CZ280278B6 - Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu - Google Patents

Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ280278B6
CZ280278B6 CS902968A CS296890A CZ280278B6 CZ 280278 B6 CZ280278 B6 CZ 280278B6 CS 902968 A CS902968 A CS 902968A CS 296890 A CS296890 A CS 296890A CZ 280278 B6 CZ280278 B6 CZ 280278B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
forskolin
dimethylaminopropionyl
lyophilized preparation
acid
weight
Prior art date
Application number
CS902968A
Other languages
English (en)
Inventor
Emiko Yamasaki
Takáaki Ohkuma
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Publication of CS9002968A2 publication Critical patent/CS9002968A2/cs
Publication of CZ280278B6 publication Critical patent/CZ280278B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Preparát obsahuje jako účinnou látku 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, dále obsahuje pufrační činidlo, které má hodnotu pH kolem 3 až kolem 6 po rozpuštění, a jako popřípadnou složku obsahuje cukr. Lyofilizovaný preparát má výbornou schopnost znovu se rozpouštět a je stálý, jak pokud se jedná o hodnotu pH jeho roztoku, tak i pokud se jedná o zbytkové procento jeho obsahu v roztoku.ŕ

Description

(57) Anotace:
Lyoflllzovaný preparát, obsahující 6-(3-dimethylamlnoproplonyDforskolin, pufrační činidlo, které má po rozpuštění hodnotu pH 3 až 6, a popřípadě cukr. Lyoflllzovaný preparát má výbornou schopnost znovu se rozpouštět a je stabilní při daném pH i při zbytkové koncentraci v roztoku.
CZ 280 278 B6
Vynález se týká lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, který se používá jako therapeutické činidlo při kardiovaskulárních onemocněních, jako je srdeční nedostatečnost.
6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin je jako sloučenina již znám, viz např. EP 222 413-A a podobně.
Původci tohoto vynálezu zkusili připravit tuto sloučeninu ve formě injekce. Jako výsledek bylo zjištěno, že tato sloučenina je nestálá ve stavu vodného roztoku, tudíž se tato sloučenina musí připravovat ve formě práškového preparátu, jako je lyofilizovaný přípravek, a jelikož má ten nedostatek, že lyofilizovaný preparát, připravený pouhým rozpuštěním této sloučeniny ve vodě a jeho lyofilizováním, projevuje sníženou schopnost opětovného rozpouštění v průběhu času při skladování.
Vzhledem k uvedenému nedostatku zkoumali původci tohoto vynálezu úpravu této sloučeniny, při níž by bylo možné zlepšit opětovnou její rozpustnost. Jako výsledek bylo zjištěno, že lyofilizovaný preparát, obsahující 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a pufr, který má hodnotu pH 3 až 6, vyhovuje po rozpuštění shora uvedeným požadavkům. Tento vynález je tudíž založen na uvedeném zjištění.
6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin, kterého se používá při způsobu podle tohoto vynálezu, se obvykle používá ve formě hydrochloridu. Podle tohoto vynálezu lze ho však používat ve formě volné sloučeniny nebo ve formě soli anorganické nebo organické kyseliny, jak je uvedeno v EP 222 413-A. V popisu tohoto vynálezu se 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a jeho soli uvádějí pod obecným názvem 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin.
