JP3357376B2 - 安定な凍結乾燥医薬処方 - Google Patents
安定な凍結乾燥医薬処方Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、凍結乾燥の形態で提供される、少なくとも
１つの非蛋白質活性成分を含有する医薬処方に関する。
さらに詳しくは、本発明は、25〜40℃もの温度において
も安定で、非経口または経口投与用に溶媒を添加して復
元するか、または直接経口により、ヒトまたは動物に投
与できるそのような処方に関する。
１つの非蛋白質活性成分を含有する医薬処方に関する。
さらに詳しくは、本発明は、25〜40℃もの温度において
も安定で、非経口または経口投与用に溶媒を添加して復
元するか、または直接経口により、ヒトまたは動物に投
与できるそのような処方に関する。
本発明の処方に含有される活性成分は、単独でも、あ
るいは他の蛋白質または非蛋白質活性成分とのいずれか
の組み合わせであってもよい。
るいは他の蛋白質または非蛋白質活性成分とのいずれか
の組み合わせであってもよい。
凍結乾燥は、処方中の医薬活性成分の分解にかなりの
効果を有し、それらの凍結乾燥状態での安定性に強い影
響を有しうることが知られている。これらのパラメータ
ーに影響する種々の変数は、主に、pH、存在する塩の
量、処方中の賦形剤のタイプと量、選択した凍結防止の
タイプ、ならびに凍結に選択した温度、圧力および時
間、昇華および乾燥操作である。これらの異なる変数は
得られた凍結乾燥製品の物理的状態、すなわち、ガラス
質無定形、軟質無定形、結晶質、これらの状態の組み合
わせに影響する。
効果を有し、それらの凍結乾燥状態での安定性に強い影
響を有しうることが知られている。これらのパラメータ
ーに影響する種々の変数は、主に、pH、存在する塩の
量、処方中の賦形剤のタイプと量、選択した凍結防止の
タイプ、ならびに凍結に選択した温度、圧力および時
間、昇華および乾燥操作である。これらの異なる変数は
得られた凍結乾燥製品の物理的状態、すなわち、ガラス
質無定形、軟質無定形、結晶質、これらの状態の組み合
わせに影響する。
凍結乾燥製品の保存には、アミノ酸、好ましくは、ク
リシンおよびポリオール、好ましくは、マンニトールが
しばしば使用されるが、この主題について非常に豊富な
文献は、非蛋白質活性成分とアミノ酸およびポリオール
との組み合わせを処方し、凍結乾燥する操作にかかわる
種々のパラメーターを考慮して安定な医薬処方を得るた
めの一般的な問題を解消するについての情報を何ら与え
ない。
リシンおよびポリオール、好ましくは、マンニトールが
しばしば使用されるが、この主題について非常に豊富な
文献は、非蛋白質活性成分とアミノ酸およびポリオール
との組み合わせを処方し、凍結乾燥する操作にかかわる
種々のパラメーターを考慮して安定な医薬処方を得るた
めの一般的な問題を解消するについての情報を何ら与え
ない。
さらに詳しくは、文献は、アミノ酸、ポリオール、例
えば、マンニトール、結晶相または無定形相の存在は、
ある利点に加え、特に敏感な活性成分を含有する凍結乾
燥製品の場合、比較的短い商品寿命および／またはこれ
らの凍結乾燥製品の保存温度が８℃以下という不利な点
も有する。しかしながら、特に、外来治療には、復元ま
で室温で安定であり、それ故、治療の前または間に冷蔵
庫での保存を避けることのできる製品を得ることが特に
有利である。
えば、マンニトール、結晶相または無定形相の存在は、
ある利点に加え、特に敏感な活性成分を含有する凍結乾
燥製品の場合、比較的短い商品寿命および／またはこれ
らの凍結乾燥製品の保存温度が８℃以下という不利な点
も有する。しかしながら、特に、外来治療には、復元ま
で室温で安定であり、それ故、治療の前または間に冷蔵
庫での保存を避けることのできる製品を得ることが特に
有利である。
ヒト成長ホルモン（hGH）の場合、ポリオールおよび
アミノ酸の役割は、別々に検討されてきたが、それらの
相乗効果は、依然として、ほとんど明らかにされていな
い（Pikal M.J.,Dellermann K.M.,Roy M.L.,Riggin M.
N.,Pharm.Research.,1991,8,No.4,427−436,「凍結乾燥
ヒト成長ホルモンの安定性に対する処方変数の影
響」）。
アミノ酸の役割は、別々に検討されてきたが、それらの
相乗効果は、依然として、ほとんど明らかにされていな
い（Pikal M.J.,Dellermann K.M.,Roy M.L.,Riggin M.
N.,Pharm.Research.,1991,8,No.4,427−436,「凍結乾燥
ヒト成長ホルモンの安定性に対する処方変数の影
響」）。
アミノ酸、マンニトール、結晶質相または無定形相の
存在に伴う利点および不利な点を以下に挙げる。
存在に伴う利点および不利な点を以下に挙げる。
アミノ酸の存在に伴う利点。
凍結乾燥製品におけるグリシンの存在は、凍結乾燥の
凍結段階での溶液中に存在する分子の結晶化を誘発する
ことが明らかにされている（Kore D.J.,Schwartz J.B.,
J.Parenteral Sci.Tech.,1989,43,2,80−83,「凍結乾燥
の間の医薬製剤化合物の結晶化に対する賦形剤の影
響」）。活性成分のこの結晶化は、安定性の促進を可能
にする。
凍結段階での溶液中に存在する分子の結晶化を誘発する
ことが明らかにされている（Kore D.J.,Schwartz J.B.,
J.Parenteral Sci.Tech.,1989,43,2,80−83,「凍結乾燥
の間の医薬製剤化合物の結晶化に対する賦形剤の影
響」）。活性成分のこの結晶化は、安定性の促進を可能
にする。
結晶形のアラニンは、昇華および乾燥の間における凍
結乾燥製品の崩壊を防止し、より大きな比表面積を有す
る凍結乾燥製品の製造を可能とし、したがって、より迅
速な乾燥を可能にする利点を有する（Pikal M.J.,Bioph
arm.,26−30,October 1990,「蛋白質の凍結乾燥」）。
結乾燥製品の崩壊を防止し、より大きな比表面積を有す
る凍結乾燥製品の製造を可能とし、したがって、より迅
速な乾燥を可能にする利点を有する（Pikal M.J.,Bioph
arm.,26−30,October 1990,「蛋白質の凍結乾燥」）。
アミノ酸の存在に伴う不利な点。
凍結乾燥する溶液中の糖またはポリオールへのアミノ
酸の添加は、一般に、糖のガラス転移点の低下作用を有
する（te Booy M.P.W.M.,de Ruiter R.A.,de Meere A.
L.J.,Pharm.Research.,1992,9,109−114,「示差熱量測
定法によるシュークロース含有凍結乾燥処方の物理的安
定性の評価」）。現在、ガラス転移点の低下は、一般
に、凍結乾燥製品の安定性の低下と同意語とされている
（Franks F.,Cryo−letteres,1990,11,93−110,「凍結
乾燥；経験論から予想まで」）。
酸の添加は、一般に、糖のガラス転移点の低下作用を有
する（te Booy M.P.W.M.,de Ruiter R.A.,de Meere A.
L.J.,Pharm.Research.,1992,9,109−114,「示差熱量測
定法によるシュークロース含有凍結乾燥処方の物理的安
定性の評価」）。現在、ガラス転移点の低下は、一般
に、凍結乾燥製品の安定性の低下と同意語とされている
（Franks F.,Cryo−letteres,1990,11,93−110,「凍結
乾燥；経験論から予想まで」）。
マンニトールの存在に伴う利点。
凍結乾燥製品の組成におけるマンニトールの存在は、
一般に、凍結乾燥バラストとして正当化されている。す
なわち、マンニトールは、凍結乾燥すべき溶液の容量に
対応する凍結乾燥製品の嵩を有する固形の剛性構造を維
持することを可能とし、かつ、その存在はまた、注射す
べき復元溶液の糖張性を調整することも可能にする。マ
ンニトールが凍結乾燥製品の組成における主要な賦形剤
である場合、結晶形であることが最も多い（Hora M.S.,
Rana R.K.,Smith F.W.,Pharm.Res.,1992,9（１）,33−3
6,「凍結乾燥処方組換体腫瘍壊死因子」）。
一般に、凍結乾燥バラストとして正当化されている。す
なわち、マンニトールは、凍結乾燥すべき溶液の容量に
対応する凍結乾燥製品の嵩を有する固形の剛性構造を維
持することを可能とし、かつ、その存在はまた、注射す
べき復元溶液の糖張性を調整することも可能にする。マ
ンニトールが凍結乾燥製品の組成における主要な賦形剤
である場合、結晶形であることが最も多い（Hora M.S.,
Rana R.K.,Smith F.W.,Pharm.Res.,1992,9（１）,33−3
6,「凍結乾燥処方組換体腫瘍壊死因子」）。
マンニトールの存在に伴う不利な点。
凍結乾燥形におけるメチルプレドニソロンナトリウム
・サクシネートの加水分解の程度は、乳糖の存在より
も、マンニトールの存在の方が大きいこと、そのレベル
が、凍結乾燥製品におけるマンニトールの量と共に増加
することが報告されている。これは、凍結乾燥中のマン
ニトールの結晶化が、凍結乾燥製品のマトリックスにお
ける水分分布を変化させることにより説明されている。
それからもたらされる活性成分のミクロ環境に存在する
水分量の増加が、該活性成分の加水分解を促進し、安定
性を減ずる（Herman B.D.,Sinclair B.D.,Milton N.,Na
il S.L.,Pharma.Res.,1994,11（10）,1467−1473,「凍
結乾燥メチルプレドニソロンナトリウム・サクシネート
の固体状態安定性に及ぼす充填剤の影響」）。
・サクシネートの加水分解の程度は、乳糖の存在より
も、マンニトールの存在の方が大きいこと、そのレベル
が、凍結乾燥製品におけるマンニトールの量と共に増加
することが報告されている。これは、凍結乾燥中のマン
ニトールの結晶化が、凍結乾燥製品のマトリックスにお
ける水分分布を変化させることにより説明されている。
それからもたらされる活性成分のミクロ環境に存在する
水分量の増加が、該活性成分の加水分解を促進し、安定
性を減ずる（Herman B.D.,Sinclair B.D.,Milton N.,Na
il S.L.,Pharma.Res.,1994,11（10）,1467−1473,「凍
結乾燥メチルプレドニソロンナトリウム・サクシネート
の固体状態安定性に及ぼす充填剤の影響」）。
結晶質相の存在に伴う利点。
凍結溶液における結晶化溶質の存在は、乾燥中の蛋白
質の安定化の一手段である（Carpenter J.F.およびCrow
e J.H.,Cryobiology,1988,25,459−470,「乾燥の間の有
機溶質による蛋白質の安定化の様式」）。また、凍結乾
燥すべき溶液中に存在する主要な賦形剤の凍結の間の結
晶化は、凍結乾燥容器と、昇華に付される固体の間の交
換のための比表面積を増大させることにより二次昇華お
