KR20070084150A - 세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 동결건조 제형물 - Google Patents

세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 동결건조 제형물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 증가된 세팔로스포린 유도체를 위한 동결건조 제형물, 이러한 제형물을 수득하기 위한 용액 및 상기 제형물의 제조 방법, 및 동결건조 제형물에서 세팔로스포린 유도체를 안정화하기 위한 특정 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라 안정화제로 바람직하게 사용되는 화합물은 만니톨, 트레할로스 및 PVP 이다.
동결건조 제형물, 세팔로스포린 유도체, 안정성, 안정화제

Description

세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 동결건조 제형물 {STABILIZED FREEZE-DRIED FORMULATION FOR CEPHALOSPORIN DERIVATIVES}
본 발명은 안정성이 증가된 세팔로스포린 유도체를 위한 동결건조 제형물, 이러한 제형물을 수득하기 위한 용액 및 이러한 제형물의 제조 방법, 및 동결건조 제형물에서 세팔로스포린 유도체를 안정화하기 위한 특정 화합물의 용도에 관한 것이다.
동결건조는 제형물 중의 약학적으로 활성인 성분들의 분해에 상당한 영향을 미칠 수 있고, 동결건조 형태에서 이들의 안정성에 강한 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있다. 이들 인자들에 영향을 미치는 변수들은 주로 pH, 존재하는 염의 양, 제형물 내의 부형제의 종류 및 양, 뿐만 아니라 동결, 승화 및 건조 작업에 선택된 온도, 압력 및 시간이다.
동결건조 생성물의 안정화를 위해, 아미노산 및 폴리올이 종종 사용된다; 그러나 상기 주제에 관해 매우 풍부한 문헌은 안정한 약학 제형물의 수득이라는 보편적인 문제에 대한 해결에 대해서는 정보를 제공하지 않는다.
더욱 구체적으로, 문헌에는, 아미노산, 폴리올, 예를 들어 만니톨, 결정상 또는 비정질상의 존재가 특정 장점 외에, 예를 들어 세팔로스포린 유도체와 같은 특히 민감한 활성 성분을 함유한 동결건조 생성물의 경우, 이들 동결건조 생성물에 있어서 상대적으로 짧은 저장 수명 및/또는 낮은 저장 온도를 초래하는 단점을 가질 수 있다고 교시되어 있다.
폴리올 및 아미노산의 역할은 인간 성장 호르몬 (hGH) 의 경우 개별적으로 연구되었으나, 이들의 상승 효과는 여전히 충분히 규명되어 있지 않다(Pikal M. J., Dellermann K. M., Roy M. L., Riggin M. N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. research., 1991, 8, No. 4, 427-436).
아미노산 및 만니톨의 존재와 연결된 장점 및 단점을 하기 나열한다.
아미노산의 존재와 연결된 장점.
동결건조 생성물 중의 글리신의 존재는 동결건조의 동결 단계 동안 용액 중에 존재하는 분자들의 결정화를 유도하는 것으로 증명되었다(Korey D. J., Schwartz J. B., Effects of excipients on the crystallization of pharmaceutical compounds during lyophilization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43(2) : 80-83). 이러한 활성 성분의 결정화는 이의 안정성을 강화시켜줄 수 있다.
결정화된 형태에서 알라닌은 승화 및 건조 동안 동결건조 생성물의 붕괴를 방지하고/하거나 비표면적이 더 큰 동결건조 생성물이 제조되도록 하는 장점이 있어, 건조가 더욱 신속히 이루어지게 한다(Pikal M. J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 26-30 October 1990).
아미노산의 존재와 연결된 단점.
동결건조될 용액 중의 당 또는 폴리올에 아미노산을 첨가하면 일반적으로 당의 유리전이온도가 감소되는 효과가 있다(te Booy M. P. W. M., de Ruiter R. A., de Meere A. L. J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). 여기서, 유리전이온도의 감소는 일반적으로 동결건조 생성물의 낮은 안정성과 동의어이다(Franks F., Freeze-drying; from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110).
만니톨의 존재와 연결된 장점.
