CZ123198A3

CZ123198A3 - Stabilní lyofilizovaný farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ123198A3
Application number: CZ981231A
Authority: CZ
Inventors: Colette Bouloumie; Thierry Breul; Laurence Colliere; Philippe Faure
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1995-11-03
Filing date: 1996-10-30
Publication date: 1998-07-15
Also published as: CZ287178B6; EP0858325B1; PL326451A1; PL186284B1; WO1997017064A1; IS4729A; CA2234140C; EE04293B1; NZ321616A; FR2740686B1; NO981967D0; TR199800782T2; MY116578A; UA60297C2; JPH11507945A; RU2163801C2; AR004255A1; CA2234140A1; DK0858325T3; US6284277B1

Description

Stabilní lyofilizovaný farmaceutický prostředek

Oblost techniky

Tento vynález se týká farmaceutického přípravku ve for tne lyofilizátu s obsahem nejméně jedné aktivní došky neproteinicke povahy. Zvláště pak se vynález týká přípravků, stálých za teplot, které lze obměňovat od 25 do 40 °C, které lze zpětně upravit do kapalné formy přidáním rozpouštědla pro podávání jek orální, tak i parenterální cestou, případně výlučně orálně, a to lidem či zvířatům.

Dosavadní stav techniky

Aktivní složka v přípravku dle tohoto vynálezu se může použít co taková, nebo napojená na jinou složku aktivní, proteinickou či nikoli. Tvrdí se, že lyofilisování může mít podstatný a zásadní vliv na odbourání účinných farmaceutických složek v přípravku, jakož i může mít silný dopad na jejich stálost v lyofilizované formě. Další proměnné, které ovlivňují uvedené parametry, jsou hodnota pH, množství přítomných solí, typ a množství excipientií v přípravku, typ zvoleného kryoproteinu, jakož i teploty, tlgk a doba, potřebná při kogelov dále sublimace a zvolené prostředí vysýchání. Tyto různé obm nitelné složky mají vliv na fyzikální stav získaného lyofilizátu, tedy na jeho stav amorfně sklovitý, amorfní či krystalinické vločky nebo kombinaci těchto situací.

Při konzervováhí lyofilizátu se často používají aminokyseliny, s výhodou glycin, a polyoly, s výhodou mannitol, ale literatura, v tomto směru skutečně bohatá, nedává žádné výsledky srovnávání při řešení tohoto problému tak, aby se získal farmaceutický přípravek, stabilní se zřetelem na EŮsné proměnné parametry, které zasahují do postupů přípravy a lyofilizování ucinne složky neproteinicke povahy ve spojitosti s aminokyselinou a některým polyolemo '«ί >a>

• * * · • · · · « » » ♦ · « t ♦ · · • · * · 1

Zvláště pak třeba připomenout, še literatura uvádí, že současná přítomnosti ami. nok;/ se líny, polyolu, například mannitolu, krystalická fáze Či další fáze amorfní může vést kromě některých výhod taká k nevýhodám, které se projeví v případě, že lyofilizáty obsahují zvláště citlivou aktivní složku zkrácením doby trvanlivosti na dobu poměrně krátkou a/nebo při skladování za tejblot v případě takových lyofilisátů pod 6 °C, Bylo by proto obzvláště vý/hodné, zvláště z hlediska ambulantního ošetřování, mít zde přípravky, stálé za obvyklých teplot až do chvíle jejich konečná úpravy s tím, že bude možno pe vyvarovat uchovávání v ledničce, a to i bezprostředně při používání.

Úlohy polyolu a aminokyseliny byly studovány odděleně v případě lidského růstového hormonu (1'hormone če croissance humaine, hGH), ale jejich synergický účinek je až dosud skutečně málo objasněn, viz Pikal H.J., Dellerman.n K.m., Hoy K.l, Rigin m.K,, The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Grov/th Hormone, Pharm.Reserach 8, £.4, 427-436 (1991).

Výhody, jakož i nedostatky, spojené s přítomností aminokyselin, mannitolu, krystalické anebo amorfní fáze jsou zde dále rozebírány»

Výhody, spojené s přítomností aminokyselin.

Bylo dokázáno, že přítomnost glycinu v lyofilisétu indukuje krystalizaci molekul, přítomných v roztoku v průběhu etapy kongelování při lyofilosování, viz Korey D.J., Schwartz J.B., hffects of excipiens on the cristellization of nhsrmaceutical compounds during lyophylizetíon, J.Parenterál Sci. Tech., 41, £.2, 80-83 (1989). Toto krystalování aktivní základní složky dovoluje zlepšit odpovídající stálost.

álanin v krystalické formě má výhodu v tom smyslu.

ze v

zabraňuje hromadění se lyofilisétu během sublimování, sušení a dovoluje tak získat lyofilisát se specifický^ povrchem mnohem výhodnějším a dovoluje tak rychlejší vysušení, viz Pikal T.J., Preeze-lrying of proteinsm Biopharm., 1990, 26-30, říjen což bývává nevýhodou ve spojitosti s přítomností aminokyselin.

Přidání aminokyseliny k sacharidu nebo polyolu v roztoku, který je určen k lyofilisování je obvykle spojeno ε možným sníženém teploty přechodu sklovitého stavu s^n ' {Ό r\ -Ί • « * * · · • · · ♦ « · · · · 4 • · · · · · · · • ta ···» «

-3Y. tonu viz de Booy I.I.PoW.M,, de Ruiter R.A, a de Líeere B.L.J., Fvaiuation of Lbe phyaical stability of freeze-dried aucrose contsining formulations by differential sconr.ing celorimetry, Pharm.Research 159?, č.9, 109-114). Nebo snížení teploty přechodu sklovitého tvaru je obecně náznakem nižší stálosti lyofilisátu, vis Franks F., Freeze-drying, from Bmpiricism to předictability, Cryoletter ii, 93-110 (1990).

Výhody, spojení s přítomnosti mannitolu.

Přítomnost mannitolu v přípravku lyofilisátu je obecné oprávněna potud, že vyvažuje p?’ůběh lyofilisování, to znamená, že dovoluje udržet pevnou a rigidní strukturu v objemu lyofilizátu, jak to odpovídá objemu roztoku, určeného k lyofilisování, ale jeho přítomnost rovněž dovoluje upravit isotonii roztoku při rekonstituování k injikování. 1 skoliv je mennitol převažujícím excipiens v kompozici lyofilisátu, nejv w' iU tj v ~^J — ni Íi--L ' atalické, viz Hora M.S., Hana K.K.,

Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Pharm₀Res. S, 5.1, 33-35 (1992).

Nevýhody spojené s přítomností mannitolu.

Bylo již zveřejněno, že míra hydrolysy sodné soli methylprednisilonjantaranu ve formě lyofilisované je vyšší za přítomnosti mannitolu ve srovnání s přítomností laktosy a že se tato míra zvětšuje v závislosti na mnofížství mannitolu v lyofilisátu. Bylo to vysvětlováno tak, že krystalováním mannitolu v průběhu lyofilisování se mění distribuování vody v matrici lyofilisatu. Zvětšení množství vody, přítomné v nejblizším okolí aktivní látky, což je bezprostředním důsledkem, podporuje hydrolysu účinné látky a snižuje její stálost, viz Herman B.D., Sinclair B.D., Hilton N., Bail V/.L·., The effect of bulking agent on the solid statě stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Phsrm.Res. 11, 5.10, 1467-1473 (1994).

Výhody, spojené s přítomnosti krystalické fáze.

Přítomnost rozpuštěné krystalické látky v roztoku ke konšelování je možností, jak stabilizovat proteiny v průběhu sušení, viz Carpenter J.F. a Crowe J.H., ílodeg of stabilization 9f a protein by organic solutes during dessicstion, Cryobiology • * · * • « • · · ·

-4459 )1988), Nevíc krystalování - během kongelovánípřevážného množství excipientií, přítomných v lyofilisova▼ ném roztoku., poskytuje více prostoru pro postupy sublimování a sekundárních sušení, zvětšuje se tím specifický povrch mezi vnější atmosférou lyofilisovaného povrchu a pevnými podíly, určenými k subliraování. Toto zvýšení specifického povrchu krystalických forem ve vztahu k formám amorfním usnadňuje tepelnou výměnu během lyofilisování» Důsledkem této zvýšené účinnosti lyofilisování je získání lyofilisovaných forem, jejichž obsah zbylé vody je nižší, což znamená zvýšenou stálost lyofilisátu za vyšších teplot, viz Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipients on the cristallizstion of pharmaceutical compounds during lyophylisování, J.Farenteral Sci,

Tech. 4J., č.2, 80-83 (1989).

Nevýhody spojené s přítomnosti krystalické fáze.

Obecně řečeno se krystalické látky rozpouštějí méně rychle než látky amorfní. Ve skutečnosti je třeba více energie pro rozrušení molekuly s organizovaným stavem v krystalickém uspořádání, než jak je tomu při rozrušení neorganizovaného seskupení stavu amorfního, někdy a Často je rychlost rozpouštění nedostačující, aby bylo možno dosáhnout dostatečně rychlého absorbování těchto látak, což může vést k snížení jejich účinnosti, zvláště pak v případe molekul, méně stálých v roztoku.