よび乾燥操作をより効率的にさせる。無定形と比較した
結晶形の比表面積のこの増大は、凍結乾燥中の熱交換を
促進する。凍結乾燥のおけるこの効率の増加は、より残
留水分の低い凍結乾燥形を与え、これは高温における凍
結乾燥製品の安定性が増加することを意味する（Korey
D.J.,Schwartz J.B.,J.Parenteral Sci.Tech.,1989,43,
2,80−83,「凍結乾燥中の医薬製剤化合物の結晶化に対
する賦形剤の影響」）。
質の安定化の一手段である（Carpenter J.F.およびCrow
e J.H.,Cryobiology,1988,25,459−470,「乾燥の間の有
機溶質による蛋白質の安定化の様式」）。また、凍結乾
燥すべき溶液中に存在する主要な賦形剤の凍結の間の結
晶化は、凍結乾燥容器と、昇華に付される固体の間の交
換のための比表面積を増大させることにより二次昇華お
よび乾燥操作をより効率的にさせる。無定形と比較した
結晶形の比表面積のこの増大は、凍結乾燥中の熱交換を
促進する。凍結乾燥のおけるこの効率の増加は、より残
留水分の低い凍結乾燥形を与え、これは高温における凍
結乾燥製品の安定性が増加することを意味する（Korey
D.J.,Schwartz J.B.,J.Parenteral Sci.Tech.,1989,43,
2,80−83,「凍結乾燥中の医薬製剤化合物の結晶化に対
する賦形剤の影響」）。
結晶質相の存在に伴う不利な点。
一般に、結晶化物質は、無定形物質よりも溶解速度は
速くない。事実、無定形状態の秩序の乱された集合から
分子を取り外すのに比べて、結晶配置の秩序ある格子か
ら分子を取り外すにはよりエネルギーを必要とする。時
々、これらの物質の十分に速やかな吸収を可能にするに
は溶解速度が不十分となり、特に、溶液で非常に安定で
はない分子の場合、それらの活性の減少をもたらす。同
様に、結晶の完全な規則性は理想の場合であって、同一
物質や、付随物質との間で生ずる結晶質相の不均一性お
よび結晶多形は、同一物質や、各物質の間で異なる溶解
速度をもたらし、再現性のない治療効果を生じうる（Ga
lenica 2,Biopharmacie 2nd ed.,1982,技術および文
献）。
速くない。事実、無定形状態の秩序の乱された集合から
分子を取り外すのに比べて、結晶配置の秩序ある格子か
ら分子を取り外すにはよりエネルギーを必要とする。時
々、これらの物質の十分に速やかな吸収を可能にするに
は溶解速度が不十分となり、特に、溶液で非常に安定で
はない分子の場合、それらの活性の減少をもたらす。同
様に、結晶の完全な規則性は理想の場合であって、同一
物質や、付随物質との間で生ずる結晶質相の不均一性お
よび結晶多形は、同一物質や、各物質の間で異なる溶解
速度をもたらし、再現性のない治療効果を生じうる（Ga
lenica 2,Biopharmacie 2nd ed.,1982,技術および文
献）。
また、凍結乾燥蛋白質の活性の損失が、凍結防止分子
の結晶性の程度と直接関連していることも示されている
（Izutsu K.L.,Yoshioka S.,Terao T.,Pharm.Research,
1993,10,No.8,1232−1237,「結晶化による凍結防止剤の
蛋白安定化作用の減少」;Izutsu K.L.,Yoshioka S.,Koj
ima S.,Pharm.Res.,1995,121（６）,838−843,「糖マト
リックス中への分散によるラクトテートデヒドロゲナー
ゼ（LDH）の凍結乾燥に対する両親媒性賦形剤の安定化
増加作用」）。Hermenaskey M.,Pesak M.,Cesk.Farm.,1
993,42,（２）,95−98,「薬の凍結乾燥、VI無定形およ
び結晶形」によれば、蛋白質を含有する医薬の処方にお
いて、賦形剤の結晶化は避けるべきである。
の結晶性の程度と直接関連していることも示されている
（Izutsu K.L.,Yoshioka S.,Terao T.,Pharm.Research,
1993,10,No.8,1232−1237,「結晶化による凍結防止剤の
蛋白安定化作用の減少」;Izutsu K.L.,Yoshioka S.,Koj
ima S.,Pharm.Res.,1995,121（６）,838−843,「糖マト
リックス中への分散によるラクトテートデヒドロゲナー
ゼ（LDH）の凍結乾燥に対する両親媒性賦形剤の安定化
増加作用」）。Hermenaskey M.,Pesak M.,Cesk.Farm.,1
993,42,（２）,95−98,「薬の凍結乾燥、VI無定形およ
び結晶形」によれば、蛋白質を含有する医薬の処方にお
いて、賦形剤の結晶化は避けるべきである。
無定形相の存在に伴う利点。
同様な考え方に基づき、無定形は結晶形よりも、より
迅速に溶解し、結晶化物質の不均一性および結晶多形に
伴う不利な点は示さない。
迅速に溶解し、結晶化物質の不均一性および結晶多形に
伴う不利な点は示さない。
さらに、Izutsu K.L.,Yoshioka S.,Terao T.,Pharm.R
esearch,1993,10,No.8,1232−1237,「結晶化による凍結
防止剤の蛋白安定化作用の減少」によれば、無定形状態
の添加物の存在は、添加物の濃度に比例してある種の酵
素の活性を安定化させる。
esearch,1993,10,No.8,1232−1237,「結晶化による凍結
防止剤の蛋白安定化作用の減少」によれば、無定形状態
の添加物の存在は、添加物の濃度に比例してある種の酵
素の活性を安定化させる。
賦形剤の凍結防止作用は、得られた凍結乾燥製品中の
グリシンの無定形状態のためとされている（Pikal M.
J.,Dellermann K.M.,Roy M.L.,Riggin M.N.,Pharm.Rese
arch.,1991,8,No.4,427−436,「凍結乾燥ヒト成長ホル
モンの安定性に及ぼす処方変数の影響」）。
グリシンの無定形状態のためとされている（Pikal M.
J.,Dellermann K.M.,Roy M.L.,Riggin M.N.,Pharm.Rese
arch.,1991,8,No.4,427−436,「凍結乾燥ヒト成長ホル
モンの安定性に及ぼす処方変数の影響」）。
無定形相の存在に伴う不利な点。
固体無定形相単独の存在下、凍結乾燥製品は凍結中
に、ガラス転移点より高い温度で崩壊する。軟無定形相
内では、化学分解反応は、結晶質相内よりも、より速い
速度を有する（Ashizawa K.,Uchikawa K.,Hattori T.,I
shibaishi Y.,Miyake Y.,Sato T.,Yakugaku Zasshi,199
0,110（３）,191−201,「新規非経口セファロスポリン
抗生物質（E1040）の固体状態安定性および予備処方研
究」）。
に、ガラス転移点より高い温度で崩壊する。軟無定形相
内では、化学分解反応は、結晶質相内よりも、より速い
速度を有する（Ashizawa K.,Uchikawa K.,Hattori T.,I
shibaishi Y.,Miyake Y.,Sato T.,Yakugaku Zasshi,199
0,110（３）,191−201,「新規非経口セファロスポリン
抗生物質（E1040）の固体状態安定性および予備処方研
究」）。
また、無定形物質のより速い溶解速度は、時々、より
大きい不安定性を伴い、一般に、無定形状態から結晶化
状態への形態の変化が起こる（Galenica 2,Biopharmaci
e 2nd ed.,1982,技術および文献）。
大きい不安定性を伴い、一般に、無定形状態から結晶化
状態への形態の変化が起こる（Galenica 2,Biopharmaci
e 2nd ed.,1982,技術および文献）。
結論として、医薬活性成分の安定性に対する賦形剤の
効果という主題に関する学術文献は、それらの性質につ
いて矛盾した情報を与え、さらに、凍結乾燥製品の構造
とその安定性の間の関係という主題についてのいくつか
の情報を得ることを可能としない。同様に、アミノ酸、
ポリオールの単独または組み合わせの役割については、
一般化した性質のセットに従って記載しておらず、ま
た、活性原理の研究および使用した賦形剤の量に従っ
て、矛盾した結果による意見を述べている。
効果という主題に関する学術文献は、それらの性質につ
いて矛盾した情報を与え、さらに、凍結乾燥製品の構造
とその安定性の間の関係という主題についてのいくつか
の情報を得ることを可能としない。同様に、アミノ酸、
ポリオールの単独または組み合わせの役割については、
一般化した性質のセットに従って記載しておらず、ま
た、活性原理の研究および使用した賦形剤の量に従っ
て、矛盾した結果による意見を述べている。
この度、結晶乾燥医薬活性成分の安定性に関し、マン
ニトールとアラニンとの間に相乗効果が存在することを
見いだした。特に、この相乗効果が、これら２つの各賦
形剤の相対濃度の狭い範囲でのみで存在することが証明
された。
ニトールとアラニンとの間に相乗効果が存在することを
見いだした。特に、この相乗効果が、これら２つの各賦
形剤の相対濃度の狭い範囲でのみで存在することが証明
された。
凍結乾燥医薬活性成分を安定化する結果を有する無定
形相と結晶質相の共存から生じる、この驚くべき相乗効
果の知見が本発明の基礎をなしている。本発明は、した
がって、特定のマンニトール／アラニン比によるこのよ
うな効果の達成を開示する。
形相と結晶質相の共存から生じる、この驚くべき相乗効
果の知見が本発明の基礎をなしている。本発明は、した
がって、特定のマンニトール／アラニン比によるこのよ
うな効果の達成を開示する。
かくして、本発明は、無定形相と結晶質相とからな
り、少なくとも１つの非蛋白質医薬活性成分の有効量
と、マンニトールと、アラニンとを含み、後者の２つの
賦形剤の質量比Ｒが0.1〜１の間にあり、ここに、Ｒは
マンニトールの質量のアラニンの質量に対する質量比で
ある凍結乾燥医薬処方に関する。この処方に含まれる活
性成分は、25〜40℃において凍結乾燥形態で安定であ
る。適当な場合には、得られた凍結乾燥製品の溶解は速
やかで、完全である。該凍結乾燥製品は崩壊した外観を
呈さず、その水分含量は、活性成分の安定性を維持する
に適したものである。
り、少なくとも１つの非蛋白質医薬活性成分の有効量
と、マンニトールと、アラニンとを含み、後者の２つの
賦形剤の質量比Ｒが0.1〜１の間にあり、ここに、Ｒは
マンニトールの質量のアラニンの質量に対する質量比で
ある凍結乾燥医薬処方に関する。この処方に含まれる活
性成分は、25〜40℃において凍結乾燥形態で安定であ
る。適当な場合には、得られた凍結乾燥製品の溶解は速
やかで、完全である。該凍結乾燥製品は崩壊した外観を
呈さず、その水分含量は、活性成分の安定性を維持する
に適したものである。
Ｒが、0.1〜１の範囲で、 ・凍結乾燥製品が、無定形相と、結晶質相とからなるこ
と、 ・無定形相が、主にマンニトールと活性成分とからなる
