JPH0386820A - ６―（３―ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの凍結乾燥製剤 - Google Patents
６―（３―ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの凍結乾燥製剤Info
- Publication number
- JPH0386820A JPH0386820A JP2151554A JP15155490A JPH0386820A JP H0386820 A JPH0386820 A JP H0386820A JP 2151554 A JP2151554 A JP 2151554A JP 15155490 A JP15155490 A JP 15155490A JP H0386820 A JPH0386820 A JP H0386820A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- ingredient
- dimethylaminopropionyl
- forskolin
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 title abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 claims description 8
- -1 dimethylaminopropionyl Chemical group 0.000 claims description 7
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 abstract description 11
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 abstract description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 7
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 abstract 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 abstract 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は心不全などの循環器疾患の治療剤として期待さ
れる６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルス
コリンの凍結乾燥製剤に関する。
れる６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルス
コリンの凍結乾燥製剤に関する。
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンはすでに知られている（特開昭６３−１０７８３号） 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、この化合物を注射剤とすることを試みた
。その結果、この化合物は水溶液状態で不安定であるた
め、凍結乾燥製剤等の粉末製剤とする必要があり、この
化合物を単に水で溶解して水溶液とし、凍結乾燥した凍
結乾燥製剤は、保存により再溶解性が低下するという欠
点のあることが判明した。
ンはすでに知られている（特開昭６３−１０７８３号） 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、この化合物を注射剤とすることを試みた
。その結果、この化合物は水溶液状態で不安定であるた
め、凍結乾燥製剤等の粉末製剤とする必要があり、この
化合物を単に水で溶解して水溶液とし、凍結乾燥した凍
結乾燥製剤は、保存により再溶解性が低下するという欠
点のあることが判明した。
そこで本発明者等は再溶解性を改良する製剤処方につい
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び／又はその酸の
塩を含む６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリン凍結乾燥製剤が上記条件を満足することを見
出し、本発明を完成した。
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び／又はその酸の
塩を含む６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリン凍結乾燥製剤が上記条件を満足することを見
出し、本発明を完成した。
本発明に使用される６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フォルスコリンは通常は塩酸塩で用いられるが、
遊離型或いは特開昭６３−１０７８３に示されているよ
うな無機塩でも有機酸塩でも本発明に従えば使用可能で
ある。以下、これらの６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリン及びその塩類を総称して６−（
３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンと記
述する。
ニル）フォルスコリンは通常は塩酸塩で用いられるが、
遊離型或いは特開昭６３−１０７８３に示されているよ
うな無機塩でも有機酸塩でも本発明に従えば使用可能で
ある。以下、これらの６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリン及びその塩類を総称して６−（
３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンと記
述する。
また、本発明で使用される不揮発性の酸及び／又はその
酸の塩としては、例えば少なくともｐｌ約３〜約６にお
いて例えば溶解時のｐＨが約３〜約６の緩衝剤で、少な
くともｐＨ約３〜約６において緩衝作用を有する医療用
に使用される生理的に許容される酸及び／又はその酸の
塩か好ましく、例えばりん酸及び／又はそのＮａ、 Ｋ
塩のような無機酸とそのアルカリ金属塩、Ｍｇ塩のよう
なアルカリ土類金属塩や、クエン酸、グルコン酸なとの
Ｃ６のオキシカルボン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸
、マレイン酸などのＣ４のジカルボン酸及び／又はこれ
らのＮａ、 Ｋ塩等の有機酸のアルカリ金属塩、Ｍｇ塩
のようなアルカリ土類金属塩が使用できる。これらの酸
及び／又は塩を２種以上併用することも許容される。こ
れらの酸もしくはその塩の製剤への添加量は、使用する
酸及び／又はその塩の緩衝効果に依存するが、６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン１重量
部に対し、不揮発性の酸及び／又はこれらの酸の塩０．
１〜５重量部、好ましくは０．１〜４重量部、更に好ま
しくは０．２〜３重量部程度が良い。また、本発明の製
剤のｐｌは、再溶解液（凍結乾燥後、再度水に溶解した
液）のｐｌとして約３〜約６、好ましくは約３．５〜約
５．５、更に好ましくは３．５〜５．０程度が良い。
酸の塩としては、例えば少なくともｐｌ約３〜約６にお
いて例えば溶解時のｐＨが約３〜約６の緩衝剤で、少な
くともｐＨ約３〜約６において緩衝作用を有する医療用
に使用される生理的に許容される酸及び／又はその酸の
塩か好ましく、例えばりん酸及び／又はそのＮａ、 Ｋ
塩のような無機酸とそのアルカリ金属塩、Ｍｇ塩のよう
なアルカリ土類金属塩や、クエン酸、グルコン酸なとの
Ｃ６のオキシカルボン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸
、マレイン酸などのＣ４のジカルボン酸及び／又はこれ
らのＮａ、 Ｋ塩等の有機酸のアルカリ金属塩、Ｍｇ塩
のようなアルカリ土類金属塩が使用できる。これらの酸
及び／又は塩を２種以上併用することも許容される。こ
れらの酸もしくはその塩の製剤への添加量は、使用する
酸及び／又はその塩の緩衝効果に依存するが、６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン１重量
部に対し、不揮発性の酸及び／又はこれらの酸の塩０．
１〜５重量部、好ましくは０．１〜４重量部、更に好ま
しくは０．２〜３重量部程度が良い。また、本発明の製
剤のｐｌは、再溶解液（凍結乾燥後、再度水に溶解した
液）のｐｌとして約３〜約６、好ましくは約３．５〜約
５．５、更に好ましくは３．５〜５．０程度が良い。
本発明の製剤には、所望により更に糖類等を添加しても
よい。糖類としては、例えばキシリトール、イノシトー
ル、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール、マ
ルトース、乳糖、白糖等の糖が上げられる。これらの糖
類を併用することにより、凍結乾燥前後のｐＨ変動が小
さくなる。特にキシリトールを併用すると、再溶解時の
溶解性が向上し、又、凍結乾燥前後のｐＨ変動もほとん
どなくなる点で好ましい。これらの糖類の使用量は該フ
すルスリコン１重量部に対し０〜３０重量部、好ましく
は０．１〜２０重量部、更に好ましくは０．２〜１５重
量部重量部長い。なお、これらの糖アルコールの中で、
従来キシリトール及びソルビトールは水溶液の共晶点が
低いために凍結乾燥用の賦形剤としてはほとんど実用さ
れていない。従って本発明では良好な凍結乾燥製剤を得
ることかできることは全く意外なことであった。
よい。糖類としては、例えばキシリトール、イノシトー
ル、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール、マ
ルトース、乳糖、白糖等の糖が上げられる。これらの糖
類を併用することにより、凍結乾燥前後のｐＨ変動が小
さくなる。特にキシリトールを併用すると、再溶解時の
溶解性が向上し、又、凍結乾燥前後のｐＨ変動もほとん
どなくなる点で好ましい。これらの糖類の使用量は該フ
すルスリコン１重量部に対し０〜３０重量部、好ましく
は０．１〜２０重量部、更に好ましくは０．２〜１５重
量部重量部長い。なお、これらの糖アルコールの中で、
従来キシリトール及びソルビトールは水溶液の共晶点が
低いために凍結乾燥用の賦形剤としてはほとんど実用さ
れていない。従って本発明では良好な凍結乾燥製剤を得
ることかできることは全く意外なことであった。
本発明の凍結乾燥製剤中の各成分の割合は、６（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリン２０〜８０
％、好ましくは３０〜８０％、更に好ましくは３０〜６
０％、不揮発性の酸及び／又は塩５〜５０％、好ましく
は５〜４０％、更に好ましくは５〜２５％、糖類Ｏ〜７
５％、好ましくは０〜６０％、更に好ましくは２０〜５
０％程度が良い。
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリン２０〜８０
％、好ましくは３０〜８０％、更に好ましくは３０〜６
０％、不揮発性の酸及び／又は塩５〜５０％、好ましく
は５〜４０％、更に好ましくは５〜２５％、糖類Ｏ〜７
５％、好ましくは０〜６０％、更に好ましくは２０〜５
０％程度が良い。
本発明の凍結乾燥製剤は、例えば次のようにして製造す
ることができる。即ち、不揮発性の酸及び／又はその酸
の塩、６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォル
スコリン、所望により糖類を注射用水に溶解し、必要な
らば水酸化ナトリウム等でｐｌを約３〜約６、好ましく
は約３．５〜約５．５、更に好ましくは３．５〜５．０
程度に調整して、水溶液を得る。溶解時の温度は特に制
限なく、室温で十分である。なお、不揮発性の酸の塩を
用いる場合、そのｐＨによっては該フォルスコリンが注
射用水に溶解しきれない場合がある。この場合は塩酸等
の酸や、同種の不揮発性の酸を使用し、ｐｆ（を約５．
５以下に下げることにより、溶解させることができる。
ることができる。即ち、不揮発性の酸及び／又はその酸
の塩、６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォル
スコリン、所望により糖類を注射用水に溶解し、必要な
らば水酸化ナトリウム等でｐｌを約３〜約６、好ましく
は約３．５〜約５．５、更に好ましくは３．５〜５．０
程度に調整して、水溶液を得る。溶解時の温度は特に制
限なく、室温で十分である。なお、不揮発性の酸の塩を
用いる場合、そのｐＨによっては該フォルスコリンが注
射用水に溶解しきれない場合がある。この場合は塩酸等
の酸や、同種の不揮発性の酸を使用し、ｐｆ（を約５．
５以下に下げることにより、溶解させることができる。