V tomto směru dokonalá pravidelnost krystalů by byl stav ideální, zatím co heterogenita krystalické fáze a tím vzniklý polymorfismus téže látky ve spojitosti s asociovanými látkami vede k lišícím se rychlostem rozpouštění téže látky i každé další v roztoku, což může vyústit k nereprodukovatelným terapeutickým výsledkům, vis Galéniva 2, Biopharmacie, 2.vyd., 1982, technika a dokumentace₀

Kromě toho bylo zjištěno, že ztráta účinnosti lyofilizovaného proteinu je v přímém vztahu k míře krystalinity kryoprotektivní molekuly, viz I.zutsu. K.L., Yoshioka S., Terao T_o, Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to

0 • · ·0· · ·

-50 * ·· crystallisation, Pharm.Research 10, 5.8, 1232-1237 (1993); Isutzu K.I., Yoshioka 5., Kojima 3., Increased stabilizing effects of arnphiphilic excipients on freeze Drying of lactate deahydrogenase (LDH) by dispersion into sugar matrixeg, Pharm.Res, 12, 5.6, 838-843 (1995). V přípravcích léků s obsahem proteinů je třeba vyvarovat se krystalování excipientií, vis Heřmansky It,, Fešák V,, Lyophil ization of d^ugs, VI, Amorphous and Gristailíne Rorms,

Výhody spojená s přítomností amorfní fáze

Ve stejném pořadí postupu se amorfní forma rozpouští rychleji než. forma krystalická a nedochází zde ke komplikacím ve spojitosti s heterogonitou a póly mor fismem krystalických látek la druhé stabilizuje úci vis Isutzu H.L.

straně přítomností látek v amorfním stavu, se nn.ost některých enzymů úměrně jejich přísad, , Yoshioka 3., Terao T., Decroased proteinstabilizing effects of cryoprotectants due to crystallisation, Pharm.Research 10, Č.8, 1232-1237 (1993).

Kryoprotečení účinek excipientií jo připisován amorfnímu stavu glycir.u v získaném, lyofilizátu, vis Fikal Y.J., Dellermann K.lío, Roy R.L., Riggin Lí.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Humen Orowth Hormone, Pharm₀Research 8, 5.4, 427-436 (1991).

Hevýhody, spojené s přítomností amorfní fáze Za přítomnosti samotné pevné amorfní fáze se lyofili^at měné za vyšších teplot než jo teplota přechodu do sklovitého tvaru během konšelování o V důsledku měkké amorfní fáze má chemická reakce při degradování mnohem vyšší kinetiku ve srovnání s fází krystalickou, vis Ashizawa K., Uchikawa K., Hettori T,, Ishibashi Y., Riyake Y., 3sto T., Solid statě stability and preformuletion study of a new pnrenteral cephalosporin antíbiotics (S 104P), Yakugaku 2asshi 110, 5.3, 191-201 (1990).

Pále pak větší rychlost rozpouštění amorfních látek je mnohdy doprovázena větší nestálostí, což je dáno přechodem se stavu amorfního do stavu krystalického, viz Galénica 2, Fiopharma a · i a · « « * « · « * • · · · · ·

-6aaa a

• · cie, 2.vydání, 1982, technika a dokumentace.

Důsledkem toho je konstatování, že vědecká literatura, týkající se vlivu excipientií no stabilizování účinných látek farmaceutických prostředků, dává zcela protichůdné informace o jejich vlastnostech, což nedovoluje získat přesné informace na téma vztah mezi strukturou lyofilisatu a jeho stálostí',¹ Rovněž úloha polyolů a aminokyselin, jednotlivě nebo v kombinaci, není popsána 3 hlediska celku zobecněných vlastností, a lze se opět setkat s protichůdnými sděleními a výsledky v otázce účinných látek, jak byly studovány, a množství excipientií, zahrnutých do postupu.

Podstata vynálezu

Bylo nyní nalezeno, že je zde svnergickv efekt mezi mannitolem a alaninom na stabilizování účinných látek lyofilizovaných farmaceutických prostředků a současně bylo zjištěno, k tomuto syngrgickému ucinku dochází je^xve velmi úzkém rozmezí relativních koncentrací každého z obou dvou excipientií,

Ka podkladu tohoto vynálezu bylo dále zjištěno, že dochází k překvapujícímu synergickému výsledku v důsledku koexistence fáze amorfní a druhé krystalické, a důsledkem toho je stabilizování hlavní účinné látky lyofilizovaněho přípravku.

Tento vynález pak popisuje dosažení tohoto výsledku za výhodných poměrů mannitolu a alaninu.

Takže tento vynález se týká lyofilizovaných farmaceutických přípravků, sestávajících z jedné fáze amorfní a druhé krystalické ε obsahem účinného množství nejméně jedné účinné farmaceutické látky povahy neproteinu, s obsahem mannitolu a slaninu s tím, že poslední dvě excipientia jsou v hmotnostním poměru R mezi 0,1 až 1, přičemž R znamená poměr mezi hmotností mannitolu a hmotností slaninu,

Úcinnéclátka, zahrnutá do takového přípravku, je stabilní za teplot v rozmezí 25 až 40 °C v lyofilizované formě. Rozhodujícím výsledkem je to, že rozpuštění lyofiligatu je rychlé a úplnéo Vzhled lyofilisatu se nemění a jeho obsah vody je komže « · « r · « 4

I · · · • · · • * · · ·

-7patibilní s přihlédnutím k udržení stálosti účinné látky.

Bylo zde již řečeno, že R nuže znamenat poměr mezi 0,1 až 1

- lyofilizát je složen z fáze amorfní a krystalické,

- fáze amorfní je hlavně dána obsahem mennitolu a účinné látky, fázi krystalickou představuje z největší míry alanin.

Aniž by se vynález vázal ns jakoukoli případnou teorii se zřetelem na stabilizaci, dosaženou spojením jedné či více účinných látek neproteinické povahy, mannitolu a alaninu v uvedených poměrech, lze nanést tuto další teorii:

Amorfní fáze, prokázaná a sledovaná diferenční tepelnou analysou, chrání za chladu účinnou farmaceutickou složku během kongelování, přičemž vlastní účinná látka je dispergována v této amorfní hmotě, a fáze krystalická, prokázaná a sledovaná óifraktometrií použitím paprsků X, fixuje strukturu lyofili^atu a brání jeho zhroucení či rozpadu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu má týž za předmět seskání stálých lyořilijžatů s obsahem účinné farmaceutické složky, chráněné za chladu pevnou amorfní fází, kterou představuje zcela nebo z části mannitol, přičemž tato amorfní fáta koexistuje se získaným lyofili&atem po sublimování nebo vysušení kongelovaných roztoků s fází krystalickou, kterou představuje v podstatě alanin.

Rovněž tak je jedním z předmětu dle tohoto vynálezu postup přípravy lyofiligovyných farmaceutických přípravků, obsahujících nejméně jednu účinnou složku neproteinické povahy a vyznačuje se tím, že se lyofilizuje směs uvedené účinné látky, mannitolu a alaninu, ve které jsou mannitol a alanin obsaženy v poměru R mezi 0,1 až 1, kdeže R znamená poměr mezi hmotami mannitolu a alaninu.

Bo přípravku dle tohoto vynálezu lze použít další, farmaceuticky vhodná excipientia, používaná obvykle v lyofili^ovaných formách, jako jsoó například pufry, nebo směsi kyselin a zásad, dovolující upravu hodnoty pH, tonsioaktivní látky, soli, konzervační činidla, zvláště antibakterielní, antioxidantia a » * • * ochelátotvorné látky s výjimkou takových excipientií, která v lyofilijgatu s obsahem účinné složky rusý koexistenci krnystalické fáze, kterou představuje h1«vně mennitol s fáze krystalické kterou představuje hlavně alanin, jako je tomu napřížlad u některých proteinových derivátů původu živočišného oi rostlinného, jako jsou želatiny, dex.triny a proteiny, extrahované se zrn obilných čí sóji, runy, jako je agar či xanthany, polysacheridy, slginaty, karboxymethylcelulosy, pektiny, syntetické polymery jako je polyvinylpyrrolidon nebo komplexy povahy polysacharidů, jako je želatina z akacie, hen.i pufry lze uvést jako použitelné při přípravě léčivého přípravku zvláště pufry uhličitanové, borátové, fosforecnar.ové, na bázi kyseliny citrónové, tri(hydroxymethyl}emincmethan, pufry na základě kyseliny jablečné a vinné,,přičemž kyseliny a báze, představující pufr, lze rovněž, přidávat do přípravku jednotlivě,

Mezi tensioaktivními látkami, které lze přidávat do komposice dle tohoto vynálezu, je možno citovávat hlavně polysorbáty, poloxamery, tyloxapol a lecithiny. ke solí, které lze přidávat do přípravku dle tohoto vynálezu, lze jmenovat zvláště soli sodné, jako je tetrasodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, chloridy, sodnou sůl kyseliny l,4-bis-(2ethylhexyl)-sulfojantarové, hyerogenuhličitany, glutamáty, octan draselný, neutrální uhličitan draselný a horečnatou sůl kyseliny stearové.

Líesi konzervační činidla, které lze přidávat do přípravků dle tohoto vynálezu, je možno uvést zvláště methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, benzothoniurachlorid, rnerkurothiolatnatrium, fenylmerkurinitrát, benzylalkohol, fenol a m-kresolo

Koexistence mannitolové amorfní fáze a krystalické slaninové fáze není závislá na přítomnpsti a koncentraci použitého pufru, který slouží k úpravě hodnoty pH roztoku, závislost je zde hlavně na poměru K, jak zde již byl definován.