こと、 ・結晶質相が、主にアラニンからなること、 が示された。
と、 ・無定形相が、主にマンニトールと活性成分とからなる
こと、 ・結晶質相が、主にアラニンからなること、 が示された。
１つ以上の比蛋白質活性成分と、上記比率のマンニト
ールおよびアラニンを組み合わせることにより得られる
安定化を説明する特定の理論に限定されるものではない
が、以下の仮説が成り立つ。
ールおよびアラニンを組み合わせることにより得られる
安定化を説明する特定の理論に限定されるものではない
が、以下の仮説が成り立つ。
示差熱量測定法により示される無定形相が、凍結の
間、医薬活性成分を凍結防止し、活性成分自体がこの無
定形形態中に分散し、Ｘ線回折によって示される結晶質
相が凍結乾燥製品の構造を固定し、崩壊を避ける。
間、医薬活性成分を凍結防止し、活性成分自体がこの無
定形形態中に分散し、Ｘ線回折によって示される結晶質
相が凍結乾燥製品の構造を固定し、崩壊を避ける。
もう１つの別の態様によれば、本発明の主題は、マン
ニトールの全部または一部からなる無定形固体相によっ
て凍結防止された医薬活性成分を含有する安定な凍結乾
燥製品の製造であり、この無定形相は、凍結溶液を昇
華、乾燥して得られる該凍結乾燥製品中で、実質的にア
ラニンからなる結晶質相と共存している。
ニトールの全部または一部からなる無定形固体相によっ
て凍結防止された医薬活性成分を含有する安定な凍結乾
燥製品の製造であり、この無定形相は、凍結溶液を昇
華、乾燥して得られる該凍結乾燥製品中で、実質的にア
ラニンからなる結晶質相と共存している。
すなわち、また、本発明の主題は、少なくとも１つの
非蛋白質活性成分からなる凍結乾燥医薬処方の製造法で
あって、マンニトールおよびアラニンが0.1〜１の間の
比率Ｒ（ここに、Ｒは、アラニンの質量に対するマンニ
トールの質量の比率）で存在する、該活性成分、マンニ
トールおよびアラニンの混合物を凍結乾燥することを特
徴とする製造法である。
非蛋白質活性成分からなる凍結乾燥医薬処方の製造法で
あって、マンニトールおよびアラニンが0.1〜１の間の
比率Ｒ（ここに、Ｒは、アラニンの質量に対するマンニ
トールの質量の比率）で存在する、該活性成分、マンニ
トールおよびアラニンの混合物を凍結乾燥することを特
徴とする製造法である。
該活性成分を含有する凍結乾燥製品において、主にマ
ンニトールからなる無定形相と主にアラニンからなる結
晶質相の共存を妨げる、例えば、ゼラチン類のごとき動
物または植物起源のある種の蛋白質誘導体、小麦穀物や
大豆から抽出されたデキストリンまたは蛋白質、寒天ま
たはキサンタンのごときガム類、多糖類、アルギン酸
塩、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ポリビニ
ルピロリドンのごとき合成ポリマーあるいはアカシア・
ゼラチンのごとき多糖類様の複合体のような賦形剤を除
き、例えば、緩衝剤またはpHの調整に使用できる酸−塩
基、界面活性剤、塩、保存料、特に抗菌性保存料、抗酸
化剤またはキレート剤のような凍結乾燥形に通常使用さ
れる他の医薬上許容される賦形剤も本発明の処方に入れ
ることができる。本発明の処方に入れることのできる緩
衝剤としては、とりわけ、炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リンゴ酸塩および酒石酸塩緩衝剤が挙げられ、これ
らの緩衝剤を構成する酸および塩基も単独で入れること
もできる。本発明の処方に入れることのできる界面活性
剤としては、とりわけ、ポリソルベート、ポロキサマー
（poloxamers）、チロキサポール（tyloxapol）、レシ
チンが挙げられる。本発明の処方に入れることのできる
塩としては、とりわけ、エデテート（EDTA四ナトリウム
塩）のようなナトリウム塩、塩化物、ドクセート（ナト
リウム1,4−ビス（２−エチルヘキシル）スルホサクシ
ネート）、重炭酸塩、グルタミン酸塩、酢酸カリウム、
炭酸ジカリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げ
られる。
ンニトールからなる無定形相と主にアラニンからなる結
晶質相の共存を妨げる、例えば、ゼラチン類のごとき動
物または植物起源のある種の蛋白質誘導体、小麦穀物や
大豆から抽出されたデキストリンまたは蛋白質、寒天ま
たはキサンタンのごときガム類、多糖類、アルギン酸
塩、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ポリビニ
ルピロリドンのごとき合成ポリマーあるいはアカシア・
ゼラチンのごとき多糖類様の複合体のような賦形剤を除
き、例えば、緩衝剤またはpHの調整に使用できる酸−塩
基、界面活性剤、塩、保存料、特に抗菌性保存料、抗酸
化剤またはキレート剤のような凍結乾燥形に通常使用さ
れる他の医薬上許容される賦形剤も本発明の処方に入れ
ることができる。本発明の処方に入れることのできる緩
衝剤としては、とりわけ、炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リンゴ酸塩および酒石酸塩緩衝剤が挙げられ、これ
らの緩衝剤を構成する酸および塩基も単独で入れること
もできる。本発明の処方に入れることのできる界面活性
剤としては、とりわけ、ポリソルベート、ポロキサマー
（poloxamers）、チロキサポール（tyloxapol）、レシ
チンが挙げられる。本発明の処方に入れることのできる
塩としては、とりわけ、エデテート（EDTA四ナトリウム
塩）のようなナトリウム塩、塩化物、ドクセート（ナト
リウム1,4−ビス（２−エチルヘキシル）スルホサクシ
ネート）、重炭酸塩、グルタミン酸塩、酢酸カリウム、
炭酸ジカリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げ
られる。
本発明の処方に入れることのできる保存料としては、
とりわけ、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エート、ベンゼトニウムクロライド、ナトリウムマーキ
ュロチオレート、硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコー
ル、フェノールおよびｍ−クレゾールが挙げられる。
とりわけ、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エート、ベンゼトニウムクロライド、ナトリウムマーキ
ュロチオレート、硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコー
ル、フェノールおよびｍ−クレゾールが挙げられる。
無定形マンニトール相および結晶質アラニン相の共存
は、溶液のpH調整に使用する緩衝剤の存在および濃度と
独立しているが、上記の比率Ｒに依存する。
は、溶液のpH調整に使用する緩衝剤の存在および濃度と
独立しているが、上記の比率Ｒに依存する。
本発明の処方に導く凍結乾燥すべき溶液の処方の例は
つぎのとおりである： １つまたは組み合わせの医薬活性成分、医薬上許容さ
れるpH調整用の緩衝剤、0.1〜１の間の質量比Ｒ＝マン
ニトールの質量／アラニンの質量を有するマンニトール
およびアラニン、注射剤用の水、ならびに、要すれば、
抗菌性保存料および該活性成分を可溶化させる賦形剤。
本発明の好ましい態様によれば、該アラニン／マンニト
ール混合物が主体である。
つぎのとおりである： １つまたは組み合わせの医薬活性成分、医薬上許容さ
れるpH調整用の緩衝剤、0.1〜１の間の質量比Ｒ＝マン
ニトールの質量／アラニンの質量を有するマンニトール
およびアラニン、注射剤用の水、ならびに、要すれば、
抗菌性保存料および該活性成分を可溶化させる賦形剤。
本発明の好ましい態様によれば、該アラニン／マンニト
ール混合物が主体である。
存在する活性成分の量は、その水への溶解性によって
制限される。本発明の処方は、事実、活性成分が完全に
溶解している水性溶液の凍結乾燥によってもたらされ
る。
制限される。本発明の処方は、事実、活性成分が完全に
溶解している水性溶液の凍結乾燥によってもたらされ
る。
同様に、処方中に存在するいずれの賦形剤も、その量
は、アラニン／マンニトール混合物の量より少ない。
は、アラニン／マンニトール混合物の量より少ない。
凍結乾燥される溶液は、つぎの方法で調製される： 所望の量の緩衝剤、アラニン、マンニトール、保存料
および活性成分を適当な溶解温度で、完全な溶解が得ら
れるまで、適当量の注射用水またはこれらの可溶化に必
要な可溶化剤に添加する。得られた溶液を、滅菌媒体中
に濾過し、容器、好ましくはバイアルまたはアンプルに
分配する。
および活性成分を適当な溶解温度で、完全な溶解が得ら
れるまで、適当量の注射用水またはこれらの可溶化に必
要な可溶化剤に添加する。得られた溶液を、滅菌媒体中
に濾過し、容器、好ましくはバイアルまたはアンプルに
分配する。
溶液の凍結乾燥は、つぎのように行う： 溶液は、凍結乾燥すべき容量および溶液を含有する容
器に応じて、凍結、ついで昇華および乾燥からなるサイ
クルに付される。
器に応じて、凍結、ついで昇華および乾燥からなるサイ
クルに付される。
好ましくは、ユウシフロイド（Usifroid;フランス）
凍結乾燥機タイプSMH15、SMJ100またはSMH200において
−２℃／分に近い連結速度を選択する。
凍結乾燥機タイプSMH15、SMJ100またはSMH200において
−２℃／分に近い連結速度を選択する。
昇華および乾燥時間、温度および圧力は、凍結乾燥す
べき溶液の容量および凍結乾燥製品に所望の残留水分含
量に従って調整する。
べき溶液の容量および凍結乾燥製品に所望の残留水分含
量に従って調整する。
ついで、アラニンが結晶化形で存在し、マンニトール
が完全または一部無定形である凍結乾燥製品を得る。凍
結乾燥製品は、含有する活性成分の化学的、生物学的安
定性に悪影響なしに25℃で、さらには40℃まででさえも
貯蔵できる。
が完全または一部無定形である凍結乾燥製品を得る。凍
結乾燥製品は、含有する活性成分の化学的、生物学的安
定性に悪影響なしに25℃で、さらには40℃まででさえも
貯蔵できる。
本発明の組成物の乾燥による注射用処方の調製技術に
ついての完全な情報は、Remington's Pharmaceutical S
ciences,1985,17th Ed.;William N.A.およびPolli G.
P.,J.Parenteral Sci.Tech.,1984,38,（２）,48−59,
「医薬の凍結乾燥」、文献レビユー;Franks F.,Cryo−l
etters,1990,11,93−110,「凍結乾燥」、経験論から予
測まで；から当業者が入手できる。
ついての完全な情報は、Remington's Pharmaceutical S
ciences,1985,17th Ed.;William N.A.およびPolli G.