この水溶液の組成として好ましいものは、６−（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを５〜５０
ｍｇ／ ｍｌ、好ましくは１０〜４０ｍｇ／ ｍｌ、不
揮発性の酸及び／又はこれらの酸の塩を５〜２０ｍｇ／
ｉ、キシリトール等の糖類を０〜１００ｍｇ／ｍ／、好
ましくは５〜８０ｍｇ／−含有するものが上げられる。
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを５〜５０
ｍｇ／ ｍｌ、好ましくは１０〜４０ｍｇ／ ｍｌ、不
揮発性の酸及び／又はこれらの酸の塩を５〜２０ｍｇ／
ｉ、キシリトール等の糖類を０〜１００ｍｇ／ｍ／、好
ましくは５〜８０ｍｇ／−含有するものが上げられる。
以上のようにして得られた水溶液を−３５〜−５０°Ｃ
で凍結させた後、減圧下水を昇華させることにより本発
明の凍結乾燥製剤が得られる。
で凍結させた後、減圧下水を昇華させることにより本発
明の凍結乾燥製剤が得られる。
このようにして得られた凍結乾燥製剤は、通常は注射用
水等の溶解液を加えて再溶解し、輸液や注射液とするこ
とによって使用される。
水等の溶解液を加えて再溶解し、輸液や注射液とするこ
とによって使用される。
実施例１
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンを２０ｍｇ／ ｄ 、りん酸５ｍｇ／ｍｊ、となるよ
うに各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを約４．０に調整溶解した試料を、１ノくイアルあた
りｌ−充填し、凍結乾燥して本発明品ｌを得た。
ンを２０ｍｇ／ ｄ 、りん酸５ｍｇ／ｍｊ、となるよ
うに各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを約４．０に調整溶解した試料を、１ノくイアルあた
りｌ−充填し、凍結乾燥して本発明品ｌを得た。
実施例２
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンを２０ｍｇ／ｍｌ、キシリトールを２０ｍｇ／ｍｌ、
りん酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投
入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約３．５に調整溶解し
た試料を、１バイアルあたりｌｙｄ充填し、凍結乾燥し
て本発明品２を得た。
ンを２０ｍｇ／ｍｌ、キシリトールを２０ｍｇ／ｍｌ、
りん酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投
入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約３．５に調整溶解し
た試料を、１バイアルあたりｌｙｄ充填し、凍結乾燥し
て本発明品２を得た。
実施例３
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ン２０ｍｇ／ｍｊ、キシリトールを２０ｍｇ／ ｒｎｌ
！ 。
ン２０ｍｇ／ｍｊ、キシリトールを２０ｍｇ／ ｒｎｌ
！ 。
りん酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投
入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．５に調整溶解し
た試料を、ｌバイアルあたりｌ−充填し、凍結乾燥して
本発明品３を得た。
入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．５に調整溶解し
た試料を、ｌバイアルあたりｌ−充填し、凍結乾燥して
本発明品３を得た。
実施例４
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ン２０ｍｇ／ ｍＡ、クエン酸１０ｍｇ／７ｎｌとなる
ように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムで
ｐｌを約４．０に調整溶解した試料を、ｌバイアルあた
りｌ−充填し、凍結乾燥して本発明品４を得た。
ン２０ｍｇ／ ｍＡ、クエン酸１０ｍｇ／７ｎｌとなる
ように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムで
ｐｌを約４．０に調整溶解した試料を、ｌバイアルあた
りｌ−充填し、凍結乾燥して本発明品４を得た。
実施例５
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ン２０ｍｇ／ ｍｌ、キシリトールを２０ｍｇ／ｙｄ、
クエン酸１０ｍｇ／ｍｊ’となるように各成分を注射用
水に投入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整
溶解した試料を、１バイアルあたり１ｒｎｌ充填し、凍
結乾燥して本発明品５を得た。
ン２０ｍｇ／ ｍｌ、キシリトールを２０ｍｇ／ｙｄ、
クエン酸１０ｍｇ／ｍｊ’となるように各成分を注射用
水に投入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整
溶解した試料を、１バイアルあたり１ｒｎｌ充填し、凍
結乾燥して本発明品５を得た。
実施例６
６−（３−ジメチルアミノプロピオニルルスコリン２０
ｍｇ／ｍｌ、マンニトールを２０ｍｇ／ｍｔ’、クエン
酸１ ０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入
し、水酸化ナトリウムでｐｌを約４．０に調整溶解した
試料を、ｌバイアルあたり１−充填し、凍結乾燥して本
発明品６を得た。
ｍｇ／ｍｌ、マンニトールを２０ｍｇ／ｍｔ’、クエン
酸１ ０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入
し、水酸化ナトリウムでｐｌを約４．０に調整溶解した
試料を、ｌバイアルあたり１−充填し、凍結乾燥して本
発明品６を得た。
実施例７
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ン２０ｍｇ／ ｍｌ 、 ｖルトースを２０ｍｇ／ ｄ
、クエン酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用