Jako příklady přípravy roztoků k lyofílijBování, které pak vedou k přípravkům dle tohoto vynálezu, lze uvést:

·· * « 0 · «0 4 ι ♦ * · · * » · 9 0 0 0 9 <

I · 0 0 9 0 0 0 * 0 « ·

0 «0

-ϊý-raa/

Soustavu základních farmaceuticky účinných léteky~pufr, který je z hlediska farmaceutického přijatelný pro úpravu hodnoty pH, mannitolu ε slaninu s hmotnostním oomárem R = hmotnost mannitolu/hmotnost alaninu mezi 0,1 až 1, vodu pro přípravu injikovatelných rostoků, jakož i - je-li to třeba - antib-kteriální konzervační činidla i excipientia, umožňující solubilizování aktivní látky nebo aktivních látek.

Podle jedné z možností, a to výhodných dle tohoto vynálezu, je převažujícím faktorem směs cle.ninu a mannitolu, množství přítomné účinné složky je dáno její rozpustností ve vodě..Přípravky dle tohoto vynálezu jsou ve skutečností výsledkem lyofylizování vodných rostoků, ve kterých jsou aktivní složky dokonale rozpuštěny.

téhož důvodu jsou všechna excipientia obsažena v přípravku v množství menším ve srovnání s množstvím směsi slaninu a mannitolu.

Roztoky, určené k lyofilisování, se připravuji takto:

Potřebná množství pufru, alsninu, mannitolu, konzervační látky a hlavní účinné složky se protřepávají za teploty, vhodné k rozpuštění za použití vhodného objemu vody, jak je to třeba k rozpuštění pro získání injikovetelného přípravku nebo i za přítomnosti solubilizačního činidla, nutného k rozpuštění, a to až do vzniku dokonalého roztoku. Takto připravené roztoky se filtrují ve sterilním prostředí a rozdělí se do vhodných zásobníčků, s výhodou lahviček nebo jiných jímadel.

Lyofilizování roztoků se provádí takto:

Roztok proběhne těmito cykly: kongelování, dále sublimace a vysušení, uzpůsobené objemu pro lyofilizování e zásobníčku, který bude obsahovat roztok.

S výhodou se volí rychlost kongelování se teploty -2 °C za minutu v lyofilizačním zařízení Usifroid (Rrencie) typu SLIK15, 3RJ100 nebo SMII2000.

Doba, teplota a tisky při sublimování a sušení se upravují se zřetelem k objemům roztoku pro lyofilizování a obsahu vody, jak je žádoucí jako zbytek v lyofilizátu.

Získá se tak lyofilizát, kde je elanin obsažen ve formě krystalické a mannitol ve formě zcela nebo částečně amorfní.

·* ► 4 ♦ ·

I · · ·

-10, · 4 4 · · · »«*·· · * » • · 4 · · ··· *· ·*

L^ofilizát lze uchovávat za teploty 25 °C, případně až 40 °0_>enis by se měnila přitom jeho chemická stálost a z hlediska biologického hlavní součást, tamse obsažená.

Přesná informace o způsobu přípravy injikovatelných přípravků rozpouštěním složek dle tohoto vynálezu je k disposici odborníkům v Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

1565, 17 o vydání nebo viz Jilliam J.A. a Polli G.P., The lyophilisation of phormaceuticals (literární přehled), <T, Parenteral Sci.Tech. 36, č.2, 48-59 (1984), nebo Pranks Freeze-drying: from empiricism to předictability, Cryo-letters, 11, 93-110 (1990).

Účinná látka nebo účinné látky neproteinového typu, obsažené v přípravku dle tohoto vynálezu, mohou být typu antalgické· ho, protizánětlivého, protikřecového, antikancerogenní nebo to mohou být účinné látky, použitelné v kardiologii, angiologii, gastro-enterologii, hematologii a při hemostasích, hepatologii, infectologii, neurologii-usychistrii, rhinologii, rheumatologii, toxikologii,,urologii, nebo na úseku diagnostiky vůbec nebo v případech, kdy jde o úpravu metabolismu i výživy ₀ ha useku léčebném a v oblasti biologických aktivit, jak o nich zde výše byla zmínko jako o vhodných příkladech, nezáleží n? tom, který produkt představuje hlavní účinnou složku přípravku dle tohoto vynálezu, který představuje pozoruhodný technický pokrok v technologii farmaceutických přípravků. 3 výhodou jsou nejzpůsobilejšími účinnými látkami pro přípravky dle tohoto vynálezu ty látky, jejichž stálost ve vodných roztocích je problematická. Jest tedy výhodné aplikovat tento vynález při použití účinných látek, které neznamenají zvláštní problém z hlediska odpovídající stálosti.

V následujícím textu byly upraveny obvyklé názvy mezinárodní při označovíiní účinných složek.

Účinnou látku lyofilizovaných farmaceutických příprevků dle tohoto vynálezu lze zvolit zvláště se skupin, dále uvedenýc *« · · ta » t

-11kyseliny fenylelkenové, například ketoprofen, nesteroidní protizánětlivé látky typu oxicam”, například piroxicsm. isoxieam, ténoxi CuiH j paracetamol, sůl kyseliny acetylosalioylové s lysinem či argininem, kortikosteroidvm například methylprednisolon, floroglucinol, kyseliny močové, například kyselina ursodesoxycholová, či některá z jejich solí, vhodná z farmaceutického hlediska, at jis se zásadou anorganickou ci organickou, s výhodou sul socna, anthrecykliny, například c.oxoruhicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, pirarubicin, deriváty platiny, například cisplatine, oxalipla ti.ne, csrboplatine, deriváty alkaloidu, z brčálu-barvínku (Vinca minor), například vinblastin, vincristin, deriváty alkaloidů z námele, například dihydroergotamin, dihydroergotoxin, nivorgolin, deriváty pyrinových či pyrimidlnových básí, například acyclovir, gancycloviT), cytarabin, prosta.glandiny, například sulproston, alprostadil, benzodiazepiny, například dikalium^clorazepát, devazepid, antibiotika p -laktamového typu, například piperacilin, tazobactam, makrolidní antibiotika, například erythromycin, nčkteré jeho deriváty, pbvykle leukomycin, antibiotika tetrecyklínové skupiny, napříkladčminocyklin, antibiotika chloramfenikolového typu, například thiam.fenikol, antibiotika spiramycinového typu, dusíkaté látky, například chlorambucil a nitrosomocoviny, například carmusin a streptoaocin, popsané podrobněji ve

Pharm.ocologie, IhSchorderet a spol., 1992 , 2 .vydání, kapitola 69, vydavatel Frison-Roche, Paříš, í^-antegonisty, například renjtidin, famotidin a jejich soli, pokud jsou farmaceuticky přijatelné, oneprazol a obdobné látky,

-12V ·· ···· ·* Φ* • fe » * ··· • ♦ » · * · · fe · · · fe·*··· » · · ·»·« · · · · ' · » » • »·«»« * · ** vitaminy, například thiamin, riboflavin, nikotinamid, pyridoxin, sodná sůl kyseliny psnthothenové, biotin, kyše lina askorbová, rolová, kysnkobolamin, tetinol,cholekalciferol, -tokoferol, kobalamin, hydroxykobalsmin, protinádorově působící látky, mezi kterými lze jmenovat taxol, taxoter a jejich analoga, daksrbezin, methotrexát, plikcm.ycin, thiotepa, sfcreptozocin, kardiovaskul s jeho solí, rbí léčiva, svolená ze skupiny molsidominu pochopůtelne farmaceuticky přijatelných, zvlá tě odpovídá jícího hydrochloridu, linsidomin, meciofenoxát, ditiszem, netriumnitroprusid hematologická léčiva ze skupiny ticiopidin cích, farmaceuticky vhodných solí, zvláště acetazolamin,

J a odpovídajíhydrochloridu, molgramostim, kyselina folová, antikoagulscní a antithromboticky působící léky ze skupiny heparinu, dále heparinu s nízkou mol.hmotností ve formě kalcium-nadropanne, natrium-parnapařinu, natrium-dalteparne, natriumenoxapanu, natrium-grdépanne, natrium-certopanne, natrium-revipanne, natriura-minoltéperinu, dále antithronbotickýc pentasacharidů, přírodních ci syntetických, henarinoidů, například lomopsranu, dále sůl kyseliny oxoglutsrové se dvěma moly argininu, jakož i jiné farmaceuticky přijatelné soli kyseliny oxoglutarové, rostlinné extrakty, například na podkladu extraktů z vrby, Harpagophytum, radix ginseng atd, některý z genů, fragment ADM nebo ARIT s určením pro genovou therapii, oligonukleotid, nukleotidy, navázané ne proteinové složky, jako jsou například extrakty frakcí ribosomů, virů živých Si nesaktivovaných, kyselina valproová a analoga, metfopimazin, moxisylit, pralidoxim, deferoxamin, fenobe.r bital nebo jiné bsrbituráty, clomethiazol, natriumpamidronát, natriunalendronát, natriumrisendronát a další aktivní bifosfonáty, jakož i činidle -ntiosteoporotická, zvláště tiludronát nebo disodná sůl ^(4rchlorfenyl)-thioJ-methylenj-bisfosfonátu (SR 41319) « · • « · · · * • « · · « · * β 4

Μ « » «

-13a to ve forně hemihycrátu nebo monohydrátu, antagonisti 5-RIh, zvláště pak ketanserin, ritanserin, (1Z o 2 3) -1- (2 - f 1 uo r f e ny 1) - 3 - (4 - h ?: d r o :<y f e ny 1) - pr o p-2 - e η-1- o n- 0(2-dimethylaniinoethyl)-oo’in (3R 46349) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nntoponisti urupiotensinu II, zvláště tasonertan, telmisartan. kelium-losartan, losartan vázaný na hydrochlorothiazid (HCTZ), enronartan, car/;éaartan-celexetil, valsertan, irbésartan nebo 2n-butyl-3- y(2 ^z-(l^TT~tetre. •••''l-í-yD-bifenyl-é-yllp methyl|-l,3-diasaspiro |4,iJ.-non-1-en-i-cn (SR 47436) a ježic h f·ίnisccuticky přijatelné solij,