P.,J.Parenteral Sci.Tech.,1984,38,（２）,48−59,
「医薬の凍結乾燥」、文献レビユー;Franks F.,Cryo−l
etters,1990,11,93−110,「凍結乾燥」、経験論から予
測まで；から当業者が入手できる。
本発明に従って処方される非蛋白質タイプの活性成分
または活性成分の組み合わせは、鎮痛薬、抗炎症剤、鎮
痙薬、抗癌剤や、心臓病学、脈管学、胃腸学、血液学、
止血、肝臓病学、感染病学、神経病学−精神病学、鼻科
学、リウマチ学、毒物学、泌尿器科学、または診断の分
野で使用できる、あるいは代謝および栄養調節剤として
使用できる活性成分であってよい。
または活性成分の組み合わせは、鎮痛薬、抗炎症剤、鎮
痙薬、抗癌剤や、心臓病学、脈管学、胃腸学、血液学、
止血、肝臓病学、感染病学、神経病学−精神病学、鼻科
学、リウマチ学、毒物学、泌尿器科学、または診断の分
野で使用できる、あるいは代謝および栄養調節剤として
使用できる活性成分であってよい。
上記で例示した治療および生物活性の分野において、
いずれの製品も、製薬技術でかなりの技術的前進をもた
らす本発明の処方の活性成分を構成できる。好ましく
は、本発明の処方に最もふさわしい活性成分は、その水
性溶液中での安定性が問題となるものである。しかし、
本発明の処方は、安定性に特別の問題のない活性成分に
も適応できる。
いずれの製品も、製薬技術でかなりの技術的前進をもた
らす本発明の処方の活性成分を構成できる。好ましく
は、本発明の処方に最もふさわしい活性成分は、その水
性溶液中での安定性が問題となるものである。しかし、
本発明の処方は、安定性に特別の問題のない活性成分に
も適応できる。
本明細書において、以下、活性成分を国際慣用名で称
する。
する。
本発明の凍結乾燥医薬処方の活性成分は、特に、 ・フェニルアルカン酸、例えば、ケトプロフェン； ・オキシカム（oxicam）型の非ステロイド抗炎症剤、例
えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム； ・パラセタモール； ・リジンまたはアルギニンアセチルサリシレート； ・コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニソロ
ン； ・フロログルシノール； ・胆汁酸、例えば、ウルソデオキシコール酸またはその
無機または有機塩基との医薬上許容される塩、好ましく
は、そのナトリウム塩； ・アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシ
ン； ・白金誘導体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチ
ン、カーボプラチン； ・ビンカ・マイナー（Vinca minor）からのアルカロイ
ドの誘導体、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン； ・ライ麦角からのアルカロイドの誘導体、例えば、ジヒ
ドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴ
リン； ・プリンまたはピリミジン塩基の誘導体、例えば、アシ
クロビル、ガンシクロビル、シタラビン； ・プロスタグランジン、例えば、スルプロトン、アルプ
ロスタジル； ・ベンゾジアゼピン、例えば、クロルアゼペートジカリ
ウム、デブアゼピド； ・ベータラクタム抗生物質、例えば、ピペラシリン、タ
ゾバクタム； ・マクロライド抗生物質、例えば、エリスロマイシンま
たはその誘導体、一般的には、ロイコマイシン； ・テトラサイクリン族の抗生物質、例えば、ミノサイク
リン； ・クロラムフェニコール型の抗生物質、例えば、チアム
フェニコール； ・スピラマイシン型の抗生物質； ・ナイトロジェンマスタード、例えば、クロルアンビシ
ンおよびニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよび
ストレプトゾシン、ナイトロジェンマスタードおよびニ
トロソウレアは、Pharmacologie by M.Schorderet et a
l.,1992,2nd Ed.,69章,Ed.,Frison,Roche,Parisにより
詳細に記載されている； ・H2拮抗剤、例えば、ラニチジン、ファモチジンまたは
それらの医薬上許容される塩； ・オメプラゾールおよびそのアナログ； ・ビタミン類、例えば、チアミン、リボフラビン、ニコ
チンアミド、ピリドキシン、パントテン酸ナトリウム、
ビオチン、アスコルビン酸、葉酸、シアノコバラミン、
レチノール、コレカルシフェロール、アルファトコフェ
ロール、コバラミド、ヒドロキシコバラミド； ・タキソール、タキソテレおよびそれらのアナオログ、
デカルバジン、メトトレキセート、プリカミシン、チオ
テパ、ストレプトゾシンから選ばれる抗腫瘍剤； ・モルシドミンまたはその医薬上許容される塩、特に、
その塩酸塩、、リンシドミン、アセトアゾールアミド、
メクロフェノキセート、ジルチアゼム、ナトリウムニト
ロプルシエートから選ばれる心臓血管薬； ・チクロピジンまたはそに医薬上許容される塩、特に、
その塩酸塩、モルグラモスティム、フォリン酸から選ば
れる血液薬； ・ヘパリン、ナドロパリンカルシウム、パラナパリンカ
ルシウム、デルテパリンナトリウム、エノキサパリンナ
トリウム、アデパリンナトリウム、セルトパリンナトリ
ウム、レビパリンナトリウム、ミノルテパリンナトリウ
ム、天然または合成抗血栓五糖類の形態の低分子へパリ
ンから選ばれる抗凝固および抗血栓薬； ・ヘパリノイド、例えば、ロモパラン； ・ジアルギニンオキソグルタレートおよびオキソグルタ
ール酸の医薬上許容される塩； ・植物抽出物、例えば、ヤナギ、ハルパゴフィツム（ha
rpagophytum）、朝鮮ニンジン、ヒバマタ属海草からの
もの； ・遺伝子、遺伝子療法用のDNAまたはRNAフラグメント、
オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ド、例えば、リボソームフラクションの抽出物のような
蛋白質化合物と結合したムクレオチド、弱毒化または不
活化生ウイルス； ・バルプロ酸（valproic acid）およびそのアナログ； ・メトピマジン； ・モキシライト； ・プラリドキシム； ・デフェロキサミン ・フェノバルビタールまたはその他のバルビツレート； ・クロメチアゾール； ・ナトリウムパミトロネート、ナトリウムアランドロネ
ート、ナトリウムリセンドロネートおよび抗骨粗鬆症薬
として活性な他のジホスフェート、特に、ヘミまたはモ
ノ水和物形の｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレ
ン｝ビス（ホスホネート）チルドロネートまたはそのジ
ナトリウム塩（SR41319）； ・５−HT2拮抗剤、特に、ケタンセリン、リタンセリ
ン、（1Z,2E）−１−（２−フルオロフェニル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−
オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム（SR
46349）またはその医薬上許容される塩； ・アンジオテンシンII拮抗剤、特に、タソサルタン、テ
ルミサルタン、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチア
ジド（HCTZ）と組み合わされたロサルタン、エプロサル
タン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イ
ルベサルタンまたは２−ｎ−ブチル−３−｛［2'−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル｝−1,3−ジアゾスピロ［4.4］ノン−１−エン−４
−オン（SR47436）およびその医薬上許容される塩； ・ファントファロンまたは１−［（ｐ−｛３−［（3,4
−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］プロポキシ｝
スルホニル］−２−イソプロプルインドリジンおよびそ
の医薬上許容される塩； ・チラパザミンまたは３−アミノ−1,2,4−ベンゾトリ
アジン−1,4−ジオキシドまたはその医薬上許容される
塩； ・（2S）−１−［（2R,3S）−５−クロロ−３−（２−
クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシベンゼンス
ルホニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキ
シアミド（SR49059）およびその医薬上許容される塩； ・N,N−ジブチル−３−｛４−［（２−ブチル−５−メ
チルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イルカルボニ
ル］フェノキシル｝プロピルアミンおよびその医薬上許
容される塩、特に、塩酸塩（SR33589）； ・６−（２−ジエチルアミノ−２−メチル）プロピルア
ミノ−３−フェニル−４−プロピルピリダジン（SR4655
9）およびその医薬上許容される塩； ・エチル｛（7S）−７−［（2R）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ｝アセテート
およびその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩（SR5861
1A）； ・１−（2,4−ジクロロフェニル）−３−（Ｎ−ピペリ
ジン−１−イルカルボキシアミド）−４−メチル−５−
（４−クロロフェニル）−1H−ピラゾールおよびその医
薬上許容される塩、特に、塩酸塩（SR141716A）； ・４−｛Ｎ−（3,4−ジメトキフェネチル）］−Ｎ−メ
チルアミノプロポキシル｝−２−ベンゼスルホニル−３
−イソプロピル−１−メチルインドール（SR33805）お
よびその医薬上許容される塩； ・２−｛［１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５
−（2,6−ジメトキシフェニル）−1H−ピラゾール−３
−カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸
（SR48692）およびその医薬上許容される塩； ・Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロプ−２−エニルア
ミン（SR31747）； ・（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチルアミ
ノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,4−ジクロロ
フェニル）ブチル］ベンズアミド（SR48968）およびそ
の医薬上許容される塩； ・（Ｓ）−１−｛２−［３−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−１−（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピ
ペリジン−３−イル］エチル｝−４−フェニル１−アゾ
ニアビシクロ［2.2.2］オクタンクロライド（SR140333
A）およびその医薬上許容される塩、例えば、ベンゼン
スルホン酸塩； ・４−アミノ−１−（６−クロロピリド−２−イル）ピ
ペリジンおよびその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩
（SR57227A）； ・（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−［１−ベンゾイル−３−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］プ
ロピル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−
メチルアセトアミド（SR142801）およびその医薬上許容
される塩； ・２−｛［４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２
−イル］アミノカルボニル｝インドール−１−酢酸（SR
27897）およびその医薬上許容される塩； ・クロピドグレルまたは（＋）−（Ｓ）−α−（２−ク
ロロフェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−５（4H）−アセテートまたはその医薬上
許容される塩、特に、その硫酸水素塩； ・１−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン塩酸塩（SR57746A）およびその医薬上許容
される塩酸塩、特に、その塩酸塩； ・N,N−ジメチル−N'−（ピリジン−３−イル）メチル
−N'−［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チ
アゾール−２−イル」エタン−1,2−ジアミンおよびそ
の医薬上許容される塩、特に、フマル酸塩（SR2741
7）； ・２−［（５−（2,6−ジメトキシフェニル）−１−
「４−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルカルバ
モイル］−２−イソプロピルフェニル｝−1H−ピラゾー
ル−３−カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カル
ボン酸およびその医薬上許容される塩（SR142948A）； ・３−（１−｛２−［４−ベンゾイル−２−（3,4−ジ
フルオロフェニル）モルホリノ−２−イル］エチル｝−
４−フェニルピペリジ−４−イル）−1,1−ジメチルウ
レアおよびその医薬上許容される塩（SR144190A）； ・３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−（１−カ
ルボキシメチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピ
オン酸トリ塩酸塩およびその医薬上許容される塩（SR12
1566）； ・エチル３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノ（Ｎ−エトキ
シカルボニルイミノ）カルボニルメチル）ピペリジン−
４−イル）アミノ］プロピオネート（SR121787）および
その医薬上許容される塩； ・５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバ
モイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−ス
ピロ［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキ
サン］インドリン−２−オン（SR121463）およびその医
薬上許容される塩； からなる群から選択できる。
えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム； ・パラセタモール； ・リジンまたはアルギニンアセチルサリシレート； ・コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニソロ
ン； ・フロログルシノール； ・胆汁酸、例えば、ウルソデオキシコール酸またはその
無機または有機塩基との医薬上許容される塩、好ましく
は、そのナトリウム塩； ・アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシ
ン； ・白金誘導体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチ
ン、カーボプラチン； ・ビンカ・マイナー（Vinca minor）からのアルカロイ
ドの誘導体、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン； ・ライ麦角からのアルカロイドの誘導体、例えば、ジヒ
ドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴ
リン； ・プリンまたはピリミジン塩基の誘導体、例えば、アシ
クロビル、ガンシクロビル、シタラビン； ・プロスタグランジン、例えば、スルプロトン、アルプ
ロスタジル； ・ベンゾジアゼピン、例えば、クロルアゼペートジカリ
ウム、デブアゼピド； ・ベータラクタム抗生物質、例えば、ピペラシリン、タ
ゾバクタム； ・マクロライド抗生物質、例えば、エリスロマイシンま
たはその誘導体、一般的には、ロイコマイシン； ・テトラサイクリン族の抗生物質、例えば、ミノサイク
リン； ・クロラムフェニコール型の抗生物質、例えば、チアム
フェニコール； ・スピラマイシン型の抗生物質； ・ナイトロジェンマスタード、例えば、クロルアンビシ
ンおよびニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよび
ストレプトゾシン、ナイトロジェンマスタードおよびニ
トロソウレアは、Pharmacologie by M.Schorderet et a
l.,1992,2nd Ed.,69章,Ed.,Frison,Roche,Parisにより
詳細に記載されている； ・H2拮抗剤、例えば、ラニチジン、ファモチジンまたは
それらの医薬上許容される塩； ・オメプラゾールおよびそのアナログ； ・ビタミン類、例えば、チアミン、リボフラビン、ニコ
チンアミド、ピリドキシン、パントテン酸ナトリウム、
ビオチン、アスコルビン酸、葉酸、シアノコバラミン、
レチノール、コレカルシフェロール、アルファトコフェ
ロール、コバラミド、ヒドロキシコバラミド； ・タキソール、タキソテレおよびそれらのアナオログ、
デカルバジン、メトトレキセート、プリカミシン、チオ
テパ、ストレプトゾシンから選ばれる抗腫瘍剤； ・モルシドミンまたはその医薬上許容される塩、特に、
その塩酸塩、、リンシドミン、アセトアゾールアミド、
メクロフェノキセート、ジルチアゼム、ナトリウムニト
ロプルシエートから選ばれる心臓血管薬； ・チクロピジンまたはそに医薬上許容される塩、特に、
その塩酸塩、モルグラモスティム、フォリン酸から選ば
れる血液薬； ・ヘパリン、ナドロパリンカルシウム、パラナパリンカ
ルシウム、デルテパリンナトリウム、エノキサパリンナ
トリウム、アデパリンナトリウム、セルトパリンナトリ
ウム、レビパリンナトリウム、ミノルテパリンナトリウ
ム、天然または合成抗血栓五糖類の形態の低分子へパリ
ンから選ばれる抗凝固および抗血栓薬； ・ヘパリノイド、例えば、ロモパラン； ・ジアルギニンオキソグルタレートおよびオキソグルタ
ール酸の医薬上許容される塩； ・植物抽出物、例えば、ヤナギ、ハルパゴフィツム（ha
rpagophytum）、朝鮮ニンジン、ヒバマタ属海草からの
もの； ・遺伝子、遺伝子療法用のDNAまたはRNAフラグメント、
オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ド、例えば、リボソームフラクションの抽出物のような
蛋白質化合物と結合したムクレオチド、弱毒化または不
活化生ウイルス； ・バルプロ酸（valproic acid）およびそのアナログ； ・メトピマジン； ・モキシライト； ・プラリドキシム； ・デフェロキサミン ・フェノバルビタールまたはその他のバルビツレート； ・クロメチアゾール； ・ナトリウムパミトロネート、ナトリウムアランドロネ
ート、ナトリウムリセンドロネートおよび抗骨粗鬆症薬
として活性な他のジホスフェート、特に、ヘミまたはモ