水に投入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整
溶解した試料を、１バイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍
結乾燥して本発明品７を得た。
ン２０ｍｇ／ ｍｌ 、 ｖルトースを２０ｍｇ／ ｄ
、クエン酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用
水に投入し、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整
溶解した試料を、１バイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍
結乾燥して本発明品７を得た。
実施例８
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンを２０ｍｇ／ ｍｌ、乳糖を２０ｍｇ／ｍｌ、クエン
酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入し
、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整溶解した試
料を、ｌバイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍結乾燥した
本発明品８を得た。
ンを２０ｍｇ／ ｍｌ、乳糖を２０ｍｇ／ｍｌ、クエン
酸１０ｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入し
、水酸化ナトリウムでｐＨを約４．０に調整溶解した試
料を、ｌバイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍結乾燥した
本発明品８を得た。
実施例９
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンを２０ｍｇ／ｍｊ、キシリトールを２０ｍｇ／ｒＩｄ
ｌ、りん酸水素二ナトリウムを６ｍｇ／ｍｌ、りん酸５
ｍｇ／ ｍｌとなるように各成分を注射用水に投入し、
水酸化ナトリウムでｐｌを約４．０に調整溶解した試料
を、ｌバイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍結乾燥して本
発明品９を得た。
ンを２０ｍｇ／ｍｊ、キシリトールを２０ｍｇ／ｒＩｄ
ｌ、りん酸水素二ナトリウムを６ｍｇ／ｍｌ、りん酸５
ｍｇ／ ｍｌとなるように各成分を注射用水に投入し、
水酸化ナトリウムでｐｌを約４．０に調整溶解した試料
を、ｌバイアルあたりｌｒｎｌ充填し、凍結乾燥して本
発明品９を得た。
対照例１
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンをｓｏｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入
し、塩酸でｐＨを約４．０に調整溶解した試料を、１バ
イアルあたり１ｒｎｌ充填し、凍結乾燥して対照品１を
得た。
ンをｓｏｍｇ／−となるように各成分を注射用水に投入
し、塩酸でｐＨを約４．０に調整溶解した試料を、１バ
イアルあたり１ｒｎｌ充填し、凍結乾燥して対照品１を
得た。
対照例２
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ンを３０ｍｇ／ ｍｌ、キシリトール３０ｍｇ／ ｍｌ
となるように各成分を注射用水に投入し、塩酸でｐｌを
約４．０に調整溶解した試料を、ｌバイアルあたり１ｍ
ｌ充填し、凍結乾燥して対照品２を得た。
ンを３０ｍｇ／ ｍｌ、キシリトール３０ｍｇ／ ｍｌ
となるように各成分を注射用水に投入し、塩酸でｐｌを
約４．０に調整溶解した試料を、ｌバイアルあたり１ｍ
ｌ充填し、凍結乾燥して対照品２を得た。
次に本発明の６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）
フォルスコリンの凍結乾燥製剤が優れた保存安定性をも
ち、再溶解性か改良されたことを実験例により説明する
。
フォルスコリンの凍結乾燥製剤が優れた保存安定性をも
ち、再溶解性か改良されたことを実験例により説明する
。
実験例
実施例１〜８に示す本発明品及び対照として揮発性の酸
によりｐＨを調整して凍結乾燥した対照例１〜２で得ら
れた試料を６５℃、１箇月の苛酷条件に保存し、外観、
再溶解性、ｐＨ並びに６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フ矛ルスコリンの残存率を液体クロマトグラフ
法により測定して安定性を比較した。
によりｐＨを調整して凍結乾燥した対照例１〜２で得ら
れた試料を６５℃、１箇月の苛酷条件に保存し、外観、
再溶解性、ｐＨ並びに６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フ矛ルスコリンの残存率を液体クロマトグラフ
法により測定して安定性を比較した。
再溶解性の測定は試料に４−の注射用水を加えて行い、
試料の溶解し易さによって判定した。
試料の溶解し易さによって判定した。
結果を表１に示した。
表
溶解性二〇速やかに溶解（４ｍ／）、○溶解（４ｍｌ）
。
。
残存率：開始時１００％とした。
×不溶（４１ｎｌ）
この表から明らかなように、対照例ではいずれも再溶解
性が不良であるに対し、本発明の製剤はいずれも再溶解
性が良好である。又、凍結乾燥前後のｐｌの変化も小さ
い。キシリトールを併用した製剤（実施例２，３．５）
は再溶解性が最も優れている。又、残存率は対照例と実
施例で大きな差はなかったが、本発明において糖類を併
用したときに最も安定であった。
性が不良であるに対し、本発明の製剤はいずれも再溶解
性が良好である。又、凍結乾燥前後のｐｌの変化も小さ
い。キシリトールを併用した製剤（実施例２，３．５）
は再溶解性が最も優れている。又、残存率は対照例と実
施例で大きな差はなかったが、本発明において糖類を併
用したときに最も安定であった。
以上のように本発明により再溶解性が良好で、ｐＨ及び
残存率とも安定な６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フォルスコリンの製剤ヲ得ルことができた。
残存率とも安定な６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フォルスコリンの製剤ヲ得ルことができた。