Jako pufru, který má hodnotu pH 3 až 6 a kterého se používá při přípravě roztoku při způsobu podle tohoto vynálezu, dává se přednost netěkavým kyselinám a/nebo jejich solím. Uvedené kyseliny a soli nejsou kritické, pokud kyselina je kapalná nebo tuhá látka při normální teplotě a pokud uvedená kyselina a/nebo její sůl je therapeuticky použitelná a fyziologicky přijatelná a má pufrovatelný účinek v rozsahu pH od 3 do 6, při němž se 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin udržuje stálým a projevuje dobrou rozpustnost. Lze zejména uvést anorganické kyseliny a/nebo jejich soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je např. kyselina fosforečná a/nebo její sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a podobně; oxykarboxylové kyseliny, obsahující 6 atomů uhlíku, jako jsou kyselina citrónová, kyselina glukonová a podobně; dikarboxylové kyseliny, obsahující 4 atomy uhlíku, jako je jantarová kyselina, vinná kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina a podobně; a/nebo jejich soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin (např. hořčíkem). Je možné rovněž kombinovat dvě nebo více těchto kyselin a/nebo jejich solí navzájem. Množství uvedené kyseliny a/nebo její soli, které se přidává do preparátu, mění se v závislosti na pufrovací mohutnosti uvedené kyseliny a/nebo její soli. Toto množství činí obvykle 0,1 až 5 dílů hmotnosti, s výhodou 0,1 až 4 díly hmotnosti, zejména pak 0,2 až 3 díly hmotnosti, vztaženo na 1 díl hmotnosti 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu. Hodnota pH směsi, připravované způsobem podle tohoto vynálezu, je obvykle 3 až 6, s výhodou oko-1CZ 280278 B6
Ιο 3,5 až okolo 5,5, vhodněji pak 3,5 až 5,0, vyjádřeno v údajích hodnoty pH znovu rozpuštěného roztoku, tj. pH roztoku, připraveného opětovným rozpuštěním lyofilizovaného produktu ve vodě.
V případě potřeby lze k preparátu podle tohoto vynálezu přidat cukr a podobně. Příklady uvedeného cukru zahrnují sacharidové alkoholy, jako je xylit, inosit, sorbit, mannit a podobně; a sacharidy jako je maltóza, laktóza, sacharóza a podobně. Kombinovaným použitím těchto cukrů lze dosahovat malé změny pH před lyofilizací a po ní. Zvlášť vhodné je kombinované použití s xylitem, protože se takto zlepšuje rozpustnost v průběhu opětovného rozpouštění a téměř úplně odstraní změna pH před lyofilizací a po ní. Dodatkem lze uvést, že xylit a sorbit byly až doposud obtížně použitelné jakožto pomocné látky při lyofilizací, protože jejich vodné roztoky mají nízký eutektický bod. Je tudíž zcela neočekávanou skutečností, že dobrý lyofilizovaný preparát lze získávat postupem podle tohoto vynálezu.
Uvedené sacharidy se používají v množství až do 30 dílů hmotnosti, s výhodou 0,1 až 20 dílů hmotnosti a ještě výhodněji 0,2 až 15 dílů hmotnosti, vztaženo na jeden díl hmotnosti 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu.
Lyofilizovaný preparát, vyráběný postupem podle tohoto vynálezu, obsahuje tato množství jednotlivých složek: množství 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu je 20 až 80 % hmot., s výhodou 30 až 80 % hmot, a ještě výhodněji 30 až 60 % hmot. Množství pufrovacího činidla je 5 až 50 % hmot, s výhodou 5 až 40 % hmot a ještě výhodněji 5 až 25 % . hmot. Množství cukru činí až 75 % hmot, s výhodou až 60 % hmot. Množství cukru činí až 75 % hmot, s výhodou až 60 % hmot a ještě výhodněji pak 20 až 50 % hmot.
Lyofilizovaný preparát podle tohoto vynálezu lze připravovat například lyofilizací pufrovaného roztoku, který má hodnotu pH kolem 3 až 6 a obsahuje 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a netékavou kyselinu a/nebo její sůl a v případě potřeby cukr. Konkrétněji řečeno se netěkavá kyselina a/nebo její sůl, jakožto pufrovací činidlo, a 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a popřípadě cukr rozpustí ve vodě pro injekce a pH výsledného roztoku se upraví na hodnotu kolem 3 až 6, s výhodou kolem 3,5 až 5,5 a ještě výhodněji kolem 3,5 až 5,0, přidáním hydroxidu sodného a podobně. Teplota v době rozpouštění není kritická, avšak teplota místnosti postačuje pro účely tohoto vynálezu. Používá-li se sůl netěkavé kyseliny, může se stát, že při některé hodnotě pH se 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin nerozpustí zcela v injekční vodě. V takovém případě lze ho rozpustit tím, že se sníží hodnota pH na 5,5 nebo níže použitím chlorovodíkové kyseliny nebo podobné kyseliny, nebo jiné netěkavé kyseliny, obdobné shora uvedeným. Jako výhodné složení vodného roztoku lze uvést 5 až 50 mg/ml, s výhodou 10 až 40 mg/ml, 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 5 až 20 mg/ml netěkavé kyseliny a/nebo její soli a až 100 mg/ml, s výhodou 5 až 80 mg/ml, cukru, jako je xylit.
