정성이 향상되고, 당해 카르바페넴 화합물 또는 그 염이 장기간의 보존에 있어서 현저하게 개선되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 카르바페넴 화합물로서 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (이하, 화합물 (Ⅰ)) 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 염화나트륨을 함유하는 동결 건조 제제이다.
또한, 본 발명은 염화나트륨의 존재하에서 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 수용액을 동결 건조시키는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제의 제조 방법이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 필요에 따라, 약리상 허용되는 염으로 할 수 있다.
카르바페넴 화합물 (Ⅰ) 이 산성 화합물과 염을 형성할 수 있는 경우, 그러한 산성 화합물은 예를 들어, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있으며, 바람직하게는 무기산류이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산 또는 탄산이다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 카르복실기를 갖고 있고, 염기성 물질과의 염을 형성할 수 있다. 그러한 염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 또는, 암모늄염일 수 있으며, 바람직하게는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염이다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 대기 중에 방치하거나 수용액으로부터 동결 건조시키거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 묻거나, 수화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있는데, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 일본 공개특허공보 평10-204086호 및 일본 공개특허공보 평11-071277호에 개시된 화합물로, 그람 양성균에서 그람 음성균까지 광범위한 세균에 대하여 강력한 항균 활성을 갖는 화합물이다.
본 발명 화합물 (Ⅰ) 은 pH 가 낮을수록 (산성이 강해질수록) 물에 대한 용해도가 높아지고, 반대로 수용액이 중성에 가까워질수록 용해도가 낮아진다. 화합물 (Ⅰ) 의 용해도 측정 방법은 하기와 같다. 화합물 (Ⅰ) 은 pH 7 이하에서 제제 제조에 충분한 용해도를 갖고, pH 가 작아짐에 따라 용해도가 커졌다.
화합물 (Ⅰ) 의 용해도 측정 방법 :
화합물 (Ⅰ) (수용액 중의 화합물 (Ⅰ) 의 농도가 300㎎/g 에 상당하는 양) 을 비커에 칭량한다. 5℃ 로 냉각시킨 주사용수 (水) 15㎖ 를 첨가하고 스터러를 사용하여 교반하면서 빙랭 조건하에서 30 분간 교반한다. 교반하는 동안 1 N 염산 또는 1 N 수산화나트륨 수용액을 적하함으로써 소정의 pH 로 조정하고, pH 를 일정하게 유지한다. 교반 종료 후, 여과 필터 (예를 들어, Ekicrodisc 0.45㎛ HT-Tuffryn, Gelman Science Japan, Ltd.) 를 사용하여 여과하고, 후술하는 시험예 1 과 동일한 HPLC 정량법에 의해 여과액 중의 화합물 (Ⅰ) 의 양을 측정하여, 화합물 (Ⅰ) 의 용해도를 구한다.
본 발명에 있어서, 염화나트륨의 첨가량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (Ⅰ) 에 대하여 하한은 0.1 등량 (몰) 일 수 있고, 바람직하게는 0.5 등량 (몰) 이고, 보다 바람직하게는 0.7 등량 (몰) 이며, 상한은 2.5 등량 (몰) 일 수 있고, 바람직하게는 2.0 등량 (몰) 이고, 보다 바람직하게는 1.8 등량 (몰) 이다. 또한, 염화나트륨의 첨가량이 지나치게 많으면, 동결 건조품 (동건 (凍乾) 케이크) 에 금이 가는 등의 동결 건조 제제의 품질 저하 (외관 불량) 가 우려된다.
발명의 효과
본 발명의 동결 건조 제제는, 염화나트륨을 함유하지 않는 동결 건조 제제에 비해 보존 안정성이 높고, 장기간 보존에 의해서도 유효 성분의 잔존율이 높다. 또한, 사용시에는 주사 용해액을 첨가함으로써 신속하게 용해되므로 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 유효 성분인 화합물 (Ⅰ) 은 일본 공개특허공보 평10-204086호, 일본 공개특허공보 평11-071277호, 일본 공개특허공보 평11-315021호 및 일본 공개특허공보 2002-212183호에 개시된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제는, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염 및 염화나트륨을, 주사용수 등 적절한 수성 용매에 용해시켜 수용액 (벌크 용액) 을 제조하고, 이 벌크 용액을 통상적인 방법에 의해 동결 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 동결 건조 제제는, 화합물 (Ⅰ), 염화나트륨 및 필요하면 다른 첨가물을 주사용수 등 적절한 수성 용매에 용해시켜 수용액 (벌크 용액) 을 제조하고, 이 벌크 용액을 무균 여과하고 바이알, 앰플 등의 용기에 충전 후, 동결 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 벌크 용액을 무균 여과한 후 그대로 동결 건조시켜 동결 건조 분말을 얻은 후, 바이알, 앰플 등의 용기에 충전, 또는 키트 제제로서 분말 충전함으로써, 본 제제를 제조할 수도 있다.