Claims (1)
- １、不揮発性の酸及び／又はその酸の塩を含む６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの凍結
乾燥製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15059589 | 1989-06-15 | ||
| JP1-150595 | 1989-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386820A true JPH0386820A (ja) | 1991-04-11 |
| JPH06102625B2 JPH06102625B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=15500318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15155490A Expired - Fee Related JPH06102625B2 (ja) | 1989-06-15 | 1990-06-12 | ６―（３―ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの凍結乾燥製剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051132A (ja) |
| EP (1) | EP0402805B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06102625B2 (ja) |
| KR (1) | KR0138104B1 (ja) |
| AU (1) | AU625369B2 (ja) |
| CA (1) | CA2018573C (ja) |
| CZ (1) | CZ280278B6 (ja) |
| DE (1) | DE69003178T2 (ja) |
| ES (1) | ES2059889T3 (ja) |
| HU (1) | HU206619B (ja) |
| PL (1) | PL164449B1 (ja) |
| RU (2) | RU1836080C (ja) |
| TW (1) | TW199104B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527392A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-09-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2149304A (en) * | 1936-04-20 | 1939-03-07 | Sharp & Dohme Inc | Lyophilic biologically active substances |
| GB1357731A (en) * | 1970-02-12 | 1974-06-26 | Ethichem Ltd | Free flowing powder compositions and ointments containing them' |
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| US4804548A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
| EP0191166B1 (en) * | 1984-12-14 | 1991-02-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4956391A (en) * | 1988-08-17 | 1990-09-11 | Sapse Alfred T | Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and alzheimer's disease |
| US4936074A (en) * | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
-
1990
- 1990-05-30 US US07/530,355 patent/US5051132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 TW TW079104453A patent/TW199104B/zh active
- 1990-06-06 PL PL90285504A patent/PL164449B1/pl unknown
- 1990-06-07 KR KR1019900008348A patent/KR0138104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 CA CA002018573A patent/CA2018573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-09 ES ES90110942T patent/ES2059889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 DE DE90110942T patent/DE69003178T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-09 EP EP90110942A patent/EP0402805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 JP JP15155490A patent/JPH06102625B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-13 AU AU57006/90A patent/AU625369B2/en not_active Ceased
- 1990-06-14 CZ CS902968A patent/CZ280278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 RU SU904830265A patent/RU1836080C/ru active