Ran far on nebo l-^[_p-(3,4~éime thoxyfene t hyl)-me thy lomí nojpropoxy)-fenyl)sulfonyl^-b-isopropylindolizin s jeho ferriacoutiek’··’ o'^;i,iytelné coli, tiroposnmin nebo 3-?.ní no-1,2,4-b?nzotriazin-1,4-dio.xid a jeho f r.vwceuticky přijatelné soli, /2 S)-1-Q 2R,3 S)-5-c hlor-3 -(2-c hlor fe ny1)-1-(3 y4-d ime t ho xy b e n z e n s uI f o ny 1) -3 - hy <: r o xy -2 ,3 - d i hy d r o - IH- i n d o 1-2 - ka r b o n y ij ppřrolidin-2-keřboxeriici (3R 49059 a jeho farmaceuticky nřiiatclné soli,

3,7-31 b u t y'. - 3 - - IP - b u t y 1 - 5 - m eth v 1 s ul f o na m. ido)-bensof ur a n3- y 1-kar bonylj -fenovyj -propylamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid (SR 33589)

6-(2 -di ethylemi n o-2-me t hy1)-pr o py1ami no-3-fe ny1-4-pr o py1peridazin (3R 40559) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, Ethylester kyseliny ^C73)-7-^(2R)-2-(3-chlor.fenyl)-2-h;'droxyethylsmino|-5,0,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy^-octové a oooovícající farmaceuticky vhodné soli, zvlášt'·'· hydrochlorio (5R poOllA), l-(2,4-d. ichlorfenyl)-3-(H-piperidin-l-y1-karboxamido)-4methyl-5-(4-chlorfenylJ-lH-pyrazol a jeho fo?u sace utisky přijatelné soli, c láště hyórochloriá (SR 1417164),

4- 'jjh - (3,4 - d ime t 'noxy f e ne t hy 1 )^-Η-me t hy lami no př o po xy J-2 - be nsensulfonyl-3-isopropyl-l-methylináol (3R 33805) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, • ·Μ

-14»··» « « kyselina 2- ' jj“(7-chlorchinolin-4-yl)-5-(2 ,6-dimethoxyfenyl)lH-nyrozol-3-karbony^smino^-adginantari-2-kar boxylová (3R 46692 ) a její farmaceuticky přijatelné soli, i - c y kl o he xy 1 -R - e t hy 1 -3 - (3 - c hl or - 4 - c y klo h e xy 1 f e ny 1) - pr o p-2 - e nylamin (SR 31747), (-) -R-no thyl-K-|J*-(4-ace tylamino-4-f enylpiper idino )-3-(3,4-d ichlorfenyl)-bufyl\-ber.zamid (SR 46*368) a odpovídající, farmaZ ceuticky přijatelné soli, chlorid (S)-1-^2-j^3-(3,4.dichlorfenyl)-l-(3-ixopropoxyfenylacetyl)-piperidin-3-y]J -ethy^ -4-fenyl-l-asobicyklo-^2,2,2^ oktanu (SR 1403 33-A) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, například soů. kyseliny benzensulfonové,

4-amino-l-(6-chlorpyrid-2-yl)-piperidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid (SR 57227A), (3) -R - £l- £3-(1-ben zoy1-3-(3,4-dic-hlor fe nyl)-piper id in-3-yl^J-propyl^-4-fenylpit>eridin-4-yl-h-methylacetamid (SR 142801) _n jeho farmaceuticky přijatelné soli, kyselina. 2-^|4-( 2 «rch lor febyl)-t bia z ol-2-ylJ-aminokarbonyl^-indol-1-octová (SR 27697), ε jej' farmaceuticky přijatelné soli, clopidogrel nebo methylester kyseliny (+)-(3)-X-(2-chlorf eny 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-^3,2-c ^-py řičí in-5-(4H)-octové a odpovídající farmaceuticky vhodná soli, zvláště hydrogensíran, hydrochlorid l-(2-naftalen-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (SR 5774BA) c jeho farmaceuticky vhodná soli, zvláště zmíněný hydrochlorid, h,K-aimethyl-R -(pvridin-2- yl)-methyl-6 - [á-(2,4ip6-triisopropylfenyl)-thiazol-2-yl|-ethan“'3,2-diamin a jeho farmaceuticky vhodné soli, zvláště sul kyseliny fumarová (SR 27417), ky s e 1 i n a 2 _T ^.[5 -(2,6- d i me t h o xy f e ny 1) -1 - 4 - (3 - d im e t hy 1 a m i n o pr o pyl)- me t hy 1 ka r b a mo y 1 j -2 - i s o pr o py 1 f e n y 1^ - UU ?y r a z o 1 -3 - ka r b o nyl)-amino)-adamantan-2-karboxylová a její f rmaceuticky přijatelná soli (SR 142 948A),

- ^1.-^2-(4-benzoy 1-2-(3,4-difluorf eny l)-mo'foli no-2-ylj ethyl)-4-fenylpiperidin-4-yl^-l, 1-dimethylmočovina 0 její farmaceuticky přijatelné soli (SR 14419OA), trihydrochloric kyseliny 3-^R- k-t4-a mi no imi nome t hylfenyl)1,3-thia zol~2-ylJ~H-(l-k2r boxyme thylpiper idin-4-yl ^-aminojnropionové a její farmaceuticky přijatelné soli (Síť 121566), w ««« ·· · · • 99 · · 9 * • · · · · · · «· • 9 · · 9 · · 9 · • · «' « 9 I · ··· 9 9 9 · ethylester kyselin;/ 3-^N-|_4-(4.aniibo--í-ethoxykarbonyli!nino)me thy lf enyl]-1,3-thiazol-2-yl)-N-(l-ethoxykarbohylmethyl)oipeiidin-4-yl]-amino^-propionové (SR 121787 a odpovídající farmaceuticky přijatelné soli, τ·

5-e thoxy-l-|jÍ—(II-terc.-butylksrbamoyl)-2-metho:<ybenzensulfonylj -3-spiro-[4-(2-morfol.inoe thy losy )-cyklohexa nj-indolí n-2-on (SR 121 4o3) 2 odpovídající farmaceuticky přijatelné soli

Kvlástě pak z hlediska tohoto vynálezu, jsou zvláště výhodné přípravky, ve kterých je účinná sloika zvolena z látek skupiny, kterou tvoří:

kyselina 2- '· ^4-(2-chlor fenyl)-thiazol-2-ylJ-awino kar bony 1^indol-l-octová nebo její draselná sůl, irbésartan, clopiďogrel, kyselina ursodesoxycholová a její sodná sůl, hydrochlorid l-(2-neftalen-2-ylethyl)-4-(3-trifiuormethylfe nyl)-1,2,3,6-te trshydropyr id i nu, sůl kyseliny fumarové a h,1-dimethy1~1 -(pyridin-2-yl)nethy1-D - L4~(2,4,6-tri.isopropylfenyl)-thiszol-2-ylJ-ethan1,2-claminu, kyselina 2- ^-(2,6-dimethoxyfenyl)-l- [4-£(3«*dinethylaninopr o py 1) -τηe t hy 1 ka r b a mo y lf -2 - i s o pr o py 1 í e n y 1) - IH - py r 2 301 - 3 kar bo ny iJ-aijiihp^-a doma n tan-2 -ker boxy lová,

- |l -1_2 - (4 - b e n z o y 1 -2 - (3,4 - d i f 1 uo r -o y ] ) - r;o r f o 1 ί no -2 - y 1J t hr l\ — 4 -i e ny lni ner id ΐ n-i-vl)-1«1-d inc t hvlm.o novina. trihydrochlorid kyseliny 3- á-b -(4 -amino iminom.e thr l)-felj -1,3-t h i 2 a o 1 -2 - y l\-1 - (1 - ka r bo >ry m'¹1 hy 1 p i p o r i d i n - 4 - y 1) .minooropionove, ethylester kyseliny 3-^Ii-^4-(4-amino-i'-ethoxykarbonylimino)m e t hy Ϊ] - f e n y 1 -1,3 τ t h i e z o 1 - 2 - y ΐΊ -1 - [l - (e t h o xy ka r b o n y 1 π e t hy 1) υ i p e r i d i n - 4 - y 1) - a m i n o! - o r o p i o n o v é,

- e t ho xy -1- [4 - (ií-1 e r c ♦ - but y 1 ka r ba mo y 1) -2-m. A ho xy ’ο e n z en sulf0ny lj -3 - s pír o ^-4 - (2 -mor f o 1 i no e t hy lo xy) - cy klohe xa n^- i nd ol in-2 on a jejich soli přijatelné farmaceuticky.