Vymrazením shora získaného vodného roztoku při teplotě
-35 °C až -50 ’C a odsublimováním vody za sníženého tlaku lze získat lyofilizovaný preparát, jehož způsob přípravy je předmětem tohoto vynálezu.
-2CZ 280278 B6
Takto získaný lyofilizovaný preparát se obvykle znovu rozpustí ve vodé na injekce nebo podobně, čímž je připraven k použití v podobě infuze nebo injekcí.
Předmět vynálezu je blíže objasňován na následujících příkladech jeho konkrétních provedení.
Příklad 1
Přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu a kyseliny fosforečné do vody na injekce se připraví roztok, a to o koncentraci 20 mg/ml uvedené účinné látky a 5 mg/ml kyseliny fosforečné. Hodnota pH roztoku se upraví na 4,0 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množství 1 ml/lékovka, načež se lyofilizuje, čímž se získá produkt 1 podle tohoto vynálezu.
Příklad 2
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny fosforečné do vody na injekce, a to jednotlivě v koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 3,5 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množství 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá produkt 2 podle tohoto vynálezu.
Příklad 3
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny fosforečné do vody na injekce, a to v jednotlivých koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 4,5 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množství 1 ml/lékovka a lyofilizuje na produkt 3 podle tohoto vynálezu.
Příklad 4
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu a kyseliny citrónové do vody na injekce, a to jednotlivě v množstvích 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotu pH 4,0. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje na produkt 4 podle tohoto vynálezu.
Příklad 5
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny citrónové do vody na injekce jednotlivé v koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 4,0 přidáním hydroxidu sodného.
Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích ml/lékovka a lyofilizuje na produkt 5 podle tohoto vynálezu.
-3CZ 280278 B6
Příklad 6
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, mannitu a citrónové kyseliny do vody na injekce jednotlivě v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 4,0 přídavkem hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje na produkt 6 podle tohoto vynálezu.
Příklad 7
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, maltózy a kyseliny citrónové do vody na injekce jednotlivé v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 4,0 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá produkt 7 podle tohoto vynálezu.
Příklad 8
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, laktózy a kyseliny citrónové do vody na injekce, jednotlivě v množství 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Hodnota pH roztoku se upraví na 4,0 přídavkem hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá produkt 8 podle tohoto vynálezu.
Příklad 9
Kompozice se připraví přidáním 6-( 3-dimethylaitiinopropionyl )forskolinu, xylitu, hydrogenfosfátu disodného a kyseliny fosforečné do vody na injekce, a to jednotlivě v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml, 6 mg/ml a 5 mg/ml. Hodnota pH roztoku se upraví na 4,0 přídavkem hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá produkt 9 podle tohoto vynálezu.
Srovnávací příklad 1
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu v množství 30 mg/ml do vody na injekce a kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH 4,0 přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá srovnávací produkt
1.
Srovnávací příklad 2
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu a xylitu do vody na injekce jednotlivě v množstvích 30 mg/ml a 30 mg/ml. Hodnota pH roztoku se upraví na 4,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná kompozice se roz-4CZ 280278 B6 dělí do lékovek po množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá srovnávací produkt 2.