- 1990-06-14 HU HU903849A patent/HU206619B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-06 RU SU925011313A patent/RU2095061C1/ru active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527392A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-09-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
| US8920817B2 (en) | 2003-06-30 | 2014-12-30 | Alza Corporation | Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5700690A (en) | 1990-12-20 |
| CS9002968A2 (en) | 1991-11-12 |
| EP0402805A1 (en) | 1990-12-19 |
| HU903849D0 (en) | 1990-11-28 |
| PL164449B1 (en) | 1994-07-29 |
| EP0402805B1 (en) | 1993-09-08 |
| ES2059889T3 (es) | 1994-11-16 |
| JPH06102625B2 (ja) | 1994-12-14 |
| RU2095061C1 (ru) | 1997-11-10 |
| US5051132A (en) | 1991-09-24 |
| CA2018573C (en) | 1998-12-01 |
| HUT59309A (en) | 1992-05-28 |
| KR910000164A (ko) | 1991-01-29 |
| KR0138104B1 (ko) | 1998-05-15 |
| TW199104B (ja) | 1993-02-01 |
| HU206619B (en) | 1992-12-28 |
| CA2018573A1 (en) | 1990-12-15 |
| RU1836080C (ru) | 1993-08-23 |
| DE69003178T2 (de) | 1994-03-10 |
| AU625369B2 (en) | 1992-07-09 |
| DE69003178D1 (de) | 1993-10-14 |
| PL285504A1 (en) | 1991-02-11 |
| CZ280278B6 (cs) | 1995-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930000861B1 (ko) | 오메프라졸 직장투여 조성물 | |
| US6638530B1 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| US8598227B2 (en) | Epoprostenol formulation and method of making thereof | |
| EP1809253B1 (en) | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives | |
| TWI246926B (en) | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration | |
| PL170495B1 (en) | Method of obtaining a pharmaceutic agent containing sparfloxacine salt in aqueous solution | |
| JPH0386820A (ja) | ６―（３―ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの凍結乾燥製剤 | |
| EP0393909A1 (en) | Composition | |
| EP0438091B1 (en) | Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound | |
| WO1991008767A1 (de) | STABILISIERUNG VON GLYKOSYLIERTEM t-PA | |
| WO2007022105A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use | |
| US20030109460A1 (en) | Medicinal composition containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| WO2004017975A1 (en) | Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation | |
| JPH08231403A (ja) | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 | |
| JPH04134033A (ja) | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 | |
| JPWO2004050098A1 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 | |
| CA2142445C (en) | Injection solutions of azosemide which are ready for injection | |
| JPH06247879A (ja) | デオキシチミジンヌクレオシドを含有する注射用製剤の安定化方法およびその方法によって得られる安定化注射用製剤 | |
| JPH09183729A (ja) | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 | |
| US20030139468A1 (en) | Amiodarone solutions suitable for intravenous administration | |
| JPH05967A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |