MX2007005677A - Formulacion liofilizada, estabilizada, para derivados de cefalosporina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion, se refiere a una formulacion liofilizada para derivados de cefalosporina, que tiene una estabilidad incrementada, a una solucion para la obtencion de dicha formulacion, a un procedimiento para la preparacion de tal tipo de formulacion, asi como tambien al uso de ciertos compuestos para estabilizar derivados de cefalosporina, en formulaciones liofilizadas. Los compuestos que se utilizan de una forma preferente, como estabilizadores en concordancia con la presente invencion son, manitol, trealosa y PVP.

Description

FORMULACIÓN LIOFILIZADA, ESTABILIZADA, PARA DERIVADOS DE CEFALOSPORINA Descripción de la invención La presente invención, se refiere a una formulación liofilizada para derivados de cefalosporina, que tiene una estabilidad incrementada, a una solución para la obtención de dicha formulación y a un procedimiento para la preparación de ésta última, así como también al uso de ciertos compuestos para estabilizar derivados de cefalosporina, en formulaciones liofilizadas. Se conoce que, la liofilización o secado por congelación, puede tener un considerable efecto en la degradación de ingredientes farmacéuticamente activos, en una formulación, así como también un fuerte impacto en su estabilidad, en forma liofilizada. Las variables que afectan a estos parámetros son, principalmente, el pH, la cantidad de sales presentes, el tipo y cantidad de excipientes en la formulación, así como también las temperaturas, la presión y el tiempo elegido para las operaciones de congelación, sublimación y secado. Para la estabilización de los productos liofilizados, se utilizan, a menudo, aminoácidos y polioles; pero, la bibliografía especializada, la cual es altamente abundante en el sujeto, no proporciona información en cuanto a la solución del problema general de obtener una formulación No. Ref. : 181786 farmacéuticamente estable. De una forma más particular, la bibliografía especializada, enseña que, la presencia de un aminoácido, de un poliol, por ejemplo, manitol, de una fase cristalina o de una fase, puede tener, aparte de ciertas ventajas, también desventajas, las cuales conducen, en el caso de productos liofilizados que contienen ingredientes activos particularmente sensibles, como por ejemplo, derivados de cefalosporina, a tiempos de vida o conservación relativamente cortos y / o temperaturas de almacenaje relativamente reducidas, para estos productos liofilizados. El rol interpretativo de los polioles y de los aminoácidos, se ha estudiado separadamente en el caso de la hormona del crecimiento humano (hGH) , pero, su efecto sinérgico, se encuentra todavía pobremente elucidado (Pikal M. J., Dellermann K. M. , Roy M. L., Riggin M. N. , The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, - Los efectos de las variables de formulación en la estabilidad de la hormona del crecimiento humano liofilizada -, Pharm. Research., 1991, 8, N° 4, 427 -436) . Las ventajas y desventajas ligadas a la presencia de aminoácidos y de manitol, se encuentran listadas abajo, a continuación . Ventajas ligadas a la presencia de aminoácidos.