Výborná skladovací stabilita lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropionyDforskolinové kompozice, jakož i její zlepšená schopnost znovu se rozpouštět je demonstrována následujícím experimentálním příkladem.
Experimentální příklad
Všechny produkty joodle tohoto vynálezu, uvedené v příkladech 1 až 8, a kontrolní vzorky srovnávacích příkladů 1 a 2, které se získají po upravení pH netékavou kyselinou a následnou lyofilizací, se skladují za přísných podmínek při teplotě 65 ’C po dobu 1 měsíce, načež se posuzuje jejich vzhled a měří schopnost znovu se rozpouštět, pH a zbytkové procento 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu. Zbytkové procento se měří kapalnou chromatografií. Na základě těchto výsledků se vzorky srovnávají navzájem pokud jde o stabilitu.
Schopnost znovurozpouštění se stanovuje přidáním 4 ml vody na injekce ke vzorku a zkoumáním jeho schopnosti se znovu rozpouštět .
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Vzorek PH ihned po připravení roztoku vzorku Po skladování při 65 *C po dobu 1 měsíce
Vzhled Znovuroz- pustnost1) pH Zbytkové procento2)
Příklad 1 3,9 R R 5,3 96,1
2 3,7 R RR 3,7 98,3
3 4,7 R RR 4,6 102,2
4 3,9 R R 4,3 96,0
5 3,9 R RR 4,7 97,0
6 3,9 R R 4,3 97,1
7 3,9 R R 4,3 97,8
8 3,9 R R 4,4 97,0
Srovnávací příklad 1 4,1 R X 6,2 98,3
2 4,0 R X 5,8 94,3
Poznámka1^: RR značí rychlou rozustnost (4 ml), R značí rozpustnost (4 ml), x značí žádnou rozpustnost (4 ml).
Poznámka 2^: Počáteční množství je vzato jako 100 %.
-5CZ 280278 B6
Z této tabulky vyplývá, že všechny preparáty, připravené způsobem podle tohoto vynálezu, vykazují dobrou schopnost znovurozpouštění, zatímco oba kontrolní vzorky nemají dobrou znovurozpustnost.
Dále lze uvést, že preparáty podle tohoto vynálezu mají malou změnu hodnoty pH před skladováním i po něm. Produkty, připravené za použití xylitu (příklady 2, 3 a 5) jsou výhodnější, pokud se jedná o jejich schopnost znovu se rozpouštět. Ačkoliv nebyl pozorován větší rozdíl mezi kontrolními vzorky a vzorky s preparátem, připraveným způsobem podle tohoto vynálezu, pokud se jedná o zbytkové procento 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, byla největší stálost pozorována na vzorcích, připravených podle tohoto vynálezu za použití cukru.
Jak bylo shora uvedeno, lze podle tohoto vynálezu získávat 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, který má vynikající schopnost znovu se rozpouštět a je stálý, jak pokud se jedná o hodnotu pH, tak i zbytkové procento účinné látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lyofilizovaný preparát, obsahující 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, vyznačující se tím, že obsahuje pufr, mající v roztoku pH 3 až 6.
  2. 2. Lyofilizovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje cukr.
  3. 3. Lyofilizovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství látek v preparátu činí 20 až 80 % hmotnostních 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu a 5 až 50 % hmotnostních pufrovacího činidla.
  4. 4. Lyofilizovaný preparát podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství cukru je až 75 % hmotnostních.
  5. 5. Lyofilizovaný preparát podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že jako pufrovací činidlo obsahuje kyselinu fosforečnou, oxykarboxylovou kyselinu, mající 6 atomů uhlíku nebo sůl této kyseliny s alkalickým kovem.
  6. 6. Lyofylizovaný preparát podle nároku 5, vyznačující se tím, že oxykarboxylová kyselina, mající 6 atomů uhlíku, je kyselina citrónová a solí alkalického kovu je sodná sůl nebo draselná sůl.