상기의 제조 방법에서는, 화합물 (Ⅰ) 의 용해도를 고려하여, 벌크 용액의 pH 를 후술하는 pH 조절제를 사용하여, 하한은 pH 5.5, 바람직하게는 6.0, 보다 바람직하게는 6.1 로 조절하는 것이 바람직하고, 상한은 pH 7.0, 바람직하게는 6.6, 보다 바람직하게는 6.5 로 조정하는 것이 바람직하다.
또한, 필요에 따라, 부형제, 안정제, 항산화제, 용해 보조제, 완충제, pH 조절제, 등장화제 및/또는 용해제 등의 당업자가 이용할 수 있는 제제 첨가물을 첨가하여 동결 건조시켜도 된다.
본 발명의 부형제는, 예를 들어, 정제 백당, 유당, 말토오스, 트레할로오스, 만니톨과 같은 당류 ; 덱스트란 ; 풀루란 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 유도체일 수 있으며, 바람직하게는 당류이고, 보다 바람직하게는 유당이다.
본 발명의 안정제는, 예를 들어, 포도당, 정제 백당 등의 당류 ; 에데트산나트륨, 에데트산 4 나트륨 등의 에데트산류 ; 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수 아세트산 ; 또는 소르빈산일 수 있으며, 바람직하게는 에데트산류이고, 보다 바람직하게는 에데트산나트륨이다.
본 발명의 항산화제는, 예를 들어, L-아르코르브산, 아세트산토코페롤, 비타민 E 와 같은 비타민류 ; 아질산나트륨 ; 아황산수소나트륨 ; 황산나트륨 ; 에데트산나트륨, 에데트산 4 나트륨 등의 에데트산류일 수 있으며, 바람직하게는 에데트 산류이고, 보다 바람직하게는 에데트산나트륨이다.
본 발명의 용해 보조제는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리솔베이트 80 과 같은 비이온성 계면 활성제일 수 있고, 바람직하게는 폴리솔베이트 80 이다.
본 발명의 완충제는, 예를 들어, 아세트산 ; 인산, 인산수소나트륨, 인산 2 수소칼륨과 같은 인산염류 ; 시트르산일 수 있으며, 바람직하게는 인산류이고, 보다 바람직하게는 인산수소나트륨이다.
본 발명의 pH 조절제는, 예를 들어, 시트르산 ; 아세트산 ; 수산화나트륨 ; 염산 ; 탄산수소나트륨 ; 인산, 인산수소나트륨, 인산 2 수소칼륨과 같은 인산염류일 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 염산이고, 보다 바람직하게는 염산이다.
본 발명의 등장화제는, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 등의 염류, 포도당, 자당 등의 당류, 또는 글리세린일 수 있으며, 바람직하게는 당류이고, 보다 바람직하게는 자당이다.
본 발명의 용해제는, 예를 들어, 주사용수, 생리 식염수, 포도당 용액 등의 주사용 용해액일 수 있고, 바람직하게는 주사용수이다.
동결 건조 제제는 예를 들어 다음의 절차로 제조할 수 있다. 본 발명의 동결 건조 제제의 제조는 이 절차에 한정되지 않는다.
(1) 벌크 용액 (전체량이 100㎖ 인 경우)
화합물 (Ⅰ) 및 염화나트륨을 용기에 칭량한다. 당해 용기를 빙랭시키고, 미리 5℃ 로 냉각시킨 주사용수 30㎖ 를 첨가하여 교반함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 분산시키고, 염화나트륨을 용해시킨다. 빙랭하에서 교반하면서, 당해 혼합물에 미리 냉각시킨 염산을 적하함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 완전히 용해시키고, 추가로 미리 냉각시킨 염산 및 필요하면 미리 냉각시킨 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 를 조정한다. 당해 용액에 미리 냉각시킨 주사용수를 빙랭하에서 첨가하여, 전체량을 100㎖ 로 한다. 얻어진 용액을 무균 여과함으로써, 벌크 용액을 얻는다.
상기에 있어서, 염산의 농도는 통상적으로 0.4 내지 20 N 이고, 바람직하게는 0.75 내지 5 N 이다.