동결건조 단백질 생성물의 조성물 중의 만니톨의 존재는 일반적으로 증량제 (bulking agent) 로 받아들여지는데, 다시 말해 이는 동결건조될 용액의 부피에 해당하는 동결건조 생성물의 부피의 견고하고 단단한 구조를 유지하는 것을 가능하게 할 뿐 아니라, 이의 존재는 또한 주사될 재구성된 용액의 등장성을 조절하는 것도 가능하게 한다. 만니톨이 동결건조 단백질 생성물의 조성물 중의 우세한 부형제인 경우, 이는 가장 흔하게는 결정형으로 존재한다(Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Hora M. S., Rana R. K., Smith F. W., Pharm. Res. , 1992, 9 (1), 33-36) .
만니톨의 존재와 연결된 단점.
동결건조 형태에서 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트의 가수분해 정도는 락토오스의 존재보다 만니톨의 존재에서 더 크며, 이의 수준은 동결건조 생성물에 존 재하는 만니톨의 양에 따라 증가한다는 것이 보고되었다. 이는 동결건조 동안 만니톨의 결정화가 동결건조 생성물의 매트릭스 중의 물의 분포를 변화시킨다는 사실로 설명되었다. 이의 결과, 활성 성분의 미세환경에 존재하는 물의 양이 증가하며, 이는 활성 성분의 가수분해를 강화하여 이의 안정성을 감소시킨다(The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Herman B. D., Sinclair B. D., Milton N., Nail S. L., Pharma. Res., 1994, 11 (10), 1467-1473).
각종 탄수화물, 다가 알콜을 위한 수용액 중에서의 각종 세팔로스포린 유도체에 대한 분해의 동력학은 히드록실 화합물 농도의 농도 증가에 따라 증가하는 것으로 나타났다(The influence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability of cephalosporins in aqueous solutions, Hans Bundgaard, Claus Larsen, Intl. Journal of Pharmaceutics, October 1983, 16, 3, 319-325).
나아가, 동결건조에서 만니톨은 보통 외관이 양호한 균질한 안정한 케이크를 생성하는 담체 또는 구성 제제로 사용되며, 이는 비단백질 화합물, 특히 세팔로스포린 유도체를 위한 안정화제로서는 알려져 있지 않다(예컨대 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, R.C, Sheskey, P.J, Weller, P.J, 제 4 판, PhP, London, 373-377 참조).
결론적으로, 약학 활성 성분의 안정화에 미치는 부형제의 영향을 주제로 한 과학 문헌은 이들의 특성에 대한 모순된 정보를 제공하며, 나아가 동결건조 생성물의 구조 및 이의 안정성 간의 관계를 주제로 한 일부 정보를 얻는 것도 가능하지 않다. 마찬가지로, 폴리올 및 아미노산의 역할은 단독으로든 또는 조합적으로든 일반화가능한 일련의 특성들에 따라 기술되어 있지 않으며, 오히려 연구된 활성 성분 및 사용된 부형제의 양에 따른 모순된 결과와 함께 관찰되었다.
상기 기재한 선행 기술의 상태에 기초하여, 본 발명의 목적은 제형물의 제조 동안 및/또는 이후의 저장 동안 증가된 안정성을 나타내는 세팔로스포린 유도체를 위한 동결건조 제형물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1 에 따른 동결건조 제형물, 청구항 14 에 따른 동결건조 제형물의 수득을 위한 용액, 청구항 15 에 따른 상기와 같은 제형물의 제조 방법, 및 청구항 17 에 따른 특정 안정화제의 사용에 의해 해결되었다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 특정 물질들이 세팔로스포린 유도체의 동결건조 제형물에 예기치 않은 안정화 효과를 미친다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은, 동결건조 생성물의 형태로 제공되며 활성 성분으로서의 하나 이상의 세팔로스포린 유도체, 및 탄수화물, 다가 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 함유하는 약학 제형물에 관한 것이다.
본 발명의 제형물에서, 세팔로스포린 유도체는 25 ℃ 또는 심지어 그보다 더 높을 수 있는 온도에서 안정화되어, 저장 수명이 증가하게 된다.
