HU206619B - Process for producing lyophyl 6-/3-/dimethyl-amino/-propionyl/-forxcholine composition - Google Patents
Process for producing lyophyl 6-/3-/dimethyl-amino/-propionyl/-forxcholine composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU206619B HU206619B HU903849A HU384990A HU206619B HU 206619 B HU206619 B HU 206619B HU 903849 A HU903849 A HU 903849A HU 384990 A HU384990 A HU 384990A HU 206619 B HU206619 B HU 206619B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propionyl
- dimethylamino
- acid
- composition
- lyophilized
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, hatóanyagként 6-[3-(dimetil-amino)-propíonil]-forszkolint tartalmazó, liofilizált készítmény előállítására. E készítmény szív- és érrendszerei betegségek, így például szívelégtelenség kezelésére alkalmazható.
A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy oldott anyagként 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolint tartalmazó mintegy 3-6 pH-jú pufferolt oldatot, amely adott esetben cukrot is tartalmaz, liofilizálunk.
A 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin ismert anyag, amelyet leírtak például a 0222 413 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben.
Megkíséreltük e vegyületet injekciós készítménnyé alakítani, azonban azt tapasztaltuk, hogy vizes oldatban nem állandó, tehát por alakú készítménnyé, például liofilizált készítménnyé kell átalakítani; megfigyeltük továbbá, hogy ha a liofilizált készítményt úgy állítottuk elő, hogy a vegyületet vízben oldottuk, és az oldatot liofilizáltuk, akkor - a tárolási idő eltelte után a kapott termék újraoldódási képessége csökkent.
Ennek alapján a találmány célja eljárás kidolgozása olyan készítmény előállítására, amelynek újraoldódási képessége kedvezőbb.
Azt találtuk, hogy a fenti követelmény kielégíthető olyan liofilizált készítmény kialakításával, amely a 6[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint pufferanyaggal együttesen tartalmazza, amely utóbbi oldás után körülbelül 3 és körülbelül 6 közötti pH-értéket eredményez.
A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként 6-[3(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint tartalmazó, liofilizált készítmény előállítására; ez az eljárás abban áll, hogy oldott anyagként 6-[3-(dimetil-amino)-propionilj-forszkolint és adott esetben valamely cukrot tartalmazó, körülbelül 3 és körülbelül 6 közötti pH-értékű, pufferolt oldatot liofilizálunk.
A 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint a találmány szerinti eljárásban általában hidrokloridja alakjában alkalmazzuk; alkalmazható azonban szabad alakjában, vagy szervetlen vagy szerves savval alkotott sója formájában is (lásd a 0222 413 számú publikált európai szabadalmi bejelentést). Az alábbiakban mind a 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, mind sóit általában „6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin” elnevezéssel jelöljük.
A találmány szerinti eljárásban az oldódás utáni, körülbelül 3 és körülbelül 6 közötti pH-érték beállítására előnyösen alkalmazhatunk nem illékony savakat és/vagy azok sóit. E savak és sók természete nem kritikus jellegű, ha az adott sav közönséges hőmérsékleten folyékony vagy szilárd, és/vagy annak sója gyógyászati szempontból alkalmas, fiziológiai szempontból elfogadható, és pufferhatást fejt ki körülbelül 3 és körülbelül 6 közötti pH-tartományban, ahol a 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin stabilis, és az oldhatósága jó. Konkrét példaként említhetünk szervetlen savakat és/vagy azok alkálifémsóit és alkáliföldfémsóit, így például a foszforsavat és/vagy a foszforsav nátrium-, kálium- és magnéziumsóit; a 6 szénatomos hidr2 oxi-karbonsavakat, így a citromsavat, glükonsavat; valamint 4 szénatomos dikarbonsavakat, például a borostyánkősavat, borkősavat, fumársavat és maleinsavat; és/vagy azok alkálifémsóit és alkáiiföldfémsóit (például nagnéziumsóit). A találmány szerinti eljárásban két vagy több ilyen sav és/vagy sói is alkalmazhatók. Az adott sav és/vagy sójának alkalmazásra kerülő mennyisége a sav és/vagy sójának pufferkapacitástóll függ; általában 1 tömegrész 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolinra vonatkoztatva 0,1-5 tömegrész, előnyösen 0,1-4 tömegrész, még előnyösebben 0,2-3 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény pH-értéke az ismételt oldás (újraoldás) után általában körülbelül 3 és körülbelül 6, előnyösen körülbelül 3,5 és körülbelül 5,5, még előnyösebben 3,5 és 5,0 között van; ezt a pH-értéket kapjuk akkor, ha a liofilizált terméket vízben ismét oldjuk.