상기에 있어서, 수산화나트륨 수용액의 농도는 통상적으로 0.4 내지 10 N 이고, 바람직하게는 0.75 내지 5 N 이다.
본 발명의 벌크 용액의 pH 는 통상적으로 5.5 ∼ 7.0 이고, 바람직하게는 6.0 ∼ 6.6 이며, 보다 바람직하게는 6.1 ∼ 6.5 이다.
(2) 동결 건조품
(1) 에서 얻어진 벌크 용액을 바이알에 충전하고, 수분을 승화시킴으로써 동결 건조품을 조제한다. 일반적으로 동결 건조는, 1 차 건조만인 경우와, 자유수를 제거하는 목적으로 실시되는 1 차 건조, 및 1 차 건조로 제거할 수 없는 수분이나 결합수를 제거하는 목적으로 실시되는 2 차 건조로 나눠지는 경우가 있다. 또한, 본 벌크 용액을 동결 건조시키는 경우에는, 품질, 제조 시간을 고려하여 최적화된 조건에서 실시된다. 본 벌크 용액은, -50℃ ∼ -40℃ 에서 동결 후, 1 차 건조 조건으로서, 고진공 조건하 (10㎩ 이하, 바람직하게는 5㎩ 이하) 에서 선반 온도가 35℃ ∼ 55℃ (바람직하게는 40℃ ∼ 50℃) 에서 건조시킬 수 있다. 단, 보다 바람직하게는, 생산기에서의 품질 균일성을 고려하여, 적절한 온도 및 진공 제어를 실시하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 제제는 1 차 건조 조건으로서, 진공도가 5㎩ ∼ 20㎩ 이고, 선반 온도가 -20℃ ∼ 25℃ 인 조건에서 건조시키고, 2 차 건조는, 고진공 조건하 (10㎩ 이하, 바람직하게는 5㎩ 이하), 선반 온도가 35℃ ∼ 55℃ (바람직하게는 40℃ ∼ 50℃) 에서 유지함으로써 실시된다.
상기에 있어서, 건조 시간은 특별히 제한은 없고, 바이알의 크기나 벌크 용액의 충전량에 따라 상이한데, 품질 및 제조 시간을 고려하여 최적화되는 것으로, 통상적으로 5 시간 내지 1 주일이다.
본 발명의 동결 건조 제제의 제조에 있어서, 1 차 건조만 및 1 차 건조와 2 차 건조의 조합 중 어느 쪽도 가능하지만, 품질 균일성을 고려하면, 1 차 건조와 2 차 건조의 조합이 바람직하다.
이하, 본 발명을 시험예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.
시험예 1 처방 1 ∼ 3 의 동결 건조품
유효 성분으로서 화합물 (Ⅰ) (11.5g) 및 염화나트륨 (없음, 545㎎ 및 1.09g) 을 유리 비커에 칭량하였다. 당해 비커를 빙랭시키고, 미리 5℃ 로 냉각시킨 주사용수 30㎖ 를 첨가하고, 스터러를 사용하여 교반함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 분산시키고, 염화나트륨을 용해시켰다. 빙랭하에서 교반하면서, 당해 혼합물에 1 N 염산을 적하함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 완전히 용해시키고, 다시 1 N 염산을 사용하여 pH 6.0 으로 조정하였다. pH 는 pH 계 (형식 (型式) : F-22, 주식회사 호리바 제작소 제조) 로 측정하였다 (이하, 동일). 당해 용액에 주사용수를 빙랭하에서 첨가하여, 전체량을 100g 으로 하였다. 얻어진 용액을 0.22㎛ 밀리포어 필터 (Millidisk 10 카트리지 필터, 형번 (型番) : MCGL10S03, 니혼 밀리 포어 주식회사 제조) 를 사용하여 여과함으로써, 벌크 용액을 얻었다.
얻어진 벌크 용액을 20㎖ (크기) 바이알에 각각 5g 씩 충전하고, 고무 마개를 반만 막아 동결 건조기에 반입하였다. 동결 온도 : -45℃, 건조 온도 : 45℃ 의 조건에서 동결 건조를 실시하였다. 동결 건조 후, 바이알 공간부를 질소 가스로 치환한 후에 마개로 막은 후, 동결 건조기로부터 바이알의 반출을 실시하였다. 상기 동결 건조에 의해, 처방 1 ∼ 3 의 동결 건조품을 조제하였다 (처방 1 은 비교예).