ノ水和物形の｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレ
ン｝ビス（ホスホネート）チルドロネートまたはそのジ
ナトリウム塩（SR41319）； ・５−HT2拮抗剤、特に、ケタンセリン、リタンセリ
ン、（1Z,2E）−１−（２−フルオロフェニル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−
オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム（SR
46349）またはその医薬上許容される塩； ・アンジオテンシンII拮抗剤、特に、タソサルタン、テ
ルミサルタン、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチア
ジド（HCTZ）と組み合わされたロサルタン、エプロサル
タン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イ
ルベサルタンまたは２−ｎ−ブチル−３−｛［2'−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル｝−1,3−ジアゾスピロ［4.4］ノン−１−エン−４
−オン（SR47436）およびその医薬上許容される塩； ・ファントファロンまたは１−［（ｐ−｛３−［（3,4
−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］プロポキシ｝
スルホニル］−２−イソプロプルインドリジンおよびそ
の医薬上許容される塩； ・チラパザミンまたは３−アミノ−1,2,4−ベンゾトリ
アジン−1,4−ジオキシドまたはその医薬上許容される
塩； ・（2S）−１−［（2R,3S）−５−クロロ−３−（２−
クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシベンゼンス
ルホニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキ
シアミド（SR49059）およびその医薬上許容される塩； ・N,N−ジブチル−３−｛４−［（２−ブチル−５−メ
チルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イルカルボニ
ル］フェノキシル｝プロピルアミンおよびその医薬上許
容される塩、特に、塩酸塩（SR33589）； ・６−（２−ジエチルアミノ−２−メチル）プロピルア
ミノ−３−フェニル−４−プロピルピリダジン（SR4655
9）およびその医薬上許容される塩； ・エチル｛（7S）−７−［（2R）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ｝アセテート
およびその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩（SR5861
1A）； ・１−（2,4−ジクロロフェニル）−３−（Ｎ−ピペリ
ジン−１−イルカルボキシアミド）−４−メチル−５−
（４−クロロフェニル）−1H−ピラゾールおよびその医
薬上許容される塩、特に、塩酸塩（SR141716A）； ・４−｛Ｎ−（3,4−ジメトキフェネチル）］−Ｎ−メ
チルアミノプロポキシル｝−２−ベンゼスルホニル−３
−イソプロピル−１−メチルインドール（SR33805）お
よびその医薬上許容される塩； ・２−｛［１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５
−（2,6−ジメトキシフェニル）−1H−ピラゾール−３
−カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸
（SR48692）およびその医薬上許容される塩； ・Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロプ−２−エニルア
ミン（SR31747）； ・（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチルアミ
ノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,4−ジクロロ
フェニル）ブチル］ベンズアミド（SR48968）およびそ
の医薬上許容される塩； ・（Ｓ）−１−｛２−［３−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−１−（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピ
ペリジン−３−イル］エチル｝−４−フェニル１−アゾ
ニアビシクロ［2.2.2］オクタンクロライド（SR140333
A）およびその医薬上許容される塩、例えば、ベンゼン
スルホン酸塩； ・４−アミノ−１−（６−クロロピリド−２−イル）ピ
ペリジンおよびその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩
（SR57227A）； ・（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−［１−ベンゾイル−３−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］プ
ロピル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−
メチルアセトアミド（SR142801）およびその医薬上許容
される塩； ・２−｛［４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２
−イル］アミノカルボニル｝インドール−１−酢酸（SR
27897）およびその医薬上許容される塩； ・クロピドグレルまたは（＋）−（Ｓ）−α−（２−ク
ロロフェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−５（4H）−アセテートまたはその医薬上
許容される塩、特に、その硫酸水素塩； ・１−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン塩酸塩（SR57746A）およびその医薬上許容
される塩酸塩、特に、その塩酸塩； ・N,N−ジメチル−N'−（ピリジン−３−イル）メチル
−N'−［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チ
アゾール−２−イル」エタン−1,2−ジアミンおよびそ
の医薬上許容される塩、特に、フマル酸塩（SR2741
7）； ・２−［（５−（2,6−ジメトキシフェニル）−１−
「４−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルカルバ
モイル］−２−イソプロピルフェニル｝−1H−ピラゾー
ル−３−カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カル
ボン酸およびその医薬上許容される塩（SR142948A）； ・３−（１−｛２−［４−ベンゾイル−２−（3,4−ジ
フルオロフェニル）モルホリノ−２−イル］エチル｝−
４−フェニルピペリジ−４−イル）−1,1−ジメチルウ
レアおよびその医薬上許容される塩（SR144190A）； ・３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−（１−カ
ルボキシメチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピ
オン酸トリ塩酸塩およびその医薬上許容される塩（SR12
1566）； ・エチル３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノ（Ｎ−エトキ
シカルボニルイミノ）カルボニルメチル）ピペリジン−
４−イル）アミノ］プロピオネート（SR121787）および
その医薬上許容される塩； ・５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバ
モイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−ス
ピロ［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキ
サン］インドリン−２−オン（SR121463）およびその医
薬上許容される塩； からなる群から選択できる。
もっとも好ましくは、活性成分が、２−｛［４−（２
−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノカル
ボニル｝インドール−１−酢酸またはそのカリウム塩、
イルベサルタン、クロピドグレル、ウレソデオキシコー
ル酸およびそのナトリウム塩、１−（２−ナフタレン−
２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩、N,N−
ジメチル−N'−（ピリジン−３−イル）メチル−N'−
［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
ル−２−イル］エタン−1,2−ジアミンフマル酸塩、２
−［（５−（2,6−ジメトキシフェニル）−１−｛４−
［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルカルバモイ
ル］−２−イソプロピルフェニル］−1H−ピラゾール−
３−カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン
酸、３−（１−（２−［４−ベンゾイル−２−（3,4−
ジフルオロフェニル）モルホリノ−２−イル］エチル｝
−４−フェニルピペリジン−４−イル）−1,1−ジメチ
ルウレア、３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−
（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］プロピオン酸トリ塩酸塩、エチル３−［Ｎ−｛４−
［４−（アミノ（Ｎ−エトキシカルボニルイミノ）メチ
ル）フェニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−
（１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−
イル）アミノ］プロピオネート、５−エトキシ−１−
［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキ
シベンゼンスルホニル］−３−スピロ［４−（２−モル
ホリノエチルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２
−オンおよびそれらの医薬上許容される塩から選ばれる
本発明の処方である。
−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノカル
ボニル｝インドール−１−酢酸またはそのカリウム塩、
イルベサルタン、クロピドグレル、ウレソデオキシコー
ル酸およびそのナトリウム塩、１−（２−ナフタレン−
２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩、N,N−
ジメチル−N'−（ピリジン−３−イル）メチル−N'−
［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
ル−２−イル］エタン−1,2−ジアミンフマル酸塩、２
−［（５−（2,6−ジメトキシフェニル）−１−｛４−
［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルカルバモイ
ル］−２−イソプロピルフェニル］−1H−ピラゾール−
３−カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン
酸、３−（１−（２−［４−ベンゾイル−２−（3,4−
ジフルオロフェニル）モルホリノ−２−イル］エチル｝
−４−フェニルピペリジン−４−イル）−1,1−ジメチ
ルウレア、３−［Ｎ−｛４−［４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−
（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］プロピオン酸トリ塩酸塩、エチル３−［Ｎ−｛４−
［４−（アミノ（Ｎ−エトキシカルボニルイミノ）メチ
ル）フェニル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−
（１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−
イル）アミノ］プロピオネート、５−エトキシ−１−
［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキ
シベンゼンスルホニル］−３−スピロ［４−（２−モル
ホリノエチルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２
−オンおよびそれらの医薬上許容される塩から選ばれる
本発明の処方である。
以下の処方は、特に有利である： ・濃度9mg/mlのマンニトール、濃度18mg/mlのアラニン
および、活性成分として、濃度1.18mg/mlの２−｛［４
−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミ
ノカルボニル｝インドール−１−酢酸または同等の濃度
のその医薬上許容される塩の１つの溶液を凍結乾燥して
得られるいずれかの処方； ・濃度10mg/mlのマンニトール、濃度23mg/mlのアラニン
および、活性成分として、濃度1mg/mlのイルベサルタン
または同等の濃度のその医薬上許容される塩の１つの溶
液を凍結乾燥して得られるいずれかの処方；および ・濃度9mg/mlのマンニトール、濃度18mg/mlのアラニン
および、活性成分として、濃度0.01〜0.2mg/mlの１−
（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩または同等の濃度のその医薬上許容される
塩の１つの溶液を凍結乾燥して得られるいずれかの処
方。
および、活性成分として、濃度1.18mg/mlの２−｛［４
−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミ
ノカルボニル｝インドール−１−酢酸または同等の濃度
のその医薬上許容される塩の１つの溶液を凍結乾燥して
得られるいずれかの処方； ・濃度10mg/mlのマンニトール、濃度23mg/mlのアラニン
および、活性成分として、濃度1mg/mlのイルベサルタン
または同等の濃度のその医薬上許容される塩の１つの溶
液を凍結乾燥して得られるいずれかの処方；および ・濃度9mg/mlのマンニトール、濃度18mg/mlのアラニン
および、活性成分として、濃度0.01〜0.2mg/mlの１−
（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩または同等の濃度のその医薬上許容される
塩の１つの溶液を凍結乾燥して得られるいずれかの処
方。
上記の塩形成性活性成分のいずれの医薬上許容される
塩も活性成分として選択できる。
塩も活性成分として選択できる。
医薬活性成分は、好ましくは、酸SR27897のカリウム
塩（以下、SR27897Bと称する）、イルベサルタンまたは
SR47436、クロピドグレル、ウレソデオキシコール酸ま
たはそのナトリウム塩、SR57746AおよびSR27417Aからな
る群から選ばれる。
塩（以下、SR27897Bと称する）、イルベサルタンまたは
SR47436、クロピドグレル、ウレソデオキシコール酸ま
たはそのナトリウム塩、SR57746AおよびSR27417Aからな
る群から選ばれる。
限定するものではないが、本発明の説明のため、医薬
活性成分の例としてSR27897B、SR47436（イルベサルタ
ン）およびSR57746Aを選択して評価を行った。すなわ
ち、1mg/mlのSR27897B、種々のモル比のpH7.5〜8.25の
範囲のリン酸緩衝液、比率Ｒ＝マンニトールの質量／ア
ラニンの質量0.1〜１のマンニトールおよびアラニンを
含有する幾つかの溶液を調製し、凍結乾燥し、分析し
た。
活性成分の例としてSR27897B、SR47436（イルベサルタ
ン）およびSR57746Aを選択して評価を行った。すなわ
ち、1mg/mlのSR27897B、種々のモル比のpH7.5〜8.25の
範囲のリン酸緩衝液、比率Ｒ＝マンニトールの質量／ア
ラニンの質量0.1〜１のマンニトールおよびアラニンを
含有する幾つかの溶液を調製し、凍結乾燥し、分析し
た。
同様に、1mg/mlのSR47436、KOH/SR47436のモル比が１
以上の水酸化カリウム、比率Ｒ＝マンニトールの質量／
アラニンの質量0.1〜１のマンニトールおよびアラニン
ならびにエタノールを含有する幾つかの溶液を調製し、
凍結乾燥し、分析した。
以上の水酸化カリウム、比率Ｒ＝マンニトールの質量／
アラニンの質量0.1〜１のマンニトールおよびアラニン
ならびにエタノールを含有する幾つかの溶液を調製し、
凍結乾燥し、分析した。
最後に、0.11mg/mlのSR57746A塩酸塩、無水クエン
酸、比率Ｒ＝マンニトールの質量／アラニンの質量0.5
のマンニトールおよびアラニンを含有する溶液を調製
し、凍結乾燥し、分析した。
酸、比率Ｒ＝マンニトールの質量／アラニンの質量0.5
のマンニトールおよびアラニンを含有する溶液を調製
し、凍結乾燥し、分析した。
以下の表１に、試験したSR27898Bを含有する溶液の組
成を示す。これらの処方の各々について、マンニトー
ル、アラニンはＲ＝0.5であり、SR27897B濃度は、各
々、9mg/ml、18mg/mlおよび1mg/mlであった。
成を示す。これらの処方の各々について、マンニトー
ル、アラニンはＲ＝0.5であり、SR27897B濃度は、各
々、9mg/ml、18mg/mlおよび1mg/mlであった。
以下の表２に、SR47436を含有する試験した凍結乾燥
溶液の組成を示す。
溶液の組成を示す。
以下の表３に、塩酸塩形のSR57746Aを含有する試験し
た凍結乾燥溶液の組成を示す。
た凍結乾燥溶液の組成を示す。
溶液に溶解した凍結乾燥製品の濁度をレシオ ハッチ
（Ratio Hach）18900−00濁度計により測定する。結果
を、アメリカ公衆保健協会（Ameriacan Public Health
Association）の水および排水試験の標準的方法によっ
て規定される比濁法濁度単位（nephelometric turbidit
y unit:NTU）で表す。
（Ratio Hach）18900−00濁度計により測定する。結果
を、アメリカ公衆保健協会（Ameriacan Public Health
Association）の水および排水試験の標準的方法によっ
て規定される比濁法濁度単位（nephelometric turbidit
y unit:NTU）で表す。
凍結乾燥製品の官能的評価を目視で行い、凍結乾燥製
品の色調、構造（崩壊その他）、ならびに、凍結乾燥製
品のありうる表面の堅い部分と柔らかい部分の間の相変
化を考慮に入れる。
品の色調、構造（崩壊その他）、ならびに、凍結乾燥製
品のありうる表面の堅い部分と柔らかい部分の間の相変
化を考慮に入れる。
凍結乾燥製品の水分含量は、シリンジでバイアル中の
凍結乾燥製品にメタノール2mlを注入し、Ph.Fr.Xth Ed.