  7. 7. Lyofilizovaný preparát podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že jako cukr obsahuje xylit, inosit, sorbit, mannit, maltózu, laktózu nebo sacharózu.
  8. 8. Lyofilizovaný preparát podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 60 % hmotnostních xylitu, přičemž jeho znovurozpuštěný roztok má hodnotu pH 3 až 5.
CS902968A 1989-06-15 1990-06-14 Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu CZ280278B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15059589 1989-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9002968A2 CS9002968A2 (en) 1991-11-12
CZ280278B6 true CZ280278B6 (cs) 1995-12-13

Family

ID=15500318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902968A CZ280278B6 (cs) 1989-06-15 1990-06-14 Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5051132A (cs)
EP (1) EP0402805B1 (cs)
JP (1) JPH06102625B2 (cs)
KR (1) KR0138104B1 (cs)
AU (1) AU625369B2 (cs)
CA (1) CA2018573C (cs)
CZ (1) CZ280278B6 (cs)
DE (1) DE69003178T2 (cs)
ES (1) ES2059889T3 (cs)
HU (1) HU206619B (cs)
PL (1) PL164449B1 (cs)
RU (2) RU1836080C (cs)
TW (1) TW199104B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1638523B8 (en) * 2003-06-30 2013-12-25 ALZA Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2149304A (en) * 1936-04-20 1939-03-07 Sharp & Dohme Inc Lyophilic biologically active substances
GB1357731A (en) * 1970-02-12 1974-06-26 Ethichem Ltd Free flowing powder compositions and ointments containing them'
US4517200A (en) * 1982-12-27 1985-05-14 Schering-Plough Corporation Method for treating allergic reactions with forskolin
JPS59193831A (ja) * 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製造法
US4804548A (en) * 1984-10-05 1989-02-14 Warner-Lambert Company Novel sweetener delivery systems
DE3581725D1 (de) * 1984-12-14 1991-03-14 Hoechst Roussel Pharma Aminoacyllabdane, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
ATE62683T1 (de) * 1985-03-01 1991-05-15 Hoechst Roussel Pharma Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel.
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
US4956391A (en) * 1988-08-17 1990-09-11 Sapse Alfred T Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and alzheimer's disease
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES2059889T3 (es) 1994-11-16
HU903849D0 (en) 1990-11-28
PL285504A1 (en) 1991-02-11
CS9002968A2 (en) 1991-11-12
KR0138104B1 (ko) 1998-05-15
TW199104B (cs) 1993-02-01
JPH06102625B2 (ja) 1994-12-14
HU206619B (en) 1992-12-28
RU1836080C (ru) 1993-08-23
DE69003178D1 (de) 1993-10-14
DE69003178T2 (de) 1994-03-10
CA2018573C (en) 1998-12-01
EP0402805B1 (en) 1993-09-08
JPH0386820A (ja) 1991-04-11
EP0402805A1 (en) 1990-12-19
PL164449B1 (en) 1994-07-29
US5051132A (en) 1991-09-24
RU2095061C1 (ru) 1997-11-10
HUT59309A (en) 1992-05-28
AU5700690A (en) 1990-12-20
KR910000164A (ko) 1991-01-29
CA2018573A1 (en) 1990-12-15
AU625369B2 (en) 1992-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1809253B1 (en) Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
HU228296B1 (en) Compositions comprising antifungal agent and acetate buffer and their use
JP6942182B2 (ja) カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物
KR960012064B1 (ko) 인터로이킨-2-조성물의 제조방법
EP1000079B1 (en) New formulation
JPH05331071A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
EP1007094B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying
SK135294A3 (en) Lyophilisate preparation contains 1,1',1''- -phosphinothioylindintrisaziridine and method of its production
EP0438091B1 (en) Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu
CZ174899A3 (cs) Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy
JP4594736B2 (ja) 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤
JPH04134033A (ja) エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤
EP4364566A1 (en) Anti-fungal composition
US20030139468A1 (en) Amiodarone solutions suitable for intravenous administration

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020614