Dále uvedeno přípravky jsou zvláště výhodné: přípravek, získaný lyofilisováním roztoku s koncentrací msnnitolu 9 m<e na 1 ml, slaninu 18 m₍y na 1 ml s tím, že účinnou . V « * 4 4 « 4 · · 4 · • 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • · · 4 · 4 · « 4 4 4 4 • 444*44 * 4 4 4··· 4 • 4 44 4’ · 4 4

4 4 4 ·· «44 44 4·

-l6nebo jqčkterá odpovídá jící složkou je kyselina 2- tu -(2-chlorfenyl)-thiazol-2-yll -aminokarbony lj-indol-l-octová v koncentraci 1,18 mg na 1 ml, nebo některá z jejích solí, farmaceuticky přijatelná, použitá v odpovídající rovnocenné koncentraci, přípravek, získaný lyofilizováním roztoku o koncentraci mannitolu 10 mg na 1 ml, slaninu 23 mg na 1 ml s tím, že ucinnou složkou je irbssartan v koncentraci^! mg ne 1 ml, z jeho solí, farmaceuticky přijatelných, v koncentraci,

Přípravek, získaný lyofilizováním roztoku o koncentraci mannitolu 9 mg na 1 ml, slaninu 18 mg na 1 ml s tím, že účinnou složkou je hydrochlorid l-(2-neftalen-2-ylethyl)-4(3-rtrifluormethylfenyl)-l,2,3,č-tetrahydropyridinu v koncentraci mezi 0,01 mg až 0,2 mg na 1 ml, nebo některá z jeho farmaceuticky při ja telhých solí v odpovídající koncentraci.

Farmaceuticky přijatelná sůl kterékoli z uvedených hlavních složek, jak zde byly vyjmenovány, se může rovněž volit se zřetelem na povahu účinné složky.

Účinná farmaceutická složka se s výhodou volí ze skupiny látek, kterou tvoří draselná sůl kyseliny 3R 27897, uváená, zde dříve jako SR 27897B, irbésartan, nebo SR 474.36, clopidogrel, kyseliny ursodesoxycholové Či její sodná sůl, SR 57746A a SR 27417 A.

Pro bližší porozumnění tomuto vynález, bez jakéhokoli umyslu jeho rozsah jakkoli omezovat, byla provedena vyhodnocení za zvolení účinné látky SR 27897B, SR 47436(irbésartan) a SR 57 746a, Také byl připraven větší počet roztoků s obsahem SR 27897B 1 mg/ml, fosforečnanového pufru (Ra2áP0^/NaíígP0^) o razných molaritách a hodnotách pK mezi 7y.5 až 8,25, s obsahem mannitolu a alaninu v hmotnostním poměru R s hmotnost mannitolu/hmotnost alaninu, tyto roztoky byly lyofilizovány a analyzovány.

bavíc větší počet roztoků s obsahem SR 47436 Img/ml, s obsahem hydroxidu draselného v molárním poměru KOH/SR 47436 vyšším či rovném 1, s alaninem samotným ci směsí mannitolu a

-17• · * Λ * · ··«« · · ·· • · · ··«« · « · · « - · · · alaninu v hmotnostním poměru R = hmotnost menni.tolu/hmotnost alaninu mezi 0,1 až 1, g s ethanolem by? přípraven, lyofilizován a analyzován.

Posléze byl připraven, lyofilizován _? analyzován roztok obsahující SR 57746A ve formě hydrochloridů o koncentraci 0,11 mg/ml, s obsahem bezvodé kyseliny citrónové a sm«sí mannitolu a alaninu v hmotnostm poměru R mannátol/alanin rovném 0,5.

V tabulce 1, jez následuje, jsou složení roztoků, které byly sledovány a obsahovaly SR 27897B. Pro každý z těchto roztoků hodnota R jako koncentrace mannitolu a alaninu = 0,5, , dále pak SR 2'7897B odpovídá 9 mg/ml, 18 mg/ml a 1 mg/ml.

Tabu lkal

Pokuo c_o Pufr pH pufru

		fosforečnan	sodný nlí fos	forečnan sodný
1		5		7,5
2		5		8
3		10		8
4		25		8
5		25		8,5
6		15		8
7		25		7,75
8		25		8
0		25		8,25
10		35		8,25
11		25		8
	V další tabulce 2 je	složení roztoků,	lyofilizova-
ných a	studovaných	, s obsahem	SR 47436
Pokus c_o	Earmitol	Alanin	R KOH	SR 47436
	mg/ml	mg/ml	mg/ml	mg/ml
12	10	18	0,55 0,137	1
13	10	25	0,43 0,137	1

ι « · a > ♦ · · ··< « • « 4 • · « · • « « * «

18V další tabulce 3 jsou složení roztoků, lyofilizovaných a studovaných s obsahem SR 577 4boA ve formě hydrochloridu

Pokus c, lannitol mg/ml

Ϊ a b u 1 k a 3

Alanin R kys.citrónová SR 57746A polysorbát bezv. Π'Τ· /ml mg/ ml mg /ml

SR

5 18 0,5 7,7 0,11 0

9 18 0,5 7,7 0,11 1

Zakalení (turbidita) lyofilizátů v roztoku sera byla stanovena turbidimetrem Ratio nach 18900-00. Výsledky jsou vyjadřovány v nefelometrických jednotkách zákalu (RTU),jak byly definovány v Standard methods for the examination of water and wastewater, American Bublic Health Association”, Organoleptická kriteria lyofilizátů byla sledována vizuelně a berou v úvahu zbarvení lyofilizátů, jeho strukturu (zborcenou Či nikoli) jakož i pozorování případného rozvrstvení v lyofilisátu. Obsah vody v lyofilizátů byl stanoven kolorimetricky postupem, popsaným v ?harn₀Rr., lO.vyd., V.3.5.6.A použitím injikování přísl.strikacnou 2 ml methanolu do lahvičky s lyofilizátem. Obsah vody je vyjádřen v přepočteno ne hmotnost lyofilizátul

Difraktomerická analýza pomocí paprsků X u lyofilizátů ylo p?’ováděne použitím difroktometru Siemens D500 TT, zdroj; CuKal, generátor: 40 KV, 25 nA, z--^:dní monochromátor, Štěrbiny l/l/l/O, 16/0,6, Vzorky :pyrex-ová nádobka, doba sledování aO od 4° do 40^υ za minutu v jednotkách. theta/Bragg,

Diferenční termická analysa j/DSC) byla prováděna použitím přístroje DSC 7, Perkin Hlmor s těmito charakteristikami: kalibrování: indium a olovo, vzorek mezi 5 a 10 mg v kapsli 50 p.l, počáteční teplota 10°, rychlost vyhřívání 10° C za minutu koncová teplota 300 °C.

Dávkování SR 27897B pomocí kapalinové chromatografie (Pharm.Eur., 2, (I), V,6.20_e4) při ?54 nm ze použití kolony 0 18 délky 25 cm, vnitřní průměr 4,6 mm, granulometrie 10 pn (viz

-i ς»« · · * * « · * · · · » ·*·«·· · • toto to to

Bischoff 25461840), Mobilní fází byl směs, objem na objem acetátového pufru o pH 4,0 ( ledová kyselina octová a konΛ centrován;; roztok amoniaku, Merck) a acetonitrilu pro chromatografii (8 hansu, ref, Ac33). Zkušební roztok: roztok SR 27697B (Sanofi Recherche), 50 pg ne 1 ml methanolu (Merck, Ó009), Roztok k analyzování byl připraven rozpuštěním lyofilizátu v 100 ml vody, a to supraČisté (Millipore, označení Milli-O) „ Průtok 2 ml/min. Propočte se oovrch specifických píku, jak byly získány po vstřiku 20 jul kontrolního roztoku pro každý 2 ohromatogramů. Obsah SR 276973 v lyofilizátu byl vyjádřen v mg/lehvičku s možností stanovení 3 propočtu obou dvou povrchu.

Vznik zjevných látek (nečistot) v SR 278978 v lyofilizátu během konzervování, což je zásadní parametr k vyhodnocení stálosti produktu, byl rovněž sledován kapalinovou chromato grafií na koloně 016.(Bischoff, 25461840), χ-obilní fáze: gradient acetonitrilu k acetátovému oufrz, pH 4,0, složení vis další tabulka A_o

Boba (min) Acetonitríl Acetátový pufr, pH 4,0

	objem	objem
0	2 0	80
5	30	70
15	60	40
25	.70	30
28	20	80
40	20	80

Kontrolním roztokem byl roztok SR 278973 (Sanofi Recherche), 10 jig na 1 ml methanolu. Analyzovaný roztok byl získán rozpučtěním obsahu lyofilizované lahvičky v 5 ml methanolu. Průtok 2ml/min<> Stejným způsobem se propočte povrch specifických píků neznámých nečistot na chromatogramech po injikování 20 ul analyzovaného roztoku ve vztahu k povrchu specifického píku 3R 27S97B, jak byl získán po injikování 20 jíl kontrolního roztoku. Obsah každé z neznámých • 0 • · * 0 I • 0 · 0

0 • 0 4

0 · · ·

-20nečistot 0 celkový obsah nejistot v SR 27897B po lyofilizování za vyjádření v hmotnostních procentech produktu Ize stanovit na oodkladě těchto n^oooČtů»

- h X

Dávkování SR 47436 se provede použitím kapalinové chromntografie HPLC, tedy vysokotlskové (Pharm.Su. 2 (1),

V 6.20_o4) při 220 nm za použití kolony ClB z nerez-oceli, délka 25 cm vnější průměr 8 mm, vnitřní' průměr 4 mm, nápln sférický oxid křemičitý průměr částeček 7 juR průměr pórů 120 £ po úpravě pomocí ”end capping” (referenční kolena 720042 (Chromoptic)₀ mobilní fází je směs 60 obj, roztoku fosfátového pufru (pH 3,0, kyselina fosforečná Frolabo, 20Ó24295, triethylamin Pluka, 90340) a 40 obj. acetonitrilu pro chromatograřování (Herek 14291), průtok 1 ml/min.