Kívánt esetben a találmány szerinti eljárásban a készítményhez valamilyen cukrot is adhatunk. E célra cukorként például cukoralkoholok - például xilit, inozit, szorbit és mannit valamint cukrok, például maltóz, laktóz, szacharóz használható. E cukrok kombinált alkalmazásával elérhetjük, hogy a liofiiizálás előtti és utáni pH-érték különbsége csekély legyen. Különösen előnyös a xilit kombinált alkalmazása, mert segítségével az újraoldás során a termék oldhatósága javul, és a liofiiizálás előtti és utáni pH különbözőségét csaknem teljesen megszünteti. Megjegyezzük, hogy mindeddig liofiiizálás céljára xilitet és szorbitot vivőanyagként alig használtak, mivel vizes oldataik eutektikus pontja alacsony. Ezért teljes mértékben meglepő az a tény, hogy a találmány értelmében e cukoralkoholok alkalmazásával kedvező liofilizált készítmény állítható elő.
A fentebb említett cukrokat 1 tömegrész 6-[3-(dimetil-amíno)-propionil]-forszkolinra vonatkoztatva körülbelül 0-30 tömegrész, előnyösen 0,1-20 tömegrész, még előnyösebben 0,2-15 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított liofilizált készítményben a komponensek aránya a következő; a 6-[3-(dimetil-amnino)-propionil]-forszkolin mennyisége 20-80%, előnyösen 30-80%, még előnyösebben 30-60%. A pufferanyag mennyisége 5-50%, előnyösen
5-40%, még előnyösebben 5-25%. A cukor mennyisége 0-75%, előnyösen 0-60%, még előnyösebben 2050%.
A találmány szerint a liofilizált készítményt például úgy állíthatjuk elő, hogy 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és valamilyen nem illékony savat és/vagy annak sóját és kívánt esetben valamilyen cukrot tartalmazó, körülbelül 3 és körülbelül 6 közötti pH-értékű, pufferolt oldatot liofilizálunk. Konkrétabban kifejtve úgy járunk el, hogy pufferanyagként valamilyen nem illékony savat és/vagy annak sóját, valamint 6-[3-(dimetil-amino)-propioniI]-forszkolint és adott esetben valamely cukrot injekciós célra alkalmas vízben oldunk, és az így kapott oldat pH-értékét például nátrium-hidroxid hozzáadásával körülbelül 3 és körülbelül 6, előnyösen körülbelül 3,5 és körülbelül 5,5,
HU 206 619 Β még előnyösebben körülbelül 3,5-5,0 értékre állítjuk. Az oldódás során a hőmérséklet értéke nem kritikus jellegű; a találmány szerinti eljárásban szobahőmérsékleten elegendő dolgoznunk. Ha nem illékony sav valamely sóját alkalmazzuk, akkor előfordulhat, hogy egyes pH-értékek esetén a 6-[3-(dimetil-amino)-propionilj-forszkolin az injekciós célra alkalmas vízben nem oldódik fel teljesen. Ebben az esetben az oldódást elérhetjük úgy, hogy a pH-értékét körülbelül 5,5-re vagy még alacsonyabbra állítjuk, például sósav vagy valamilyen más, a fentebb említettekhez hasonló, nem illékony sav hozzáadásával. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vizes oldat például előnyösen 5-50 mg/ml, előnyösen 10-40 mg/ml 6-[3-(dimetil-amino)propionilj-forszkolint, 5-20 mg/ml nem illékony savat és/vagy annak sóját és 0-100 mg/ml., előnyösen 580 mg/ml cukrot - például xilitet - tartalmazhat. Ha ezt a vizes oldatot-35 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten megfagyasztjuk, és belőle a vizet vákuumban kiszublimáljuk, akkor a találmány értelmében a liofilizált termékhez jutunk.
Az így kapott liofilizált készítményt a szokásos módon injekciós célra alkalmas vízben ismét oldva olyan oldatot kapunk, amely például transzfúzió vagy injekció céljára alkalmazható.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy 6-[3-(dimetilamino)-propionil]-forszkolint és foszforsavat adunk injekciós célra alkalmas vízhez olyan mennyiségben, hogy a fenti sorrendben 20 mg/ml, illetve 5 mg/ml koncentrációt érjünk el, majd az így kapott oldat pHértékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 1. készítményhez jutunk.
2. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, xilitet és foszforsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 3,5-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 2. készítményhez jutunk.
3. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, xilitet és foszforsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd az oldat pHértékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,5-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 3. készítményhez jutunk.
4. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és citromsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd az oldat pH-értékét nátriumhidroxid hozzáadásával körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti
4. készítményhez jutunk.
5. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, xilitet és citromsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 5, készítményhez jutunk.
6. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, mannitot és citromsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 4. készítményhez jutunk.
7. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, maltózt és eitromsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, illetve 10 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 7. készítményhez jutunk
8. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, laktózt és eitromsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, illetve 10 mg/mi legyen, majd a kapott oldat ρΗ-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 8. készítményhez jutunk.
9. példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimnetil-amino)-propionil]forszkolint, xilitet, dinátrium-hidrogén-foszfátot és foszforsavat adunk olyan mennyiségben, hogy azok
HU 206 619 Β koncentrációja a fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml, 6 mg/ml, illetve 5 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 9. készítményhez jutunk.