얻어진 동결 건조품을 50℃ 에서 8 주일 보존한 경우와 40℃ 에서 2 개월 보존한 경우의 유효 성분의 잔존율을 하기의 조건에서 구하여, 보존 전의 유효 성분의 양과의 비율로 나타냈다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다. 표 중, 「-」는 염화나트륨을 함유하지 않는 것을 나타낸다. 표 2 로부터 알 수 있는 바와 같이, 염화나트륨을 함유하는 본 발명의 제제 (처방 2 및 3) 는, 염화나트륨을 함유하지 않는 비교예의 제제 (처방 1) 에 비해 높은 잔존율을 나타낸다.
유효 성분의 잔존율 분석 방법
HPLC 를 사용하여 이하의 조건에서 측정하였다.
HPLC 시스템 : SCL-10A (주식회사 시마즈 제작소 제조)
검출기 : SPD-10AC (UV spectrophotometer, 주식회사 시마즈 제작소 제조)
칼럼 : Develosil RPAQUEOUS (4.6㎜ I.D. × 150㎜ length, 노무라 화학 주식회사 제조)
칼럼 온도 : 60℃
시료의 주입량 : 10㎕
이동상의 유속 : 1.0㎖/min
이동상 : 0.02㏖/ℓ 인산 버퍼 (pH 7.0) / 아세토니트릴 (19 : 1)
측정 파장 : 255㎚.
[표 2]
처방 1 ∼ 3 의 동결 건조품의 안정성 시험
Figure 112009010907268-PCT00003
시험예 2 처방 4 ∼ 8 의 동결 건조품
유효 성분으로서 화합물 (Ⅰ) (60.05g) 및 염화나트륨 (2.83g, 5.67g, 8.50g, 11.30g 및 14.20g) 을 유리 비커에 칭량하였다. 당해 비커를 빙랭시키고, 미리 5℃ 로 냉각시킨 주사용수 156㎖ 를 첨가하고, 스터러를 사용하여 교반함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 분산시키고, 염화나트륨을 용해시켰다. 빙랭하에서 교반하면서, 당해 혼합물에 1 N 염산을 적하함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 완전히 용해시키고, 다시 1 N 염산을 사용하여 pH 6.0 으로 조정하였다. 당해 용액에 주사용 수를 빙랭하에서 첨가하여, 전체량을 520g 으로 하였다. 얻어진 용액을 0.22㎛ 밀리포어 필터를 사용하여 여과함으로써, 벌크 용액을 얻었다.
얻어진 벌크 용액을 20㎖ 바이알에 각각 7.5g 씩 충전하고, 시험예 1 과 동일하게 동결 건조시켜, 처방 4 ∼ 8 의 동결 건조품을 조제하였다.
얻어진 동결 건조품을 60℃ 에서 8 주일 보존한 경우의 유효 성분의 잔존율 및 유연물 (類緣物) (예를 들어, 하기 HPLC 조건에서 메인 피크의 유지 시간에 대한 상대 유지 시간이 0.5, 1.6, 1.8 및 1.9 인 유연물) 의 총량을 하기의 조건에서 구하여, 보존 전의 유효 성분의 양과의 비율로 나타냈다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 염화나트륨을 함유하는 본 발명의 제제 (처방 4 ∼ 8) 는, 60℃ 에서 8 주일이라는 가혹한 조건에서도, 높은 유효 성분의 잔존율 및 낮은 유연물의 총량을 나타낸다.
유효 성분의 잔존율 분석 방법 : 시험예 1 과 동일.
유연물의 총량 분석 방법
HPLC 를 사용하여 이하의 조건에서 측정하였다.
HPLC 시스템 : SCL-10A (주식회사 시마즈 제작소 제조)
검출기 : SPD-10AC (UV spectrophotometer, 주식회사 시마즈 제작소 제조)
칼럼 : Develosil RPAQUEOUS (4.6㎜ I.D. × 150㎜ length, 노무라 화학 주식회사 제조)
칼럼 온도 : 60℃
시료의 주입량 : 10㎕
이동상의 유속 : 1.0㎖/min
이동상 A : 0.02㏖/ℓ 인산 버퍼 (pH 7.0) / 아세토니트릴 (19 : 1)
이동상 B : 0.02㏖/ℓ 인산 버퍼 (pH 7.0) / 아세토니트릴 (1 : 1)
측정 파장 : 210㎚.