본 발명의 제형물에 의한 상기 세팔로스포린 유도체의 안정화에는, 상기 생성물의 제조 동안의 안정화가 포함된다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 안정화제는 만니톨, 트레할로스 및 PVP 로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제형물에 함유된 활성 성분은 단일 활성 성분일 수도 있고, 또는 단백질 또는 비단백질 성질의 또 다른 항생 작용상 활성인 성분과 조합될 수도 있다.
탄수화물, 다가 알콜 및/또는 PVP 에 더하여, 상기 제형물은 완충제, 아미노산, pH 조절용 산 또는 염기, 계면활성제, 염, 보존제, 산화방지제, 킬레이트제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
완충제 및 아미노산이 추가적인 안정화 효과를 일으킬 수 있지만, 상기 언급한 추가적인 성분들은 동결건조 형태에 종종 사용되는 주지의 약학적으로 허용가능한 부형제들이다. 약학 제형물의 제조에 있어서 당업자에게 공지된 향신제 또는 염료 등의 또 다른 통상의 첨가제도 또한 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 제형물 내로 도입가능한 완충제 중에서, 특히 시트레이트, 트리(히드록시메틸)아미노메탄, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 카르보네이트 및 히드로겐 카르보네이트 완충제, 및 락테이트, 글리신 또는 아세테이트 완충계와 같은 1산 (mono-acidic) 완충제를 언급할 수 있다. 상기 완충제를 구성하는 산 및 염기는 또한 수화물을 포함하여 단독으로 및 이들의 임의 조합으로 도입될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 제형물 내로 도입될 수 있는 계면활성제 중에서, 폴리소르베이트, 폴록사머, 티록사폴, 레시틴을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 제형물 내로 도입될 수 있는 염 중에서, 특히 에데데이트 (테트라소듐 EDTA) 등의 나트륨 염, 클로라이드, 도쿠세이트 (소듐 1,4-비스(2-에틸헥실)술포숙시네이트), 바이카르보네이트, 글루타메이트, 포타슘 아세테이트, 디포타슘 카르보네이트 및 마그네슘 스테아레이트를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 제형물 내로 도입될 수 있는 보존제 중에서, 특히 메틸 및 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 머큐로티올레이트, 페닐-머큐릭 니트레이트, 벤질 알콜, 페놀 및 메타크레졸을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 제형물은 인간 또는 동물에의 비경구, 근육내 또는 경구 경로를 통한 투여를 위해 적당한 용매 또는 재구성 용액을 첨가하여 액체 형태로 재구성하거나, 또는 경구 경로를 통해 직접 투여할 수 있다. 또한, 상기 액체 또는 건조 형태를 흡입으로 투여할 수도 있다.
본 발명에서 세팔로스포린 유도체로는, 모든 약학적으로 허용가능한 염 및 다형체, 뿐만 아니라 수화물이 포함된다. 나아가, 세팔로스포린 유도체라는 용어는 또한 약물 뿐 아니라 전구약물을 포함하는 것으로 의도되었다.
바람직한 구현예에서, 본 제형물은 하기 일반식 I 의 세팔로스포린 유도체, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 다형체 및 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 수화물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112007034742337-PCT00001
{식 중,
R1 은 수소, 플루오로로 임의 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C3 -6-시클로알킬이고;
R2 는 수소 또는 하기로부터 선택되는 기이고:
-CH2C(=CHR)-COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH(OCOR)OCOR, -CH2COCH2OCOR 및
Figure 112007034742337-PCT00002
;
R3 은 수소 또는 하기로부터 선택되는 기이고:
-CH2C(=CH2)-COOR, -COOCH2C(=CHR)-COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, 및
Figure 112007034742337-PCT00003
;
단, R2 및 R3 중 하나는 수소이고 R2 및 R3 중 다른 하나는 수소가 아니고,
R 은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R4 는 수소 또는 히드록시이고;
R5 는 수소 또는 ω-히드록시알킬이고;
X 는 CH 또는 N 임}.