Prvým kontrolním roztokem je roztok SR 47436 (Sanofi Recherche) 0,5 g na 1 ml mobilní fáze. Druhým kontrolním roztokem jo roztok s obsahem 0,5 mg SR 47436 a 0,5 mg nečistot, odpovídající původnímu produktu (Sanofi Recherche) ne 1 ml mobilní fáze. Roztok, určený k analýze, se připraví rozpuštěním lyofilizátu v 10 ml mobilní fáze. Zajistí se následnými injekcemi prvého a druhého kontrolního roztoku, ze pracovní podmínky jsou uspokojující (faktor rozpoustědí nad 2 mezi oběma píky pro injikování 10 ul druhého kontrolního rostoku, koeficient změny povrchu nižšího píku nižší nebo roven 1/ pro sérii injekcí 10 μΐ prvého kontrolního roztoku). Po injikování » jnl každého z kontrolních roztoků a 20 ^ul každého z analyzovaných. roztoků se propočte s přihlédnutím k povrchům těchto píku na chromátogramu obsah SR 47436 v mg, přepočteno na lyofilizát.

Dávkování pozorovaných a pozorovstelnýclí látek (nečistoty) v SR 47436 se provede rovněž vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (Pharm.Sur. 2 (I) V 6.2CR4) při 220 nm za použit kolony C 18 s oxidem křemičitým (dávkování vis OR 47436). I.iobiln.í fází je směs 60 obj, fosfátového pufru o pH 3,1 a 40 obj. acetonitrilu pro chromatografování s prňtokeml ml/min

V 0

I I

0

0 0 * < · 0 Φ·!

0 0 - «

00 0 “21- Z 3

Oba kontrolní roztoky nají toto složení: jednak roztok 3R 47436 (Seňoři Recherche) 0,5 mg na 1 ml methanolu (SDS, oan. 0930221), jednak roztok SR 47436 0,5 pg na 1 ml methano_ lu. Roztok, který je určen pro analýzu, se získá rozpuštěním lyořilizátu. v 10 ml vody pro přínravu injekčních roztoků (PPI), Analysu je třeba provést nejvýše za půlhodiny po rekobstituování roztoku. Uspokojující bracovní podmínky Je zjistí následnými injekcemi 10 pl vody v případě injikovatelných následných přípravku a 10 ul vody pro roztoky kontrolní (retenční doba hlavních píků a jejich okolí pro oba kontrolní vzorky, odezva nad 10 či rovná 10 pro prvý kontrolní vzorek).

?o injekci 10 pl roztoku, určeného k analyzování se stanoví propočtem povrchů specifických píků, získaných z chromá toureíie obsah zjevných látek i obsah globální látek zjevných (nečistot) za vyjádření ve formě 5’, přepočteno no hmotnost produktu.

Dávkování SP. 57746Λ (Sanofi Recherche) se provede nrvřitíu ¹ ?; η slinové chromatografií oři 724 nm z,.- oouoifí kolony s oxidem křemičitým 0 18 délky 25 cm, vnitřním průměrem 4 mm 0 s granulome trií 7 jum (Hacherey hagel, cit. 720042). Ho bil ní fází je směs 45 objemů acetonitrilu. pro chromatografií (Rethbum., cit. RH 1016) a 55 objemů roztoku pufru o pTI 3,0 (připraveného ředěním 5,4 ml kyseliny. fosforečné do 950 ml vody, demineralizované a filtrované (millipore Alpha-Q), s následnou úpravou pm na „odnotu 3,0 použitím roztoku triethylaminu (Pluku, cit. 30340) s claIČím přidáním 10 ml acetonitrilu a s doplněním na objem 1000 ml vodou, filtrovanou a deminer a lisovanou! Pobtrolní vzorek se připraví s roztoku SR 577 40.A, 15,0· mg na ICO ni methanolu (Carlo Srba, cit. 414314). Roztok určený k analyse se získá rozpuštěním, dislyzátu v 3,0 ml směsi s 25 objemů methanolu a 75 objemů demineralisované, filtrované vody. Průtok: 1 ml za minutu. Změří se povrch píků, specificky získaných po injikování 10 pl kontrolního roztoku, pak ·

4 4

4 444 • « *· * 4

• 4 · · 4· · 4 * · 44

44·» 4 • 4 4 e·

-24-r roztoku, určeného k analýze pro každý z chromatogramů. Obsah SR 57 746A v lyofilisátu ve vyjádření mg/lahvičku lze zjistit proměřením plochy obou dvou povrchů.

stanovení látek zdánlivých (nečistot) v SR 57746A v jeho lyofilisátu bč-hem konzervování se rovněž nrovede pomocí kapalinová chromatografie na koloně za podmínek, popsaných v Dosages, Pharm.Sur.2 (I) V.6_o20„4. kontrolní roztok je roztokem SR 57746A v množství 15 ug na 1 ml methanolu. Roztok

Λ r v , ¹ k anavyze se připraví rozpuštěním obsahu lyofilizátu v 3 ml směsi 25 objemů methanolu a 75 objemů demineralizovaná, filtrované vody o Průtok: 1 ml za minutu. Stejným způsobem se změří povrchy píků, charakteristických a specifických pro získané neznámé nečistoty na chromátogrsmech po injikování 10 jul roztoku, určeného k analyzování, a to vs vztahu k povrchu specifického píku SR 5774SA, jak byl zjištěn po injikování 10 ul kontrolního roztokuo Obsah každé z neznámech nečistot a celková obsah nečistot v SE 57746A po lyofilizování za vyjádření Ρ'-podílů povrchu, lze stanovit za použití těchto měření jako výchozích bodů_o

Takto zíískané analytické výsledky za použití různýc’ postupů jsou uvedeny zde dále.

V tabulce 4, jež následuje, rolních vzorků, za provedení s pou zřetelem na obsah vody (ý hmotn,m jsou výsledky původních kontáitím lyofilizátu SR 27897B se přepočteno na lyofilizát), teplota přsegodu sklovitého přechodu Tg (ve °C) při pomocí DSC, i pro lyofilizáty, po zředění vodou PPI lení v hodnotách RTU) a pH.

sta novení pro zakaTABULKA 4

Pokus ěo	Voda, %	Tg °c	Zakalení PTU	ph
1	0,39	27	58	7,25
έ	0,47	25	9 a y	7,2
h	0,6	27	11	7,4
4	0,91	35	2,2	7,6
5	0,89	40	? 9	7,5
6	0,61	36,7	17	7,6

-254 · · · 4 4 4 4 a · · · · »· · * · · ·>···· 4 4 4 4*44 · • · · · 4*4 * 4 »«··· «4 ·

Pokr.tabulky 4-

7	Oj 93	45,5	33	7/
8	1 . 07 — J - I	á6 i J	Ί 1 * 9 .	7 P ‘ t -
5	1,04	45,7	°,5	7,7
10	1,94	45,8	0,8	r-7 ΓΛ 1 ,c
11			4,5	7/

Z cůvociů dalších dodatkových pokusů bylo sledováno několik lyofilizátů Sk 278973 se zřetelem na stabilitu při 5 °C, 25 °G, 40 °G a 50 °C během měsíce, 3 a pak 6 měsíců,

V následující tabulce 5 je uveden obsah (celkový) zdánlivých látek (nečistot) za vyjádření kmotn.$Ó po přepočtu na výchozí Sk 278973, zjištěný v lyofilisátech SR 278973 po dobs konzervování. Ukázalo se, že stálost po takové době konzervování je vvníkající.

t-l v U

		T i	BULKA	5
Po kus S«		y	Ξ C I S 1 0	τ 'i, 7
	0	°G	9 r Ολτ	40 °c	50	°C
1 <*s	pod	0,27	pod 0,26		pod	0,25
2	pod	0,23	pod 0,26		Pod	0,24
3		ti	ΙΪ		pod	0,25
4	pod	0,26	pod 0,2 4		pod	0,24
5	pod	^υ,23	pod 0,25		pod	0,26
6				pod 0,1
7				II
8				ir
9				11
10				H
11			pod 0,1	Π

V tabulce o

(necis tot

- \ na re sn je zachycen celkový ých v lyofilizátech obsah zdánlivých látek SR 278973 po 3 raěsícíci konzervování oři 50 °C.

po uvedené době konzervování₀

Je to důkazem vyníkející stálosti

-26• · · · * • φ φ · φ · · • φ φφφφ φ • φφφ • φ · · φ φ φ

Pokus č.

TABULKA 6

Nečistoty v X 50 °C pod 0,1 ll

Posléze v tabulce 7 je celkový obsah zdánlivých látek (nečistot), jek byly zjištěny v lyofilizátech SR 2?697B po 6 měsících uchovávání ze teploty 5 °C a 40 °C. Je to opět důkaz vynikající stálosti po takové době konzervování.

okus Co hečistoty v °G pod 0,1 °C 0,13 M tt pod 0,1

Difrakce paorsků X ±T J<zK

Výsledky analyzy difrakcí paprsků X u dvou práškovéných lyofilizátů, osahujících směs mannitolu a slaninu ve vztahu R = hmotnost mannitolu/hmotnost slaninu = 0,5 jo zachycen# ne vyobr.l, přioeptž difraktogramy 1 a 2. Difraktogramy 3 θ 4 na vyobr.l odpovídají kontrolním vzorkům slaninu a mannitolu. Jak lze vypozorovat z tohoto vyobrazení, linie mezi 10° a 11°, charakteristická pro krystalický nannitol, nebyla dosažena pro dva lyofilizáty SR 278S7B. Rovněž pro R = 0,5, kdy slanin je sám ve formě krystalické, nannitol jako takový ve formě amorfní, «I · · · · k · · » 9 · 9 · * v · > · · • * * » ··»· • ·

I · · ·

I · · • · · · 4 • » 4 • 9 · 9

Tepelná diferenční analysa.

Ee vyobr»2 je vliv hmotnostního poměru slaninu na mannitol ne teplotu přechodu sklovitéjo stavu lyofilizátů. Ukazuje se z tohoto vyobr., že teplote přechodu sklovitého stavu maximální se dosahuje pro (1/R) to je tedy pro hodnotu K mezi 0 s 1, Obecně řečeno, teplota přechodu skiov; ho stavu je příkladem nejvyŠsí teploty, odpovídající stabilito lyofilisátu. Právě tak se této nejvyčší teploty ;tabili_ ty lyofilisátu dosahuje pro R mezi 0 a 1.

V následujíc:! tabulce 8 jsou výsledky počátečních kontrol, provedených s lyofilizáty SR 47436 se zřetelem na obsah vody, celkový obsah zdánlivých látek (nečistot) s

pro lyofilizáty	po zředění	vodou PPI pro
	ϊ 4 B J	L K 4 8
Pokun c.	Vodo, 6^;	leČiototy
12		0,24
13	0,2

V dole' tabulce 9 je celková obesk n:i

6,6 látek za vyjádření v $< čistoty SR 47436 lyofilizátů SR 47436, pokus 1? po týdnu, dvou týdnech uchovávání při

o..-, °G, 25 ^VC, 35 ^UG g 50 ^UC

T

U L k 4

G

Pokus o. 12	5 °C	25 °C	35 °C	50 °C
týden	99,89	59,89	59,71	98,47
2 týdny	99,90·	!·. rr,cu	99,47	97,05

V tabulce 10 jsou celkové hodnoty obsahů látek zdánli vých v ý? nečistot u lyofilizátů SR 47436 , pokud 13, po 3 měsících, 6 měsících a 9 měsících oři konzervování

0/ teploty 5 °C, 25 °0 a 35 ^UC.

« ·

-2 835 °C nesíce o mesicu mosicu ř A 8 u L K A 10 °0 25°C

0,1/ 0,2/

0,2/ 0,3/

0,3/ 0,3/

0,6/

V tabulce 11 zde dále je celkový obsah zřejmých látek vyjádřený v / nečistot pro lyofilisáty 3R 57746a po měsíci a 3 měsících konzervování při 5 °C, 25 °C a 40 °C e jednoho lyofilisá.tu SR 57746A (referenční příklad) bezprostředně po jeho přípravě.

1' λ a U 1 1. A

Pokus Č,14 s 15

5 °C

40°C referenční příklad 1 měsíc 3 měsíce poc 0,1/

II <0,1 íl

H pod 0,lí

Příklady ůrovedení vynálezu

Příklad 1 uložení lyofilisatu Srí 2/897 (báze) k převzetí do 1 ml vody PPI

Obsah v mg

1,18 18,0

3,0

Složka SR 27897B (odpovídá 5 mg kyseliny SR 2 7087') opyrogonní alanin ϊιΊ/Α f) nitol mononatriumfosfát(dihydrát, apyr.) 0,3 dinatriumfosfát (dodekahydrát, spyr.) 8,5 skleněná lahvička bílá, typ 1, 3 ml 1 c hl o r o b u t y 1 o v á z á t ks kapsle z hliníku, průměr 13 mm

R 2• · · · · *

-29• · • · · · · · • · « · · · · · • »···*· · • · · · *·· · · · * · · ·· Β* • · · I • « *« • « ΦΦΦ* <

• Φ Φ ί • Φ ·

Příklad 2 ο1ο2θηί lyofilisátu SR 27897 /báze) k převzetí do 5 nl vody PPI

Složka Obsah v mg

SR 27397B (odpovídá 5 mg ky s e 1 i ny SR 2 7897 5,9 apyrogenní alenin $0,0 apyrogenní mannitol 45,0 nononatriumřosfát, apyrogenní dihydrát 1,5 dine tr iumfosř át dočekaliydrát, apyrogenní 42,5 skloněná lahvička, typ 1, 20 ml 1 c hl or obutylová sát ka, průměr 20 mm 1 kapsle z hliníku, průměr 20 mm. 1

Příklad 3 Složení lyofilizátu SR ¢7436, 5 mg, do 5 n.l vody PII orevze <rr

Složka

Obsah \^r mg

5,0

115,0

50,0

0,687

1.

SR 47436 apyrogenní slanin apyrogenní msnnitol hydroxid draselný bílá lahvička, typ 1, 20 ml zátka s chloroutylu, průměr 20 mm hliníková, kapsle, průměr 20 mm

Příklad 4 Složení lyofílizátu SR 5774oá (hyúrochlorid) k převzetí do 4 nl vody PPI

Složka Obsqh v mg

3R57746A 0,44 apyrogenní slanin 72,0 apyrogenní msn.nitol 36y.O apyrogenní kys,citrónová, besv, 30,8 bílá Inhvick-, typ 1, 20 ml 1 chlorbutylová zátka, průměr 20 mm ] iliníková kapsle, průměr 2 0 mm i • · · ♦ fe * > I *

• · · · • · · · · · ·

-30• · · fe

I • ·

Příklad 5 Složení roztoku SR 57746A (hydrochloridu) k lyofilizování, vyjádřeno v obj.?' konečného dosaženého roztoku. 100 ml přidáním dostatečného odpovídajícího množství vody PPI

Složka

Množství v mg/ml

SR 5774ČA	0,11 mg/ml
apyrogenní alanin	18,0 mg/ml
apyrogenní mannitol	9,0 mg/ml
apyrogenní bezv. kys .citrónová	7,7 mg/ml
voda pro injekční účely	1 ml
bílá lahviok , tao 1	1 kus
chlorbutylová zátka	1 kus
hliníková kapsle	1 kus

Příklad 6

Složka

Složení lyofilizátz SR 57746A (hydrochlorid)s obsahem 0,01 mg až 0,1 mg SR 577462! (hydřochloridu) do 1 ml vody PPI

Množství v mg 18,0 2,0

7,7 mg 1 apyrogenní alanin apyrogenní mannitol apyrogenní besv.kys.citrónová bílá lahvička, typ 1, 3 ml chlorbutylová zátka

hliníková l	:apsle, průměr 13 mi	r 1
Příklad 7	Složení lyofili	sátu SR 5774ČA (h
	k převzetí	do 4 nl vody PPI
Složka		Množství, v mg
3R57746A		0,44 mg
apyrogenní	slanin	72,0
apyrogenní	mannitol	38,0
apyrogenní	b e sv. ky s. c i tr 0 nov á	30,8
polysorbát	80	4,0

bílá lahvička, typ 1, 20 ml 1 chlorbutylové zátka 1 hliníková kapsle, průměr 20 _m χ * * * ♦ » » • ·

-31Složení roztoku SR 5774ČA (hydrochlorádu) k lyofilisování sn vyjádření koncentrací • · · • flfl • flflfl··· · • · flfl • flfl · · · fl* • fl flfl · · · 1 • •fl* fl · flfl • · · fl · · fl 1

Příklad 3

konecnýcti	objemů roztoku 100
odpovídej	ícího vhodného množ
Složka	množství ng/ml
SR57746A	0,11 ng/ml
ap,,rogenní alanin	18,0 mg/ml
apyrogební mannitol	9,0 mg,/ml
apyrogenní kys.citrónová,	bezv.7,7 mg/ml
pólysorbát 30	1,0 mg/ml
Voda pro injekční účely	1 ml
lahvička bílá, typ 1	1
chlorbutylová zátka, typ 1	1
hliníková, kapsle	1

Příklad 5 Složení lyofilisátu SR 57746A (hydrochloridu) s obsahem 0,01 mg až 0,2 mg SR 57746A (hydro

chloridu) k	převzetí do 1	ml v
Složka	Vnožství	v rng
apyrogenní alanin	18,0	mg
a py r o ge η η í ma t ni to 1	9,0	rm r* ‘· Ό
apyrogenní be sv.ky s.c i tro nová		mg
pólysorbát 80	1,0	mg
bílá lahvička, typ 1, 3 ml	1
chlorbutylová zátka	1
hliníkoví, kapsle, prúmčr 13 mm	1

SPOLEČNÁ AnvOKÁTNÍ KANCELÁŘ

Claims

Lyofilizovaný přípravek, formQceutick-_; přijatelný, složeny z fáze amorfní s fáze krystalické, s obsa, ,, , f, _r , nen nojmene jenne účinné látky neoroteínoveho charakteru, yv v.pa ηυ ΐ ící se típl.

že obsahuje mannitol a alanin v poměru l·: mezi C, 1 sž· 1, kdo Γ. prebstacuje i:motr.oztn?( poměr mnu ni l-olu k alaninu, p-iČemř, tekov' přípravky obsahují nevíc jedno nebe více činidel tvoří cích metrici, svolených ze lupiny, kterou tvoří pektiny, želatiny, proteiny extrahované z vláken tím, ,e 1 ,'í -τη :

směsi jsou vylov.ceniny· pí í prs ve n oolie nároku 1. v^zř-pnudící se tím.

4-^1- _ ...... J _t - “ (_J - - J ocpovídající účinná l.á^L’látku povahy proteinu.

napoj '
2 runou '.'-urnou ' .3 f

-I 1 T 1 Z-1 ”1 . *1 . I .k '
3 , P ⁿ ~ ρτεν^η ’· no á l e η í r o ku 1 n e b o 2 , v^rr eί tím, ře obsahuje navíc nejm-éru- '-e^nu látku ze ekupinv kterou tvoří pufry, tensío-aktivní látky, konzervační činidlo, soli, antioxidantia a chelatotvorná činidla.
4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující sa tírn, že na používá pro tvorbu roztoku, pro podávání petenterálhí cestou.
5. Přípravek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující p-o tím, ác. ne poivčívá pro tvorbu roztoků pro podávání cestou orální.

Γ^λΏΐΆνή)··! ίΊ álO iCU 4, V^v Z ·?' C ί 8Θ tříl?., že oo používá pro tvorbu injikovatelného roztoku.

7o Přípravek podle nároku. 1 k přímému, podávání cestou, orální o

o. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje učinnou látku zvolenou se skupiny, kterou tvoří

4 4«·

4· 4« » 4 4 4 » 4 4 4 « 4 4 4 «

4 4 4 • · « 444444 «4 4 4 *

-35entibiotika ň ntibio kyseliny fenylalkanove, protizanntliví činidla nesteroidní povahy typu oxicamu, paracetanolu, soli kyseliny acetylsalicylové s lysinen nebo ar.gininem, kyseliny žlučové, kortikosteroidy, anthracykliny, floroglucinol, deriváty platiny, deriváty alkaloidů z brčál-bsrvínku ;Vineš minor), deriváty alkaloidů z žitného námele, deriváty básí purinových či pyrimidinových, prostaglonciny, benzodiazepiny, d-laktemového typu, antibiotika mekrolidní, ike se skupiny tetracyklínů, antibiotika typu chloramfenikolu, antibiotika typu spiramyčinu, nitrosomocoviny, dusíkaté látky hořčičného tyru, ih-artagonisti, oriéprazol, vitaminy, protítumořove působící látky, kardiovaskulární léčiva, henatologická léčiva, satikoegulanci_Fa antithrombotika, heparinoidy, sůl kyseliny oxoglutarocé a dvou nolo,.rgininu, extrakty s rostlin, nukleotidy, analoga kyseliny valproové, metopinazin, moxisylit, bisfosfonáty účinné jako činidla sntisteoporotická, pralidoxim, deferoxymin, kyseliny barbiturové, clonethiazol, 5

-ΗΤ_ώantagonisti, antagonisti angiotensinu, fantofaron, tirapazenin, dále (2 3) -1- 2 R, 3 3) -5 - c hl or-3 - (2 - c hlor f e ny1)-1-(3,4-d ine t hoxyb e n z e n sulfonyl)-!- hy d :c oxy-2,3Tdihydro-lIí-indol-2-kar'oonyljpyrrolidin-2-ksrboxanid, K,U-dibutyl-3-{4-[ý2-butyl-5-nethylsulfonanido)-benzofůran-3-yl-kar bonyp - fenoxy^-propylanin,
6 - (2 - d i e t hy 1 a ni n o -2 -m a t hy 1^ - pr o py 1 a n i n o - 3 - f e ny 1 - 4 - pr o py 1 pyridasin, ethylester kyseliny £(73)-
7- ((2K )-2-(3-ohlorfenyl)?. - hy d r o xy e t hy 1 o m i n o j -5,6,7,
8-1 e t r a h y d r o n a f t a 1 e o -2 - y 1 o xy octové, l-(2,4-dicnlorfenyl)-3-(I-i-piperidin-l-yl-karboxanido)4-niethyl-5-(4-chlorí'enyl)-lH-pyrazol, 4- ^JQ·· — (3,4-dimethoxyfe nethyl)J-b- met hýla mino p ropo xy}-2-benzensulfor.yl-3-iso prou yl1-methylindol, kyselina j[l-(7-chlorchinolin-4-yl)-5-(2,6d ima thoxy f e nyl) -IH-pyra so 1-3 - kar bo ny ij-amino J -e d ana n ta n-2 -kar bo xy lová, N-cy klohexyl-N-ethy1-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3600 0000 0« »« * · Β00Ι • ··· 0 0 0 0 * 00 0000 I

0 0 0 0 4 ·· ««0 00 00 prop-2-enylamin, (-)-íi-met:hyl-H-[4-(4-acetylamino-4-fenyloioeridino)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl^-benzamid, chlorid (3)-1-^2-^3-(3,4-dichlorfeny1)-1-53-isopropoxyfenylacetyl )-piper idin-3-yl\-e thyl-4-fe nyl-l-asonia bicyklo^? ,2 ,2Joktan a jeho farmaceuticky přijatelné soli, 4-gmino-l-(6chlorpyrid-2-yl)-piperidin, (S)-lí-{l-jÚ-Ll-benzoyl-343,4dichlorfe:iyl)-piperidin-3-y]^ -propyl^-4-řenylpiperidin-4-yl)h-methylacetamid, kyselina 2-^.-(2-chlorfenyl)-thiazolJ-2yll-aminokarbonyl}-indol-l-octová, clopidogrcl, hydrochlorid

1 - (2 - n o f t a 1 e n -2 -y 1 e t hy 1) - 4 - (3 -1 r i f luo r me t hy l f e ny 1) -1,2,3,6 te tra hydr o pyridinu, i.', li-dime thy 1-11-( pyridin-3-yl)-methylh ^z- |4-(2,4,6-triisopropylfonyl)-thiazol_2-yl i-ethan-l,2-diamin, a jejich, farmaceuticky přijatelné soli. '
9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ueinnou složku zvolenou ze skupiny, kterou tvoří kyselina 2 - jjj- - (2 - c h 1 o r f e n y 1) -1 h i a fc o 1 -2 -y í^- a m i n o k s r b o n y 1^ - i n d o 1 1-octová nebo její draselná sul, irbesartan, clopidogrel, kyselina u.rsodesoxycholová nebo její sodná sůl, hydrochlorid

1- (2-naftalen-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrs hydropyridinu, sůl kyseliny fúmorové a h/á-dinethyl-b -(pyr i d i n-3-y1)-m e t hy 1-á * - [4 - (2,4,6 -1 r i i s o pr o py lf e ny 1) -1 h ia zo 12- yll -ethan-l,2-diaminu, kyselina 2-$J5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l- U - (3 - α i rn e t hy 1 a m. i n o pr o py 1) -me t hy 1 kar bamo y 11 -? - i so pr o py 1 f e ny 1^ IH-pyrazol-3-kur bony1)-amino] -ad 2ma n ta n-2- kar boxylové,

3 - ^1. -Qi- - b 2 n z o y 1 -2 - (3,4 - d i f luo r f e ny 1) -mo r f o 1 i n o -2 -y 1^- e t hy 1^4-fenylpiperidin-4-yl)-l,I-dimethylmonovina, trihydrochlorid kv s e 1 ť ny 3 τ b-h -(4-(aminoiminomethy1)-fenyl)-l,3-thiasol2 - y l) -Π - ( It k 0 r b o xy m e t hy 1 p£p e r i d i n - 4 - y ij - a m i no J - pr o p io no v é, ethy los tor kyseliny 3-g;'-Lh-(4-amino-\, h-e thoxykar 'oonylimino)-mo thy 1) feny lj -l,3-thiazol-2 -yl)-!?-(l-( ethoxy kar bony 1methyl)-piperidin-4-yll -amino ý-prcpionové, 5-ethoxy-l-f 4(h-terc .-butylksrbamoyl)-2-methoxy bonzensulfonyí] -3-soiro Γ4-(2-morholinoothylomy)-cyklohexanl-indolin-5-on a jojic?

'armaceutický přijatelné soli.

Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, získává pó lyofil izování roztoku, ve kterém je mannitol

4 4 · • 444 4 4 ···

444 • * 4 4 4 <

4 4 44 4 4 44

4 4 4 · 4 · 4 I * 4 « 4 I

44 444 «4 44

-37obsažen v koncentraci 9 mg ns 1 ml, slanin v koncentraci 18 mg na 1 ml, a jako účinná látka je tom.se kyselina 2- ýá;-(2“Chl.orfe nyl) -f ^b laso 1^-2-ylj -smi no kar bony 1^ -indol1-octová v koncentraci 1,18 mg ne. 1 ml, nebo některá její farriaceutick'.’ osm kotelno sul v odnnváda iící tom.'' koncentraci.

Ile rríoravek podle nároku 1, V'U’n.s-8·-;ίοί se tím. rm

X i- J tS ‘J A se získává po lyofilizovár.í roztoku, kde koncentrace r.annitolu je 18 mg ns 1 ml, slaninu 23 mg ns 1 ml ε učinnou složkou je irbesan v koncentraci 1 :~g ns 1 ml, nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí v odpovídající koncentraci,,
12 o rourovén noci

Ί ν'·”r· S 8'' ^J ác á S° tím.

í V ’ ' tí ^J ” * i e konce otroče r.err.i· ··;o získává po lyofilisování roztoku, k' tolu činí 9 mg na 1 ml, planinu 18 mg ns 1 ml s účinnou složkou je hydrochlorid l-(2-naftelen-2-yl-ethyl)-4-(3-trifluorme thyl fenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin. v ko ncontreci mezi 0,01 mg až 0,2 mh na 1 ml, nebo některá z jeho farmsceutic přijatelných solí v odpovídající koncentraci.
13. Způsob přípravy stabilizování účinné látky neproteinické povahy v lyofilizovaném. farmaceutickém. přípravku, farmaceuticky přijatelném, vyznačující se tím, se se získává l-_;ofilizovaný přípravek z vodného roztoku, obsahujícího řečenou učinnou látku, mannitol a alanin v poměru E mezi 8,1 az 1, kde R znamená poměr hmotnosti mannitolu k hmotnosti slaninu.