[표 3]
처방 4 ∼ 8 의 동결 건조품의 안정성 시험
Figure 112009010907268-PCT00004
시험예 3 벌크 용액의 안정성 시험
유효 성분으로서 화합물 (Ⅰ) (5.96g) 및 염화나트륨 (0.55g) 을 유리 비커에 칭량하였다. 당해 비커를 빙랭시키고, 미리 5℃ 로 냉각시킨 주사용수 15㎖ 를 첨가하고, 스터러를 사용하여 교반함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 분산시키고, 염화나트륨을 용해시켰다. 빙랭하에서 교반하면서, 당해 혼합물에 1 N 염산을 적하함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 완전히 용해시키고, 다시 1 N 염산을 사용하여 pH 6.0, 6.25, 6.5, 6.7 및 6.9 로 조정하였다. 당해 용액에 주사용수를 빙랭하에서 첨 가하여, 전체량을 50g 으로 하였다. 얻어진 용액을 0.22㎛ 밀리포어 필터를 사용하여 여과함으로써, 벌크 용액을 얻었다.
얻어진 벌크 용액을 25℃ 에서 2 일간 보존한 경우의 유효 성분의 잔존율 및 유연물의 총량을 하기의 조건에서 구하여, 보존 전의 유효 성분의 양과의 비율로 나타냈다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다. 표 4 로부터 알 수 있는 바와 같이, pH 가 높을수록 유효 성분의 잔존율은 높아지는 것이 밝혀졌다.
유효 성분의 잔존율 분석 방법 : 시험예 1 및 2 와 동일.
유연물의 총량 분석 방법 : 시험예 2 와 동일.
[표 4]
벌크 용액의 안정성 시험
Figure 112009010907268-PCT00005
본 발명의 동결 건조 제제는, 보존 안정성이 우수하기 때문에, 카르바페넴 화합물의 동결 건조 제제로서 실용적으로 매우 유용하다.

Claims (20)

  1. 카르바페넴 화합물로서 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 염화나트륨을 함유하는 동결 건조 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    염화나트륨의 첨가량이, 카르바페넴 화합물에 대하여 0.1 ∼ 2.5 등량 (몰) 인 동결 건조 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    염화나트륨의 첨가량이 카르바페넴 화합물에 대하여 0.5 ∼ 2.0 등량 (몰) 인 동결 건조 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    염화나트륨의 첨가량이 카르바페넴 화합물에 대하여 0.7 ∼ 1.8 등량 (몰) 인 동결 건조 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 또는 그 약리상 허용되는 염 및 염화나트륨을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 제조하고, 이 벌크 용액을 동결 건조시키는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 염화나트륨 및 필요하면 다른 첨가물을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 제조하고, 이 벌크 용액을 무균 여과하고 용기에 충전 후, 동결 건조시키는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 염화나트륨 및 필요하면 다른 첨가물을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 제조하고, 이 벌크 용액을 무균 여과한 후 그대로 동결 건조시켜 동결 건조 분말을 얻은 후, 용기에 충전하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 염화나트륨 및 필요하면 다른 첨가물을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 제조하고, 이 벌크 용액을 무균 여과한 후 그대로 동결 건조시켜 동결 건조 분말을 얻은 후, 키트 제제로서 분말 충전하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벌크 용액이 pH 조절제를 함유하는 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    pH 조절제가 0.4 내지 20 N 염산 및 0.4 내지 10 N 수산화나트륨 수용액에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    pH 조절제가 0.75 내지 5 N 염산 및 0.75 내지 5 N 수산화나트륨 수용액에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벌크 용액의 pH 가 5.5 ∼ 7.0 인 제조 방법.
  13. 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벌크 용액의 pH 가 6.0 ∼ 6.6 인 제조 방법.
  14. 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벌크 용액의 pH 가 6.1 ∼ 6.5 인 제조 방법.
  15. 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 건조가 10㎩ 이하의 고진공 조건하에서 선반 온도가 35℃ ∼ 55℃ 인 1 차 건조만인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    고진공 조건이 5㎩ 이하인 제조 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    선반 온도가 40℃ ∼ 50℃ 인 제조 방법.
  18. 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 건조가, 진공도가 5㎩ ∼ 20㎩ 이고 선반 온도가 -20℃ ∼ 25℃ 인 1 차 건조와, 10㎩ 이하의 고진공 조건하에서 선반 온도가 35℃ ∼ 55℃ 인 2 차 건조의 조합인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    2 차 건조의 고진공 조건이 5㎩ 이하인 제조 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    2 차 건조의 선반 온도가 40℃ ∼ 50℃ 인 제조 방법.
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