Se ha demostrado que, la presencia de glicina, en un producto liofilizado, induce la cristalización de las moléculas presentes en solución, durante la etapa de congelación de la liofilización (Korey D. J., Schwartz J. B., Effects of excipients on the cristallization of farmaceutical compounds during lyophilization, - Efectos de los excipientes en la cristalización de compuestos farmacéuticos durante la liofilización -, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43 (2): 80 -83). Esta cristalización del ingrediente activo, hace posible el mejorar su estabilidad. La alanina, en forma cristalizada, tiene la ventaja de prevenir el colapso del producto liofilizado, durante la sublimación y secado, y / o permitir la producción de un producto liofilizado, con una mayor área de superficie específica y, por lo tanto, un secado más rápido (Pika. M. J., Freeze-drying of proteins, - Liofilización de proteínas -Biopharm., 26 - 30 de Octubre de 1990). Desventajas ligadas a la presencia de aminoácidos. La adición de un aminoácido a un azúcar o a un poliol, en una solución a ser liofilizada, tiene generalmente el efecto de disminuir la temperatura de transición vitrea del azúcar (te Booy M. P. W. M., de Ruieter R. A., de Meere A. L. J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, -Evaluación de la estabilidad física de las formulaciones con contenido en sacarosa, liofilizadas, mediante calorimetría de escaneado de exploración diferencial-, Pharm. Research., 1992, 9, 109 - 114). Ahora, un decrecimiento en la temperatura de transición vitrea, es generalmente sinónimo de una estabilidad de un producto liofilizado (Franks F., Freeze-drying; from empiricis to predictability, -Liofilización; desde el empirismo a la predictabilidad-, Crio-letters, 1990, 11, 93 - 110). Ventajas ligadas a la presencia de manitol. La presencia de manitol en la composición de un producto proteínico, se justifica, generalmente, como agente de aporte de masa volumétrica, es decir, que éste hace posible el que se mantengan ambas, la estructura sólida y rígida del volumen de producto liofilizado correspondiente al volumen de la solución a ser liofilizada pero, su presencia, hace también posible el ajustar la isotonicidad de la solución reconstruida a ser inyectada. Cuando el manitol es el excipiente predominante en la composición de un producto proteínico liofilizado, éste se encuentra, en la mayoría de las veces, en forma cristalina (Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, - Factor de necrosis tumoral recombinante de formulaciones liofilizadas, Hora M. S: Rana R. K. Si th F. ., Pharm. Res., 1992, 9 (1) 33 - 36). Desventajas ligadas a la presencia de manitol Se ha reportado que, el grado de hidrólisis del succinato sódico de metilprednisolona, en forma liofilizada, era mayor, en presencia de manitol, que en presencia de lactosa y que, este nivel, se incrementaba con la cantidad de manitol presente en el producto liofilizado. Esto se ha explicado por el hecho de que, la cristalización del manitol, durante la liofilización, cambia la distribución del agua en la matriz del producto liofilizado. El incremento en la cantidad de agua presente en el microentorno medioambiental del ingrediente activo resultante de ello, mejora la hidrólisis del ingrediente activo, y reduce su estabilidad (The effect of bulking agent on the solid estáte estability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate-, El efecto de agente de aportación de masa volumétrica sobre la estabilidad, en el estado sólido, del succinato sódico de metilprednisolona -, Hermán B. D. Sinclair B. D., Milton N. , Nail S. L., Pharma. Res., 1994, 11 (10), 1467 - 1473). Se mostró que, la cinética de la degradación, para varios derivados de la cefalosporina, en soluciones acuosas, para varios hidratos de carbono, alcoholes polihídricos, se incrementaba, con un incremento de la concentración, en cuanto a lo referente a la concentración del compuesto hidroxilo (The influence of carbohydrates and polyhidric alcohols on the estability of cephalosporins in aqueous solutions, -la influencia de carbohidratos y alcoholes polihídricos en la estabilidad de las cefalosporinas en soluciones acuosas-, Hans Bundgaard, Claus Larsen, Intl. Journal of Pharmaceutics, Octubre de 1983, 16, 3, 316 - 325.

Además, el manitol, se utiliza usualmente, en la liofilización, como agente constitutivo, para tener como resultado una torta estable, homogénea, con buena apariencia, no conociéndose como estabilizador para compuestos no proteínicos, en particular, derivados de cefalosporina (véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients, -Manual de excipientes farmacéuticos -, Rowe, R.C., Sheskey, P.J. Weller, P.J., Cuarta edición, PhP, Londres, 373 - 377).

Como conclusión, la bibliografía científica especializada en el sujeto del efecto de los excipientes en la estabilización de ingredientes activos farmacéuticos, proporciona una información contradictoria en cuanto a lo referente a sus propiedades y, además, no posibilita el obtener algún tipo de información sobre el sujeto de la relación entre la estructura de un producto liofilizado y su estabilidad. De la misma forma, el rol interpretativo de los polioles de los aminoácidos, solos o en combinación, no se describe según un conjunto de propiedades generalizadas, sino que, éste, ha sido observado con unos resultados contradictorios, en concordancia con los principios activos estudiados para las cantidades de los excipientes utilizados.