V.3.5.6.Aに記載の方法に従って、クーロメトリーによ
り測定する。
凍結乾燥製品にメタノール2mlを注入し、Ph.Fr.Xth Ed.
V.3.5.6.Aに記載の方法に従って、クーロメトリーによ
り測定する。
凍結乾燥製品のＸ線回折分析は、SIEMENS D500TTデフ
ラクトメーター、線源:CuKal、発生器:40KV、25mA、バ
ック・モノクロメーター、スリット:1/1/1/0.16/0.6、
パイレックス支持体上でサンプリング、スキャンニング
・レンジ:Bragg2θについて４゜〜40゜／分で行う。
ラクトメーター、線源:CuKal、発生器:40KV、25mA、バ
ック・モノクロメーター、スリット:1/1/1/0.16/0.6、
パイレックス支持体上でサンプリング、スキャンニング
・レンジ:Bragg2θについて４゜〜40゜／分で行う。
示差走査熱量計（DSC）は、つぎの特性を有するPerki
n Elmer DSC7装置を使用して行う。インジウムおよび鉛
で較正、50μｌカプセル中に、５〜10mgサンプリング、
初期温度10℃、加熱速度10℃／分、最終温度300℃。
n Elmer DSC7装置を使用して行う。インジウムおよび鉛
で較正、50μｌカプセル中に、５〜10mgサンプリング、
初期温度10℃、加熱速度10℃／分、最終温度300℃。
SR27897B分析は、長さ25cm、内径4.6mmおよび粒径10
μｍのC18グラフトカラム（Bischoff参照番号2546184
0）を使用する、254nmにおける液体クロマトグラフィー
（Ph.Eur.2（１）V.6.20.4）によって行う。移動相は、
酢酸緩衝液pH4.0（氷酢酸および濃水酸化アンモニウ
ム、メルク）とクロマトグラフィー用アセトニトリル
（Sharleu参照番号Ac33）の混合液からなる。対象溶液
は、メタノール（Merck参照番号6009）1mlにつき、50μ
ｇのSR27897B（Sanofi Rechercheより提供）の溶液から
なる。分析すべき溶液は、凍結乾燥製品を超精製水（Mi
llipore、Milli−Ｑ水）100mlに溶解して得られる。流
速は、2ml/分である。20μｌの対照溶液、ついで分析す
べき溶液を注入して得られる比ピーク表面積を、各クロ
マトグラムについて計算する。mg/バイアルで表される
凍結乾燥製品中のSR27897B含量これら２つの表面積の計
算から測定する。
μｍのC18グラフトカラム（Bischoff参照番号2546184
0）を使用する、254nmにおける液体クロマトグラフィー
（Ph.Eur.2（１）V.6.20.4）によって行う。移動相は、
酢酸緩衝液pH4.0（氷酢酸および濃水酸化アンモニウ
ム、メルク）とクロマトグラフィー用アセトニトリル
（Sharleu参照番号Ac33）の混合液からなる。対象溶液
は、メタノール（Merck参照番号6009）1mlにつき、50μ
ｇのSR27897B（Sanofi Rechercheより提供）の溶液から
なる。分析すべき溶液は、凍結乾燥製品を超精製水（Mi
llipore、Milli−Ｑ水）100mlに溶解して得られる。流
速は、2ml/分である。20μｌの対照溶液、ついで分析す
べき溶液を注入して得られる比ピーク表面積を、各クロ
マトグラムについて計算する。mg/バイアルで表される
凍結乾燥製品中のSR27897B含量これら２つの表面積の計
算から測定する。
製品の安定性を示すパラメーターの１つである保存中
の凍結乾燥製品におけるSR27897Bの関連物質（不純物）
の分析も、C18グラフトカラム（Bischoff参照番号25461
840）上の液体クロマトグラフィーで行う。移動相は、
表Ａに示す組成のアセトニトリルおよび酢酸緩衝液pH4.
0のグラディエントからなる。
の凍結乾燥製品におけるSR27897Bの関連物質（不純物）
の分析も、C18グラフトカラム（Bischoff参照番号25461
840）上の液体クロマトグラフィーで行う。移動相は、
表Ａに示す組成のアセトニトリルおよび酢酸緩衝液pH4.
0のグラディエントからなる。
対照溶液は、メタノール1ml当り、SR27897B（Sanofi
Recheruche）10μｇの溶液からなる。分析すべき溶液
は、凍結乾燥バイアルを5mlのメタノールに溶解して得
られる。流量は2ml/分である。20μｌの対照溶液注入後
に得られたSR27897Bの比ピーク表面積との関係で表し
た、20μｌの分析溶液を注入後に得られたクロマトグラ
ム上の未知不純物の比ピーク表面積を同様に計算する。
製品重量に対する％で表した凍結乾燥SR27897Bの各未知
不純物の含量および不純物の総含量をこれらの計算から
測定する。
Recheruche）10μｇの溶液からなる。分析すべき溶液
は、凍結乾燥バイアルを5mlのメタノールに溶解して得
られる。流量は2ml/分である。20μｌの対照溶液注入後
に得られたSR27897Bの比ピーク表面積との関係で表し
た、20μｌの分析溶液を注入後に得られたクロマトグラ
ム上の未知不純物の比ピーク表面積を同様に計算する。
製品重量に対する％で表した凍結乾燥SR27897Bの各未知
不純物の含量および不純物の総含量をこれらの計算から
測定する。
SR47436分析は、ステンレス・スチール製の長さ25c
m、外径8mm、内径4mmのC18グラフトカラム、「エンドキ
ャッピング」処理を施した径７μｍ、120Å孔径の球形
シリカを用い、220nmにおけるHPLC液体クロマトグラフ
ィー（Ph.Eur.2（１）V6.20.4）によって行う（対照カ
ラムChromopic提供720042）。移動相は、60容のリン酸
緩衝液pH3.0（リン酸Prolabo参照番号20624295、トリエ
チルアミンFluka参照番号90340）および40容のクロマト
グラフィー用アセトニトリル（Merck参照番号14291）の
混合物からなり、流速は1ml/分である。
m、外径8mm、内径4mmのC18グラフトカラム、「エンドキ
ャッピング」処理を施した径７μｍ、120Å孔径の球形
シリカを用い、220nmにおけるHPLC液体クロマトグラフ
ィー（Ph.Eur.2（１）V6.20.4）によって行う（対照カ
ラムChromopic提供720042）。移動相は、60容のリン酸
緩衝液pH3.0（リン酸Prolabo参照番号20624295、トリエ
チルアミンFluka参照番号90340）および40容のクロマト
グラフィー用アセトニトリル（Merck参照番号14291）の
混合物からなり、流速は1ml/分である。
第一対照溶液は、移動相1ml当り0.5mgの濃度のSR4743
6（Sanofi Recherche）の溶液からなる。第二対照溶液
は、移動相1ml当り、0.5mgの濃度のSR47436と、0.5mgの
濃度の該初の製品（Sanofi Recherche）に対応する不純
物を含有する溶液からなる。分析すべき溶液は、凍結乾
燥製品を、移動相10mlに溶解して得られる。第一および
第二対照溶液を順次注入し、操作条件が満足すべきもの
であることをチェックする（10μｌの第二対照溶液の注
入について２つのピークの間の分解能ファクターが２よ
り大、10μｌの第一対照溶液の５回連続注入についての
ピーク表面積の変動係数が１％以下）。各対照溶液10μ
ｌおよび各分析すべき溶液20μｌを注入後、凍結乾燥製
品1mg当りのSR47436含量を、クロマトグラム上で得られ
た比ピーク表面積の計算により測定する。
6（Sanofi Recherche）の溶液からなる。第二対照溶液
は、移動相1ml当り、0.5mgの濃度のSR47436と、0.5mgの
濃度の該初の製品（Sanofi Recherche）に対応する不純
物を含有する溶液からなる。分析すべき溶液は、凍結乾
燥製品を、移動相10mlに溶解して得られる。第一および
第二対照溶液を順次注入し、操作条件が満足すべきもの
であることをチェックする（10μｌの第二対照溶液の注
入について２つのピークの間の分解能ファクターが２よ
り大、10μｌの第一対照溶液の５回連続注入についての
ピーク表面積の変動係数が１％以下）。各対照溶液10μ
ｌおよび各分析すべき溶液20μｌを注入後、凍結乾燥製
品1mg当りのSR47436含量を、クロマトグラム上で得られ
た比ピーク表面積の計算により測定する。
SR47436の関連物質（不純物）の分析は、C18グラフト
シリカカラムを用い、220nmでHPLC液体クロマトグラフ
ィー（Ph.Eur.2（１）V6.20.4）で行う（SR47436の分析
参照）。移動相は、60容のリン酸緩衝液pH3.1およびク
ロマトグラフィー用アセトニトリルからなり、流速は1m
l/分である。２つの対照溶液は、第一が、メタノール
（参照番号0930221の下、SDSにより供給）1ml当り、SR4
7436（Sanofi Recherche）0.5mgの溶液、第二が、メタ
ノール1ml当り、0.5μｇのSR47436の溶液である。分析
すべき溶液は、注射製剤（IP）用水10mlに溶解した凍結
乾燥製品である。分析は、復元後、遅くとも30分以内に
行うべきである。満足する操作条件の存在は、注射製剤
用水10μｌおよび２つの対照溶液10μｌを順次注入して
チェックする（主ピークの保持時間は、２つの対照と同
様、ノイズに対するシグナルの比は、第一対照に対して
10以上）。分析すべき溶液10μｌ注入後、クロマトグラ
ム上で得られた比ピーク表面積の計算により、製品重量
の％で表した関連物質の含量および関連物質（不純物）
の総含量を測定する。
シリカカラムを用い、220nmでHPLC液体クロマトグラフ
ィー（Ph.Eur.2（１）V6.20.4）で行う（SR47436の分析
参照）。移動相は、60容のリン酸緩衝液pH3.1およびク
ロマトグラフィー用アセトニトリルからなり、流速は1m
l/分である。２つの対照溶液は、第一が、メタノール
（参照番号0930221の下、SDSにより供給）1ml当り、SR4
7436（Sanofi Recherche）0.5mgの溶液、第二が、メタ
ノール1ml当り、0.5μｇのSR47436の溶液である。分析
すべき溶液は、注射製剤（IP）用水10mlに溶解した凍結
乾燥製品である。分析は、復元後、遅くとも30分以内に
行うべきである。満足する操作条件の存在は、注射製剤
用水10μｌおよび２つの対照溶液10μｌを順次注入して
チェックする（主ピークの保持時間は、２つの対照と同
様、ノイズに対するシグナルの比は、第一対照に対して
10以上）。分析すべき溶液10μｌ注入後、クロマトグラ
ム上で得られた比ピーク表面積の計算により、製品重量
の％で表した関連物質の含量および関連物質（不純物）
の総含量を測定する。
SR57746A分析（Sanofi Recherche）は、長さ25cm、内
径4mm、粒径７μｍのC18グラフトシリカカラムを用い、
224nmで液体薬クロマトグラフィーにより行う（Machere
y Nagel参照番号720042）。移動相は、クロマトグラフ
ィー用アセトニトリル（Rathburn参照番号RH1016）45容
および55容の緩衝液pH3.0（濾過脱塩水（Millipore Alp
ha−Ｑ）950mlに5.5mlのリン酸を希釈し、て調製ついで
トリエチルアミン溶液（Fluka参照番号90340）でpH3.0
に調製し、アセトニトリル10mlを加え、濾過脱塩水で10
00mlとして調製する）の混合物からなる。対照溶液は、
メタノール（Carlo Erba参照番号414814）100ml当り、1
5.0mgの濃度のSR57746A溶液からなる。分析すべき溶液
は、25容のメタノールおよび75容の濾過脱塩水の混合液
3.0mlに凍結乾燥製品を溶解して得られる。流速は、1ml
/分である。対照溶液10μｌついで分析すべき溶液10μ
ｌの注入後に得られた、各クロマトグラフィーについて
の比ピーク表面積を測定する。mg/バイアルで表される
凍結乾燥製品のSR57746A含量は、２つの表面積の測定か
ら決定できる。
径4mm、粒径７μｍのC18グラフトシリカカラムを用い、
224nmで液体薬クロマトグラフィーにより行う（Machere
y Nagel参照番号720042）。移動相は、クロマトグラフ
ィー用アセトニトリル（Rathburn参照番号RH1016）45容
および55容の緩衝液pH3.0（濾過脱塩水（Millipore Alp
ha−Ｑ）950mlに5.5mlのリン酸を希釈し、て調製ついで
トリエチルアミン溶液（Fluka参照番号90340）でpH3.0
に調製し、アセトニトリル10mlを加え、濾過脱塩水で10
00mlとして調製する）の混合物からなる。対照溶液は、
メタノール（Carlo Erba参照番号414814）100ml当り、1
5.0mgの濃度のSR57746A溶液からなる。分析すべき溶液
は、25容のメタノールおよび75容の濾過脱塩水の混合液
3.0mlに凍結乾燥製品を溶解して得られる。流速は、1ml
/分である。対照溶液10μｌついで分析すべき溶液10μ
ｌの注入後に得られた、各クロマトグラフィーについて
の比ピーク表面積を測定する。mg/バイアルで表される
凍結乾燥製品のSR57746A含量は、２つの表面積の測定か
ら決定できる。
保存中の凍結乾燥製品における関連物質（不純物）の
分析も、Ph.Eur.2（１）V6.20.4.の「分析」に記載され
るクロマトグラフィー条件を使用する液体カラムクロマ
トグラフィーにより行う。対照溶液は、メタノール1ml
当り0.15μｌのSR57746Aの溶液からなる。分析すべき溶
液は、25容のメタノールおよび75容の濾過脱塩水の混合
液3mlに、凍結乾燥製品の内容物を溶解して得られる。
流速は、1ml/分である。対照溶液10μｌ注入後に得られ
たSR57746Aの比ピーク表面積に関して表した、分析すべ
き溶液10μｌ注入後のクロマトグラム上で得られた未知
不純物の比ピーク表面積を同様に測定する。表面積の％
で表した、凍結乾燥SR57746Aの各未知不純物の含量およ
び不純物の総含量をこれらの測定値から決定する。
分析も、Ph.Eur.2（１）V6.20.4.の「分析」に記載され
るクロマトグラフィー条件を使用する液体カラムクロマ
トグラフィーにより行う。対照溶液は、メタノール1ml
当り0.15μｌのSR57746Aの溶液からなる。分析すべき溶
液は、25容のメタノールおよび75容の濾過脱塩水の混合
液3mlに、凍結乾燥製品の内容物を溶解して得られる。
流速は、1ml/分である。対照溶液10μｌ注入後に得られ
たSR57746Aの比ピーク表面積に関して表した、分析すべ
き溶液10μｌ注入後のクロマトグラム上で得られた未知
不純物の比ピーク表面積を同様に測定する。表面積の％
で表した、凍結乾燥SR57746Aの各未知不純物の含量およ
び不純物の総含量をこれらの測定値から決定する。
これらの種々の方法を用いて得られた分析結果を以下
に示す。
に示す。
以下の表４は、SR27897Bの凍結乾燥製品の、水分含量
（凍結乾燥製品に基づく重量％）、DSCで測定したガラ
ス転移温度Tg（℃）、ならびにIP用水に溶解した凍結乾
燥製品の濁度（NTU）およびpHを示す。
（凍結乾燥製品に基づく重量％）、DSCで測定したガラ
ス転移温度Tg（℃）、ならびにIP用水に溶解した凍結乾
燥製品の濁度（NTU）およびpHを示す。
さらなる実施例として、SR27897Bの凍結乾燥製品の幾
つかのバッチの安定性について５℃、25℃、40℃および
50℃で、１カ月、３カ月および６カ月モニターした。
つかのバッチの安定性について５℃、25℃、40℃および
50℃で、１カ月、３カ月および６カ月モニターした。
表５は、１カ月保存後のSR27897B凍結乾燥製品に見ら
れる関連物質（不純物）の、当初SR27897B重量に対する
重量％で表した総含量であり、この保存期間の後でも安
定性が優れていることを示している。
れる関連物質（不純物）の、当初SR27897B重量に対する
重量％で表した総含量であり、この保存期間の後でも安
定性が優れていることを示している。
表６は、50℃で３カ月保存後のSR27897B凍結乾燥製品
に見られる関連物質（不純物）の総含量であり、この保
存期間の後でも安定性が優れていることを示している。
に見られる関連物質（不純物）の総含量であり、この保
存期間の後でも安定性が優れていることを示している。
最後に、表７は、５℃および40℃で６カ月保存後のSR
27897B凍結乾燥製品に見られる関連物質（不純物）の総
含量であり、この保存期間の後でも安定性が優れている
ことを示している。
27897B凍結乾燥製品に見られる関連物質（不純物）の総
含量であり、この保存期間の後でも安定性が優れている
ことを示している。
Ｘ線回折 比率Ｒ＝マンニトール質量／アラニン質量＝0.5のマ
ンニトール／アラニン混合物を含有する２つの凍結乾燥
製品粉末のＸ線回折分析の結果を図１、回折図１および
２に示す。図１の回折図３および４は、対照アラニンお
よびマンニトールを表す。この図から分かるごとく、結
晶マンニトールの特徴である10゜および11゜の間に位置
する線はSR27897Bの２つの凍結乾燥製品には見られな
い。このように、Ｒ＝0.5について、アラニンのみが結
晶化形であり、マンニトールは、その一部は、無定形で
ある。
ンニトール／アラニン混合物を含有する２つの凍結乾燥
製品粉末のＸ線回折分析の結果を図１、回折図１および
２に示す。図１の回折図３および４は、対照アラニンお
よびマンニトールを表す。この図から分かるごとく、結
晶マンニトールの特徴である10゜および11゜の間に位置
する線はSR27897Bの２つの凍結乾燥製品には見られな
い。このように、Ｒ＝0.5について、アラニンのみが結
晶化形であり、マンニトールは、その一部は、無定形で
ある。
示差熱量測定法 図２は、マンニトールに対するアラニンの質量比の、
凍結乾燥製品のガラス転移点に対する影響を示す。この
図は、最大のガラス転移点が（1/R）＞１、すなわち、
Ｒが０と１の間で得られることを示している。一般に、
ガラス転移点は、凍結乾燥製品の安定性にとって最高温
度を表す。しがたって、凍結乾燥製品の安定性について
の最高温度には、Ｒが０と１との間で到達する。
凍結乾燥製品のガラス転移点に対する影響を示す。この
図は、最大のガラス転移点が（1/R）＞１、すなわち、
Ｒが０と１の間で得られることを示している。一般に、
ガラス転移点は、凍結乾燥製品の安定性にとって最高温
度を表す。しがたって、凍結乾燥製品の安定性について
の最高温度には、Ｒが０と１との間で到達する。
以下の表８は、SR47436の凍結乾燥製品の、水分含
量、IP用水に入れた場合の、関連物質（不純物）の総含
量およびpHを示す。
量、IP用水に入れた場合の、関連物質（不純物）の総含
量およびpHを示す。
以下の表９は、５℃、25℃、35℃および50℃で１週間
および２週間保存した後の、ロット12のSR47436の凍結
乾燥製品のSR47436に関する％純度で表した関連物質の
総含量である。
および２週間保存した後の、ロット12のSR47436の凍結
乾燥製品のSR47436に関する％純度で表した関連物質の
総含量である。
以下の表10は、５℃、25℃および35℃で３カ月、６カ
月および９カ月保存した後の、ロット13のSR47436の凍
結乾燥製品の不純物％で表した関連物質の総含量であ
る。
月および９カ月保存した後の、ロット13のSR47436の凍
結乾燥製品の不純物％で表した関連物質の総含量であ
る。
以下の表11は、５℃、25℃および40℃で１カ月および
３カ月は保存した後の、SR57746Aの凍結乾燥製品および
SR57746A凍結乾燥製品の復元直後（対照）の不純物％で
表した関連物質の総含量である。
３カ月は保存した後の、SR57746Aの凍結乾燥製品および
SR57746A凍結乾燥製品の復元直後（対照）の不純物％で
表した関連物質の総含量である。
実施例１ 1mlのIP用水に溶解すべきSR27897（塩）の凍結乾燥製
品の組成 成 分 単位処方中のmg SR27897B＊ 1.18mg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性リン酸モノナトリウム二水和物 0.3mg 非パイロジェン性リン酸ジナトリウムドデカ水和物 8.5mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ ＊ :1mgのSR27897酸に相当 実施例２ 5mlのIP用水に溶解すべきSR27897（塩）の凍結乾燥製
品の組成 成 分 単位処方中のmg SR27897B＊ 5.9mg 非パイロジェン性アラニン 90.0mg 非パイロジェン性マンニトール 45.0mg 非パイロジェン性リン酸モノナトリウム二水和物 1.5mg 非パイロジェン性リン酸ジナトリウムドデカ水和物 42.5mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ ＊ :5mgのSR27897酸に相当 実施例３ 5mlのIP用水に溶解すべきSR47436の凍結乾燥製品の組
成 成 分 単位処方中のmg SR47436 5.0mg 非パイロジェン性アラニン 115.0mg 非パイロジェン性マンニトール 50.0mg 水酸化カリウム 0.687mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm蓋付きアルミニウム・カプセル １ 実施例４ 4mlのIP用水に溶解すべきSR57746Aの（塩酸塩）凍結
乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg SR57746A 0.44mg 非パイロジェン性アラニン 72.0mg 非パイロジェン性マンニトール 36.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 30.8mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例５ IP用水の添加により、最終容量100mlにする、凍結乾
燥すべきSR57746A（塩酸塩）溶液の組成 成 分 単位処方中のmg/ml SR57746A 0.11mg/ml 非パイロジェン性アラニン 18.0mg/ml 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg/ml 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg/ml 注射用水 qs1ml 白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例６ 1mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）0.01mg
〜0.2mgを含有するSRの凍結乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例７ 4mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）の凍結
乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg SR57746A 0.44mg 非パイロジェン性アラニン 72.0mg 非パイロジェン性マンニトール 36.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 30.8mg ポリソルベート80 4.0mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例８ IP用水の添加により最終容量100mlにする凍結乾燥す
べきSR57746A溶液の組成 成 分 単位処方中のmg/ml SR57746A 0.11mg/ml 非パイロジェン性アラニン 18.0mg/ml 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg/ml 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg/ml ポリソルベート80 1.0mg/ml IP用水 qs1mg 白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例９ 1mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）0.01mg
〜0.2mgを含有するSR57746A（塩酸塩）の凍結乾燥製品
の組成 成 分 単位処方中のmg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg ポリソルベート80 1.0mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １
品の組成 成 分 単位処方中のmg SR27897B＊ 1.18mg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性リン酸モノナトリウム二水和物 0.3mg 非パイロジェン性リン酸ジナトリウムドデカ水和物 8.5mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ ＊ :1mgのSR27897酸に相当 実施例２ 5mlのIP用水に溶解すべきSR27897（塩）の凍結乾燥製
品の組成 成 分 単位処方中のmg SR27897B＊ 5.9mg 非パイロジェン性アラニン 90.0mg 非パイロジェン性マンニトール 45.0mg 非パイロジェン性リン酸モノナトリウム二水和物 1.5mg 非パイロジェン性リン酸ジナトリウムドデカ水和物 42.5mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ ＊ :5mgのSR27897酸に相当 実施例３ 5mlのIP用水に溶解すべきSR47436の凍結乾燥製品の組
成 成 分 単位処方中のmg SR47436 5.0mg 非パイロジェン性アラニン 115.0mg 非パイロジェン性マンニトール 50.0mg 水酸化カリウム 0.687mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm蓋付きアルミニウム・カプセル １ 実施例４ 4mlのIP用水に溶解すべきSR57746Aの（塩酸塩）凍結
乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg SR57746A 0.44mg 非パイロジェン性アラニン 72.0mg 非パイロジェン性マンニトール 36.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 30.8mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例５ IP用水の添加により、最終容量100mlにする、凍結乾
燥すべきSR57746A（塩酸塩）溶液の組成 成 分 単位処方中のmg/ml SR57746A 0.11mg/ml 非パイロジェン性アラニン 18.0mg/ml 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg/ml 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg/ml 注射用水 qs1ml 白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例６ 1mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）0.01mg
〜0.2mgを含有するSRの凍結乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例７ 4mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）の凍結
乾燥製品の組成 成 分 単位処方中のmg SR57746A 0.44mg 非パイロジェン性アラニン 72.0mg 非パイロジェン性マンニトール 36.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 30.8mg ポリソルベート80 4.0mg 20ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 径20mm灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径20mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例８ IP用水の添加により最終容量100mlにする凍結乾燥す
べきSR57746A溶液の組成 成 分 単位処方中のmg/ml SR57746A 0.11mg/ml 非パイロジェン性アラニン 18.0mg/ml 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg/ml 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg/ml ポリソルベート80 1.0mg/ml IP用水 qs1mg 白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １ 実施例９ 1mlのIP用水に溶解すべきSR57746A（塩酸塩）0.01mg
〜0.2mgを含有するSR57746A（塩酸塩）の凍結乾燥製品
の組成 成 分 単位処方中のmg 非パイロジェン性アラニン 18.0mg 非パイロジェン性マンニトール 9.0mg 非パイロジェン性無水クエン酸 7.7mg ポリソルベート80 1.0mg 3ml白色ガラスバイアル・タイプ１ １ 灰色クロロブチル・ピラー・ストッパー １ 径13mm青色フリップ−オフ・アルミニウム・カプセル １
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コリエール，ロランス フランス、エフ−82700モンバルティエ、 ラ・バイサド (72)発明者 フォーレ，フィリップ フランス、エフ−34970モーリン、リ ュ・サン−ボディール48番 (56)参考文献 特開 平８−53361（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−25242（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−163809（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−88215（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−508019（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A61K 31/00 - 33/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】無定形相および結晶質相からなる医薬上許
容される凍結乾燥組成物であって、少なくとも１つの非
蛋白質活性成分を含み、マンニトールと、アラニンとを
0.1〜１のＲ比（Ｒは、アラニンの質量に対するマンニ
トールの質量を表す）で含有することを特徴とする、ゼ
ラチン類、小麦穀物もしくは大豆から抽出されたデキス
トリンまたは蛋白質、ガム類、多糖類、アルギン酸塩、
カルボキシメチルセルロース、ペクチン、合成ポリマ
ー、または多糖類様の複合体を含まない組成物。 - 【請求項２】活性成分が、他の蛋白質活性成分と組み合
わされている請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】さらに、緩衝剤、界面活性剤、保存料、
塩、抗酸化剤およびキレート剤から選ばれる少なくとも
１つの追加化合物を含有する請求項１または２記載の組
成物。 - 【請求項４】溶液に復元して非経口投与するための請求
項１または２記載の組成物。 - 【請求項５】溶液に復元して経口投与するための請求項
１または２記載の組成物。 - 【請求項６】注射液に復元するための請求項４記載の組
成物。 - 【請求項７】経口投与で直接投与するための請求項１記
載の組成物。 - 【請求項８】活性成分が、フェニルアルカン酸、「オキ
シカム（oxicam）」型の非ステロイド抗炎症剤、パラセ
タモール、リジンまたはアルギニン・アセチルサリシレ
ート、胆汁酸、コルチコステロイド、アントラサイクリ
ン、フロログルシノール、白金誘導体、ビンカ・マイナ
ー（Vinca minor）からのアルカロイドの誘導体、ライ
麦角からのアルカロイド誘導体、プリンまたはピリミジ
ン塩基誘導体、プロスタグランジン、ベンゾジアゼピ
ン、ベータラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、
テトラサイクリン族の抗生物質、クラムフェニコール型
の抗生物質、スピラマイシン型の抗生物質、ニトロソウ
レア、ナイトロジェンマスタード、H2拮抗薬、オメプラ
ゾール、ビタミン剤、抗腫瘍剤、心臓血管系薬、血液作
用薬、抗凝集薬および抗血栓薬、ヘパリノイド、ジアル
ギニンオキソグルタレート、植物抽出物、ヌクレオチ
ド、バルプロ酸およびそのアナログ、メトピマジン、モ
キシシライト、抗骨粗鬆症薬としての活性ビスホスホネ
ート、プラリドキシム、デフェロキサミン、バルビツレ
ート、クロメチアゾール、５−HT2拮抗薬、アンジオテ
ンシンII拮抗薬、ファントファロン、チラパザミン、
（2S）−１−［（2R,3S）−５−クロロ−３−（２−ク
ロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシベンゼンスル
ホニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキシ
アミド、N,N−ジブチル−３−｛４−［（２−ブチル−
５−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イルカ
ルボニル］フェノキシ｝プロピルアミン、６−（２−ジ
エチルアミノ−２−メチル）プロピルアミノ−３−フェ
ニル−４−プロピルピリダジン、エチル｛（7S）−７−
［（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミノ］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−２−イルオキシ｝アセテート、１−（2,4−ジクロロ
フェニル）−３−（Ｎ−ピペリジン−１−イルカルボキ
シアミド）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）
−1H−ピラゾール、４−｛［Ｎ−（3,4−ジメトキシフ
ェネチル）］−Ｎ−メチルアミノプロポキシル｝−２−
ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−１−メチルイ
ンドール、２−｛［１−（７−クロロキノリン−４−イ
ル）−５−（2,6−ジメトキシフェニル）−1H−ピラゾ
ール−３−カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カ
ルボン酸、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロプ−２−
エニルアミン、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−
アセチルアミノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,
4−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド、（Ｓ）
−１−｛２−［３−3,4−ジクロロフェニル）−１−
（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピペリジン−
３−イル］エチル｝−４−フェニル−１−アゾニアビシ
クロ［2.2.2］オクタンクロライドおよびその医薬上許
容される４級塩、４−アミノ−１−（６−クロロピリド
−２−イル）ピペリジン、（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−
［１−ベンゾイル−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ
ペリジン−３−イル］プロピル｝−４−フェニルピペリ
ジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド、２−｛［４
−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミ
ノカルボニル｝インドール−１−酢酸、クロピドグレ
ル、１−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩、N,N−ジメチル−N'−（ピリ
ジン−３−イル）メチル−N'−［４−（2,4,6−トリイ
ソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル］エタン−
1,2−ジアミン、およびこれらの医薬上許容される塩か
らなる群から選択される請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】活性成分が、２−｛［４−（２−クロロフ
ェニル）チアゾール−２−イル］アミノカルボニル｝イ
ンドール−１−酢酸またはそのカリウム塩、イルベサル
タン、クロピドグレル、ウルソデオキシコール酸および
そのナトリウム塩、１−（２−ナフタレン−２−イルエ
チル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩、N,N−ジメチル−
N'−（ピリジン−３−イル）メチル−N'−［４−（2,4,
6−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−イ
ル］エタン−1,2−ジアミンフマレート、２−［（５−
（2,6−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［（３−ジ
メチルアミノプロピル）メチルカルバモイル］−２−イ
ソプロピルフェニル｝−1H−ピラゾール−３−カルボニ
ル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン酸、３−（１
−｛２−［４−ベンゾイル−２−（3,4−ジフルオロフ
ェニル）モルホリノ−２−イル］エチル｝−４−フェニ
ルピペリジン−４−イル）−1,1−ジメチルウレア、３
−［Ｎ−｛４−［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−（１−カル
ボキシメチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピオ
ン酸トリ塩酸塩、エチル３−［Ｎ−｛４−［４−アミノ
（Ｎ−エトキシカルボニルイミノ）メチル）フェニル］
−1,3−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−（１−（エトキ
シカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ］
プロピオネート、５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］−３−スピロ［４−（２−モルホリノエチルオキ
シ）シクロヘキサン］インドリン−２−オンおよびそれ
らの医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の
組成物。 - 【請求項１０】濃度9mg/mlのマンニトール、濃度18mg/m
lのアラニンおよび濃度1.18mg/mlの活性成分、２−
｛［４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イ
ル］アミノカルボニル｝インドール−１−酢酸または同
等の濃度のその医薬上許容される塩の１つの溶液を凍結
乾燥して得られる請求項１記載の組成物。 - 【請求項１１】濃度10mg/mlのマンニトール、濃度23mg/
mlのアラニンおよび濃度1mg/mlの活性成分、イルベサル
タンまたは同等の濃度のその医薬上許容される塩の１つ
の溶液を凍結乾燥して得られる請求項１記載の組成物。 - 【請求項１２】濃度9mg/mlのマンニトール、濃度18mg/m
lのアラニンおよび濃度0.01〜0.2mg/mlの活性成分、１
−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ
フラン塩酸塩または同等の濃度のその医薬上許容される
塩の１つの溶液を凍結乾燥して得られる請求項１記載の
組成物。 - 【請求項１３】無定形相および結晶質相からなる医薬上
許容される凍結乾燥組成物に含まれる非蛋白質活性成分
の安定化方法であって、該凍結乾燥組成物が、該活性成
分、マンニトールおよびアラニンを0.1〜１のＲ比（Ｒ
は、アラニンの質量に対するマンニトールの質量を表
す）で含有する水溶液から出発して得られる（ここで、
該凍結乾燥組成物がゼラチン類、小麦穀物もしくは大豆
から抽出されたデキストリンまたは蛋白質、ガム類、多
糖類、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ペ
クチン、合成ポリマー、または多糖類様の複合体を含ま
ない）ことを特徴とする方法。
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