동결건조 제형물의 안정성 문제를 겪는 것으로 공지된 상기 화학식 I 에 따른 화합물은 예를 들어 유럽 특허 제 EP 1 087 980 B1 호에 기재되어 있다.
화학식 I 의 화합물의 특히 바람직한 예는 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(3'R,5'R)-5'-히드록시메틸-1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸옥시카르보닐-2-옥소-[1,3']바이피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이고, 식 중 R1, R2, R4 및 R5 는 모두 수소이고, R3 은
Figure 112007034742337-PCT00004
이고, R 은 메틸이다. 하기에서는, 이 화합물을 BAL 5788 로 지칭한다.
본 발명에 따른 제형물은 활성 성분으로서 하나 이상의 세팔로스포린 유도체, 및 탄수화물, 다가 알콜 및 PVP 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 함유한 동결건조 수용액에 의해 수득될 수 있다. 특히 상기 안정화제는 만니톨, 트레할로스 및 PVP 로부터 선택된다.
안정화제는 상기 용액 중에 바람직하게는 5 내지 80 중량% 범위 내의 농도로 함유된다. 특히, 만니톨, 트레할로스 및 PVP 는 2 내지 40 중량% 의 농도로 사용된다. 10 내지 25 중량% 범위의 농도가 특히 바람직하다. 본 출원에서 중량% 는 항상 건조 중량을 지칭한다.
상기 용액은 또한 추가적인 안정화 및/또는 pH 조절을 위해 약학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대 시트레이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 락테이트, 글리신, 아세테이트 또는 숙시네이트 완충제를 함유할 수 있다.
바람직한 pH 범위는 2.0 내지 6.5 이고, 4.0 내지 5.0 이 특히 바람직하다.
존재하는 활성 성분의 양은 이의 수용액에서의 용해도에 의해 제한된다. 본 발명의 제형물은 실제로 활성 성분이 완전히 용해된 수용액의 동결건조로부터 생성된다.
본 발명에 따른 제형물을 형성하는 특히 바람직한 용액은 화학식 I 에 따른 세팔로스포린 유도체, 안정화제로서의 만니톨 및 수성 시트레이트 완충제를 함유한다.
동결건조될 용액은, 예를 들어, 하기 방식으로 제조된다:
원하는 양의 활성 성분, 안정화제 및 완충제, 및 임의로는 예를 들어 보존제와 같은 추가적인 첨가제를 완전한 용해가 이루어질 때까지 적절한 용해 온도에서 이들의 가용화에 필요한 양의 주사용수 또는 가용화제에 첨가한다. 수득된 용액을 멸균 매질 중에서 여과하고, 용기, 바람직하게는 바이알 또는 캡슐 내로 분배한다.
그런 다음, 하기와 같이 상기 용액의 동결건조를 수행할 수 있다:
상기 용액은 동결건조될 부피 및 상기 용액을 담는 용기에 적합하게 된 동결, 그 후의 승화 및 건조를 포함하는 사이클에 적용된다.
승화 및 건조 시간, 온도 및 압력은 동결건조될 용액의 부피 및 동결건조 생성물 중의 원하는 잔류 수분 함량에 따라 조절된다.
본 발명을 이제 구체예로써 기술할 것인데, 그러나 이들은 본 발명의 영역을 제한하도록 의도된 것은 아니다.
하기 용액을 제조하여 동결건조하고, 생성된 제형물에 대하여 안정성을 검사하였다:
용액 A (만니톨 함유) 의 제조:
192.0 g BAL 5788 (EP-A-1 087 980 에 기재된 바와 같이 합성함) 및 34.38 g 만니톨 (Roquette America, Inc. 로부터 입수) 을 pH 4.2 내지 4.8 의 수산화나트륨/시트르산 완충계 (2.18 g 시트르산 1수화물을 WFI (water for injection, 주사용수) 에 용해시키고 수산화나트륨으로 pH 를 조절하여 제조함) 용해시켜 최종 중량이 1389.5 g 이 되게 함으로써 용액 A 를 제조하였다. 상기 용액을 여과하고 바이알에 채웠다.
용액 A 의 동결건조:
용액 A 를 하기 표에 요약된 방법에 따라 동결건조하여 제형물 A 를 수득하였다.
동결건조 단계 저장 온도 [℃] 압력 [μbar]
동결 대략 -48 주위 압력
1차 건조 -40 에서 -30 으로 승온함 대략 ≤ 70
2차 건조 -30 에서 30 으로 승온함 대략 ≤ 70
참조 용액 B (만니톨 무함유) 의 제조:
동일 양의 BAL 5788 을 WFI 중의 동일한 수산화나트륨/시트르산 완충계에 용해시켜 만니톨이 첨가되지 않은 것을 제외하고는 용액 A 와 동일한 방식으로 참조 용액 B 를 제조하였다. 상기 용액을 여과하고 바이알에 채웠다.
상기 참조 용액을 상기 개요된 바와 같이 동결건조하여 제형물 B 를 수득하였다.
용액 A 및 용액 B 로부터 생성된 동결건조 생성물을 특징 분석하고, 상이한 온도에 따른 안정성 검사 프로그램을 개시하였다.
제형물 A 및 제형물 B 의 조성 (명목)
제형물 A 의 조성(바이알 당):
화합물 중량 [㎎]
Bal5788 999.8
시트르산 1수화물 15.9
만니톨 179.1
NaOH 4.2 ~ 4.8 pH 가 되도록 하는 적량
WFI ≤ 3%
제형물 B 의 조성(바이알 당):
화합물 중량 [㎎]
Bal5788 999.8
시트르산 1수화물 15.9
NaOH 4.2 ~ 4.8 pH 가 되도록 하는 적량
WFI ≤ 3%
결과:
제형물 A (만니톨 함유) 의 제조 동안 형성된 분해 생성물의 양은 제형물 B (만니톨 무함유) 와 비교하여 대략 9% 더 적었다.
용액 A (만니톨 함유) 로부터 수득한 동결건조 생성물의 저장 (예컨대 5 ℃에서, 12 개월 후) 동안 형성된 분해 생성물의 양은, 용액 B (만니톨 무함유) 로부 터 생성된 동결건조 생성물의 저장 동안 형성된 양과 비교하여 대략 10% 더 적었다.
트레할로스 또는 PVP, 및 또한 다른 완충계를 이용하여 동일한 방식으로 추가적인 제형물을 제조하였다.

Claims (18)

  1. 하나 이상의 세팔로스포린 유도체를 활성 성분으로서 함유하고 탄수화물, 다가 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 함유하는 약학적으로 허용가능한, 세팔로스포린 유도체를 위한 동결건조 제형물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 탄수화물이 트레할로스인 동결건조 제형물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 다가 알콜이 만니톨인 동결건조 제형물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 작용상 활성인 부가적인 성분을 추가로 함유하는 동결건조 제형물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제, 아미노산, pH 조절용 산 또는 염기, 계면활성제, 염, 보존제, 산화방지제, 킬레이트제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 동결건조 제형물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 경로, 근육내 경로, 경구 경로 또는 흡입을 통한 이의 투여를 위한 용액의 재구성을 위한; 또는 경구 경로 또는 흡입을 통한 직접 투여를 위한 동결건조 제형물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세팔로스포린이 하기 일반식 I 의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 다형체 및 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 수화물인 동결건조 제형물:
    [화학식 I]
    Figure 112007034742337-PCT00005
    {식 중,
    R1 은 수소, 플루오로로 임의 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C3 -6-시클로알킬이고;
    R2 는 수소 또는 하기로부터 선택되는 기이고:
    -CH2C(=CHR)-COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH(OCOR)OCOR, -CH2COCH2OCOR 및
    Figure 112007034742337-PCT00006
    ;
    R3 은 수소, 또는 하기로부터 선택되는 기이고:
    -CH2C(=CH2)-COOR, -COOCH2C(=CHR)-COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, 및
    Figure 112007034742337-PCT00007
    ;
    단, R2 및 R3 중 하나는 수소이고 R2 및 R3 중 다른 하나는 수소가 아니고,
    R 은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
    R4 는 수소 또는 히드록시이고;
    R5 는 수소 또는 ω-히드록시알킬이고;
    X 는 CH 또는 N 임}.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서의 하나 이상의 세팔로스포린, 탄수화물, 다가 알콜 및 PVP 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제, 및 수용액을 함유한 용액을 동결건조한 후 수득되는 제형물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 안정화제가 만니톨, 트레할로스 또는 PVP 인 제형물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 수용액이 완충 용액, 바람직하게는 시트레이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 숙시네이트, 글리신, 락테이트 또는 아세테이트 완충 용액인 제형물.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 1산 (mono-acidic) 완충 용액, 예컨대 아세테이트, 글리신 또는 락테이트 완충 용액인 제형물.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액 중의 안정화제의 농도가 5 ~ 80 중량% 범위인 제형물.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액의 pH 가 2.0 ~ 6.5 범위, 특히 4.0 ~ 5.0 범위인 제형물.
  14. 수용액 중에 활성 성분으로서의 하나 이상의 세팔로스포린 유도체, 및 만니톨, 트레할로스 및 PVP 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 함유한, 동결건조 제형물을 수득하기 위한 용액.
  15. 하기 단계를 포함하는, 세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 약학적으로 허용가능한 동결건조 제형물을 제조하는 방법:
    (a) 탄수화물, 다가 알콜 및 PVP 로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 세팔로스포린 유도체의 수용액에 첨가하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 동결건조하는 단계.
  16. 제 15 항에 있어서, 안정화제로서 만니톨, 트레할로스 또는 PVP 가 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 동결건조 제형물에서 세팔로스포린 유도체를 안정화하기 위한, 탄수화물, 다가 알콜 및 PVP 로 이루어진 군에서 선택되는 화합물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물이 만니톨, 트레할로스 또는 PVP 인 것을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080103121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
CA2672154C (en) * 2006-12-07 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition having improved storage stability
BRPI0719393B8 (pt) 2006-12-07 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica
EP2257159A4 (en) * 2008-03-04 2011-05-11 Elan Pharma Int Ltd STABLE LIQUID FORMULATIONS OF ANTI-INFECTIOUS AGENTS AND ADJUSTED DOSAGE REGIMES OF ANTI-INFECTIOUS AGENTS
EP2106788A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-07 Ipsen Pharma Liquid and freeze dried formulations
EP2236520A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-06 Leukocare Ag Stabilizing composition for immobilized biomolecules
US20130089638A1 (en) 2011-10-11 2013-04-11 Mead Johnson Nutrition Company Compositions Comprising Maltotriose And Methods Of Using Same To Inhibit Damage Caused By Dehydration Processes
CN102716075B (zh) * 2012-07-03 2013-08-21 哈药集团制药总厂 一种含有头孢唑肟钠的药物组合物
CN102727451B (zh) * 2012-07-03 2013-07-03 哈药集团制药总厂 一种含有头孢美唑钠的药物组合物
CN103271877A (zh) * 2012-12-18 2013-09-04 张宏民 一种头孢西丁钠注射剂及其制备方法
MX361984B (es) 2013-03-13 2018-12-19 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Sales clorhidrato de un compuesto antibiótico.
CN110507619B (zh) * 2019-08-19 2021-12-03 湖北美林药业有限公司 注射用头孢哌酮钠及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2690009B2 (ja) * 1986-07-10 1997-12-10 エーザイ 株式会社 セフアロスポリン注射剤
DE3801179A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten
DK0421297T3 (da) * 1989-09-30 1994-01-17 Eisai Co Ltd Injicerbare præparater indeholdende cephalosporin som lægemiddel og anvendelse deraf
JPH0459730A (ja) * 1990-06-26 1992-02-26 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd セフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤
BRPI9911178C1 (pt) * 1998-06-15 2021-05-25 Basilea Pharmaceutica Ag derivados de 3-(2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil)-cefems, bem como preparação farmacêutica e uso dos mesmos
US7378408B2 (en) * 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
WO2004000323A1 (ja) * 2002-06-21 2003-12-31 Shionogi & Co., Ltd. セフェム化合物の注射用医薬組成物

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