Basándose en el estado anteriormente descrito, arriba, correspondiente al arte anterior de la técnica especializada, es un objeto de la presente invención, el proporcionar una formulación liofilizada, para derivados de cefalosporina, que muestre una estabilidad incrementada, durante la fabricación de la formulación y / o durante su almacenaje posterior. Este objeto, se solucionó mediante la formulación liofilizada en concordancia con la reivindicación 1, una solución para la obtención de una formulación liofilizada, DC de conformidad con la reivindicación 14, un procedimiento para preparar tal tipo de formulación, de conformidad con la reivindicación 15, y el uso de ciertos estabilizadores, en concordancia con la reivindicación 17. En concordancia con la presente invención, se encontró, de una forma sorprendente, el hecho de que, ciertas substancias, tiene un efecto estabilizante inesperado, en las formulaciones liofilizadas de derivados de cefalosporina. Así, de este modo, la presente invención, se refiere a una formulación suministrada en forma de un producto liofilizado, y que contiene por lo menos un derivado de cefalosporina, como un ingrediente activo, y por lo menos un estabilizador, seleccionado de entre el grupo consistente en hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y polivinilpirrolidona (PVP) . En esta formulación inventiva, los derivados de cefalosporina, se estabilizan a unas temperaturas, las cuales, son tan altas como las correspondientes a un nivel de °C, o incluso mayores, conduciendo a un tiempo de vida o conservación incrementado. La estabilización de la formulación inventiva de los citados derivados de cefalosporina, incluye la estabilización durante la fabricación del producto. En modalidades particularmente preferidas, el estabilizador, se selecciona entre manitol, trealosa, y PVP.

El ingrediente activo contenido en la formulación en concordancia con la presente invención, puede ser un ingrediente activo individual, o puede estar combinado con otro ingrediente antibióticamente activo de naturaleza proteínica o no proteínica. Adicionalmente a los hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y / o PVP, la formulación, puede contener, adicionalmente, uno o más compuestos seleccionados entre tampones, aminoácidos, ácidos o bases para ajustar el valor pH, tensioactivos, sales, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes . Mientras que, los tampones y los aminoácidos pueden conducir a una efecto estabilizante adicional, los componentes adicionales mencionados anteriormente, arriba, son excipientes farmacéuticamente aceptables, bien conocidos, utilizados a menudo en formas liofilizadas. Adicionalmente, pueden también añadirse aditivos de costumbre, que son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte de esta técnica especializada, en cuanto a lo referente a la preparación de formulaciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes o colorantes. Entre los tampones que pueden introducirse en las formulaciones en concordancia con la presente invención, pueden mencionarse, de una forma particular, los tampones de citrato, tri (hidroximetil) aminometano, maleato, succinato, tartrato, carbonato, e hidrógenocarbonato, así como también los tampones no ácidos, como los sistemas de tampones de lactato, glicina, o acetato. Se entenderá que, los ácidos y bases que componen tales tipos de tampones, pueden también introducirse solos, incluyendo los hidratos, así como también cualquier combinación de éstos . Entre los tensioactivos que pueden ser introducidos en las formulaciones en concordancia con la presente invención, pueden mencionarse los polisorbatos, poloxámeros, tiloxapol, lecitinas. Entre las sales que pueden introducirse en la formulación según la presente invención, pueden mencionarse, de una forma particular, las sales de sodio, tales como el ededato (EDTA tetrasódico) , cloruro, docusato (1, 4-bis (2-etilhexil) sulfosuccinato de sodio), bicarbonato, glutamato, acetato potásico, carbonato dipotásico, y estearato magnésico . Entre los conservantes que pueden introducirse en la formulación en concordancia con la presente invención, pueden mencionarse, de una forma particular, los para hidroxibenzoato de metilo y propilo, cloruro de bencetonio, mercurotiolato sódico, nitrato fenilmercúrico, alcohol bencílico, fenol y metacresol. Las formulaciones según la presente invención, pueden reconstituirse tanto en forma líquida, mediante la adición de un disolvente apropiado, o pueden reconstituirse en solución de reconstitución, para su administración vía una ruta parenteral, intramuscular, u oral, o administrarse directamente vía la ruta oral, a los hombres o a los animales. Adicionalmente a ello, pueden administrarse las formas líquidas o las formas sólidas, mediante inhalación. Los derivados de cefalosporina, en la presente invención, incluyen todas las sales y polimorfos, así como hidratos, farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, el término derivados de cefalosporina, se pretende también que incluya, asimismo, a fármacos y a pro-fármacos. En una modalidad preferida, la presente invención, comprende un derivado de cefalosporina de la siguiente fórmula general I en donde R1 , es hidrógeno, alquilo C?-6, opcionalmente sustituido por flúor, ó cicloalquilo C3-6 R2, es hidrógeno, o un grupo seleccionado entre CH2C(=CHR) -COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, CH (OCOR) OCOR, -CH2COCH2OCOR y R3 , es hidrógeno o un grupo seleccionado entre CH2C(=CH2) -COOR, -COOCH2C ( =CHR) -COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH (R) - OCOR , -concH f Fn orOOR . -COOGH Í OCOR) OCOR, -COOCH2COCH2OCOR , y con la condición de que, una de las R2 y R3, sea hidrógeno y, la otra de las R2 y R3 , sea diferente de hidrógeno, R, es hidrógeno ó alquilo C?-6; R4 , es hidrógeno o hidroxi, R5, es hidrógeno o ca-hidroxialquilo, y X, es CH ó N, así como sales y polimorfos farmacéuticamente aceptables de lo citados compuestos, e hidratos de los compuestos de la formula I y sus sales.

Los compuestos en concordancia con la fórmula I anterior, los cuales se conoce que sufren de problemas de estabilidad en formulaciones liofilizadas, son, por ejemplo, los que se describen en la patente europea n° EP 1 087 980 Bl. Un ejemplo particularmente preferido de los compuestos de la fórmula I, es el ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (amino-[1,2,4] tiadiazol-3-il ) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -(3 ' ,R, 5 'R) -5 ' -hidroximetil-1 ' - ( 5-metil-2-oxo- [1 , 3 ] dioxol-4-ilmetiloxicarbonil-2-oxo [1,3' ]bipirrolidinil-3-ilidenometil] -8-o?o-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -eno-2 -carboxílico, en donde, R1 , R2, R4 y R5, son todas hidrógeno, R3 es y R, es metilo. En lo sucesivo, a este compuesto, se le hará referencia como BAL 5788. Las formulaciones en concordancia con la presente invención, pueden obtenerse mediante liofilización, en una solución acuosa, que comprende por lo menos un derivado de cefalosporina con un ingrediente activo, y por lo menos un estabilizador seleccionado de entre grupo consistente en hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y PVP. De una forma particular, el estabilizador, se selecciona entre manitol, trealosa y PVP. El estabilizador, de una forma preferible, se encuentra contenido en la solución, a una concentración que se encuentra comprendida dentro de unos márgenes que van de un 5 a un 80%, en peso. De una forma particular, el manitol, la trealosa y la PVP, se utilizan a una concentración que se encuentra comprendida dentro de unos márgenes que van de un 2 a un 40%, en peso. Son especialmente preferidas, las concentraciones que se encuentran comprendidas dentro de unos márgenes que van de un 10 a un 25%, en peso. El porcentaje en peso, en este documento de solicitud, se refiere siempre al peso en seco. La solución, puede también contener un tampón farmacéuticamente aceptable, para la estabilización adicional y / o para ajustar el pH, tal como el correspondiente a tampones de citrato, de tartrato, de carbonato, de hidrógenocarbonato, de lactato, de glicina, de acetato o de succinato . La gama de valores del pH, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 2.0 a 6.5, en donde, la gama correspondiente a unos valores que van 4.0 a 5.0, es la que se prefiere particularmente. La cantidad de ingrediente activo presente, se encuentra limitada por su solubilidad en la solución acuosa. Las formulaciones de la invención, de hecho, resultan de la liofilización de soluciones acuosas, en las cuales, el ingrediente activo, se encuentra perfectamente disuelto. Una solución particularmente preferida para formar una formulación en concordancia con la presente invención, comprende un derivado de cefalosporina según la fórmula I, manitol, como estabilizador, y un tampón acuoso de citrato. Las soluciones a liofilizarse se preparan, por ejemplo, de la siguiente forma: Se procede a añadir las cantidades de ingrediente activo, estabilizador y tampón y, opcionalmente, aditivos adicionales, tales como por ejemplo conservantes, a la temperatura de disolución apropiada, a la cantidad de agua para la inyección, o de agente solubilizante necesario para su solubilización, hasta que se obtiene la completa disolución. Las soluciones obtenidas, se filtran en un medio estéril, y se distribuyen al interior de recipientes contendedores, de una forma preferible, viales o cápsulas. La liofilización de las soluciones, puede entonces llevarse a cabo de la siguiente forma: La solución, sigue un ciclo que comprende la congelación, a continuación, la sublimación y. secado, adaptado al volumen a liofilizarse y al recipiente contenedor que contiene la solución. Los tiempos de sublimación y de secado, las temperaturas y las presiones, se ajustan correspondientemente en concordancia con los volúmenes de solución a liofilizarse, y el contenido deseado de agua residual en el producto liofilizado . La presente invención, se describirá ahora por vía de ejemplos específicos, los cuales, no obstante, no se pretende que sean limitativos del ámbito de la presente invención. Las siguientes soluciones, se prepararon, se liofilizaron y, las formulaciones resultantes, se sometieron a tests de ensayo, en cuanto a lo referente a su estabilidad: Preparación de la Solución A (con manitol) : Se procedió a preparar la solución A, mediante la disolución de 192.0 g de BAL 5788 (sintetizado tal y como se describe en la solicitud de patente europea EP - A - 1 087 980) y 34.38 g de manitol (obtenido de procedencia de la firma Roquette America, Inc.) en un sistema de tampón de hidróxido sódico / ácido cítrico, con un pH correspondiente a unos valores de 4.2 - 4.8 (preparado disolviendo 2.18 g de ácido cítrico monohidratado en WFI (agua para inyección) , y adaptación del pH con hidróxido sódico) , para dar como resultado el peso final de 1389.5 g. La solución, se filtró y se llenó en viales. Liofilización de la Solución A: Se procedió a liofilizar la Solución A, en concordancia con el procedimiento resumido en la tabla que se facilita a continuación, para obtener la formulación A.

Preparación de una Solución de Referencia B (sin manitol) La solución de referencia B, se preparó de la misma forma que la solución A, mediante la disolución de una cantidad igual de BAL 5788, en el mismo sistema de tampón de hidróxido sódico / ácido cítrico en WFI , con la única diferencia en cuanto al hecho de que no se añadió manitol. La solución, se filtró y se llenó en viales . La solución de referencia, se liofilizó tal y como se describe precedentemente, arriba, obteniéndose la formulación B. Los productos liofilizados resultantes de la Solución A y Solución B, se caracterizaron analíticamente, y se inició un programa de test de ensayo de temperatura, que cubría diferentes temperaturas .

Composición de la Formulación A (por vial Composición de la Formulación B (por vial) Resultados: La cantidad de productos de degradación, formada durante la fabricación de la Formulación A (con manitol), era aproximadamente un 9% inferior, comparada con la Formulación B (sin manitol) . La cantidad de productos de degradación, formada durante el almacenaje del producto liofilizado (por ejemplo, a una temperatura de 5 °C, durante un transcurso de tiempo de 12 meses), obtenida a partir de la Solución A (con manitol), era aproximadamente un 10% inferior, comparada con la cantidad formada durante el almacenaje del producto liofilizado a - lí partir de la Solución B (sin manitol) . Se procedió a preparar formulaciones adicionales, de la misma forma, con trealosa o PVP, y también con otros sistemas de tampones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación liofilizada para derivados de cefalosporina, la cual es farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque comprende por lo menos un derivado de cefalosporina, como un ingrediente activo, y por lo menos un estabilizador, seleccionado de entre el grupo consistente en hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y polivinilpirrolidona (PVP) .
2. 2. Formulación liofilizada, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el hidrato de carbono, es trealosa.
3. 3. Formulación liofilizada, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol polihídrico, es manitol.
4. 4. Formulación liofilizada, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende adicionalmente un ingrediente antibióticamente activo.
5. 5. Formulación liofilizada, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende adicionalmente uno o más compuestos, seleccionados de entre tampones, aminoácidos, ácidos o bases, para ajustar el pH, tensioactivos, sales, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes.
6. 6. Formulación liofilizada, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es para la reconstrucción de una solución para su administración vía la ruta parenteral, la ruta intramuscular, la ruta oral o vía inhalación; u para su administración directa via la ruta oral u via inhalación.
7. 7. Formulación liofilizada, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la cefalosporina, es un compuesto de la siguiente fórmula general I en donde , R1 es hidrógeno, alquilo C?-6, opcionalmente sustituido por flúor, ó cicloalquilo C3- R¿ es hidrógeno, o un grupo seleccionado entre CH2C(=CHR) -COOR, -CH2OOOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH (OCOR) OCOR, -CH2COCH2OCOR y Vo es hidrógeno o un grupo seleccionado entre -CH2C(=CH2] COOR, -COOCH2C(=CHR) -COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH (R) -OCOR, -COOCH (R)OCOOR, -COOCH (OCOR) OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, y con la condición de que, una de las R2 y R3 , sea hidrógeno y, la otra de las R2 y R3 , sea diferente de hidrógeno, R, es hidrógeno ó alquilo C?_6; R4 , es hidrógeno o hidroxi, R5, es hidrógeno o ?-hidroxialquilo; y X, es CH ó N, así como sales y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos, e hidratos de los compuestos de la formula I y sus sales.
8. 8. Formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, obtenida después de liofilizar una solución caracterizada porque comprende por lo menos una cefalosporina como un ingrediente activo, por lo menos un estabilizador seleccionado entre el grupo consistente en hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y PVP, y una solución acuosa.
9. 9. Formulación, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el estabilizador, es manitol, trealosa o PVP.
10. 10. Formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizada porque la solución acuosa, es una solución tampón, de una forma preferible, una solución de tampón de citrato, carbonato, hidrógenocarbonato, succinato, glicina, lactato o acetato.
11. 11. Formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la solución acuosa, es una solución tampón monoácida, por ejemplo, una solución tampón de acetato, glicina o lactato.
12. 12. Formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque la concentración del estabilizador, en la solución, se encuentra comprendida dentro de unos márgenes del 5 - 80%, en peso.
13. 13. Formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque el pH de la solución, se encuentra comprendido dentro de unos márgenes de 2.0 - 6.5, de una forma particular, dentro de unos márgenes de 4.0 - 5.0.
14. 14. Solución para la obtención de una formulación liofilizada, caracterizada porque comprende, por lo menos, un derivado de cefalosporina como ingrediente activo, por lo menos un estabilizador seleccionado de entre el grupo consistente en manitol, trealosa y PVP, en una solución acuosa.
15. 15. Método para la preparación de una formulación liofilizada, estabilizada, farmacéuticamente aceptable, para derivados de cefalosporina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: (a) la adición de por lo menos un estabilizador seleccionado entre hidratos de carbono, alcoholes polihídricos, y PVP, a una solución acuosa de un derivado de cefalosporina; y (b) la liofilización de la anterior solución.
16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque, como estabilizador, se añade manitol, trealosa o PVP.
17. 17. Uso de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en hidratos de carbono, alcoholes polihídricos y PVP, para la estabilización de derivados de cefalosporina, en formulaciones liofilizadas.
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el compuesto, es manitol, trealosa o PVP.