10. példa
A találmány szerinti eljárással egy készítményt állítunk elő úgy, hogy 6-[3-(dimetil-amino)-propionil)forszkolint, szorbitot és foszforsavat adunk injekciókészítéshez alkalmas vízhez; e komponensek koncentrációja fenti sorrendben 20 mg/ml, 20 mg/ml és 10 mg/ml. A kapott oldat pH-ját nátrium-hidroxid segítségével 4-es értékre állítjuk. A kapott oldatot 1 mles részletekben ampullákba töltjük, majd az üvegcsék tartalmát liofilizáljuk.
.összehasonlító példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint adunk 30 mg/ml koncentráció eléréséig, majd az oldat pH-értékét sósavval körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti
1. összehasonlító készítményt kapjuk.
2. összehasonlító példa
Készítményt állítunk elő úgy, hogy injekciós célra alkalmas vízhez 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és xilitet adunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja a fenti sorrendben 30 mg/ml, illetve 30 mg/ml legyen, majd a kapott oldat pH-értékét sósavval körülbelül 4,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot 1 ml térfogatú részletekben ampullákba osztjuk, és liofilizáljuk. így a találmány szerinti 2. összehasonlító készítményt kapjuk.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított, liofilizált 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin készítmény kitűnő tárolási stabilitását és javított újraoldódási képességét egy kísérleti példában mutatjuk be.
Kísérleti példa
Az 1-8. példákban előállított készítményeket, valamint az 1. és 2. összehasonlító példákban a pH beállítására illékony sav alkalmazásával előállított készítményeket nehéz körülmények között, közelebbről 65 °C hőmérsékleten 1 hónapon át tároltuk, majd küllemüket, újraoldódási képességüket, pH-értéküket és változatlan
6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin tartalmukat vizsgáltuk, illetve mértük. A változatlanul maradt hatóanyagot folyadékkromatográfiával határoztuk meg. A kapott eredmények alapján hasonlítottuk össze a minták stabilitását.
Az újraoldódási képességet úgy határoztuk meg, hogy a mintához 4 ml injekciós célra alkalmas vizet adtunk, és megfigyeltük a minta oldódási készségét.
Eredményeinket az alábbi táblázatban összegeztük.
Táblázat
| Példa szerinti minta | pH-érték közvetlenül a minta oldása után | 65 °C-on 1 havi tárolás után | |||
| Küllem | Újraoldódási képesség *' | PH | Változatlan hatóanyagól,’2 | ||
| 1. példa | 3,9 | o | 0 | 5,3 | 96,1 |
| 2. példa | 3,7 | o | 3,7 | 98,3 | |
| 3. példa | 4,7 | 0 | ® | 4,6 | 102,2 |
| 4. példa | 3,9 | o | o | 4,3 | 96,0 |
| 5. példa | 3,9 | o | ® | 4,7 | 97,0 |
| 6. példa | 3,9 | 0 | 0 | 4,3 | 97,1 |
| 7. példa | 3,9 | o | 0 | 4,3 | 97,8 |
| 8. példa | 3,9 | o | Θ | 4,4 | 97,0 |
HU 206 619 Β
| Példa szerinti minta | pH-érték közvetlenül a minta oldása után | 65 °C-on 1 havi tárolás után | |||
| Küllem | Újraoldódási képesség *J | pH | Változatlan hatóanyag%1 2 | ||
| 1. Összehasonlító példa | 4,1 | 0 | X | 6,2 | 98,3 |
| 2. Összehasonlító példa | 4,0 | 0 | X | 5,8 | 94,3 |
Megjegyzések a táblázathoz:
*1:
gyors oldódás (4 ml) oldódás (4 ml) x nem oldódik (4 ml).
*2: a hatóanyag kezdeti mennyiségét 100%-nak vettük.
A fenti táblázat alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított valamennyi készítmény újraoldódási képessége kedvező, míg az összeha- 25 sonlító példák szerint előállított kontrollminták újraoldódási képessége kedvezőtlen. Továbbá, a találmány szerinti eljárással előállított készítmények esetében a tárolás előtti és tárolás utáni pH-érték különbsége csekély. A xilit alkalmazásával előállított készítmények 39 (2., 3. és 5. példa) újraoldódási képessége a legjobb. Jóllehet a találmány szerinti eljárással előállított készítményekben változatlanul megmaradt és a kontrollmintákban változatlanul megmaradt 6-[3-(dimetil-amino)propionilj-forszkolin mennyisége nem mutat nagy kü- 35 lönbséget, legnagyobb azon minták stabilitása, amelyeket a találmány szerinti eljárás alkalmazásával, cukor hozzáadásával állítottunk elő.
A fentiekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással kitűnő újraoldódási képességgel rendelkező, s 43 mind a pH-érték, mind a változatlan hatóanyag menynyiségének vonatkozásában stabilis 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin készítmény állítható elő.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szív- és érrendszerre ható, szívelégtelenség kezelésére alkalmazható, liofilizált 6-[3-(dimetilamino)-propionil)-forszkolin készítmény előállítására, 50 azzal jellemezve, hogy oldott anyagként 6-[3-(dimetilamino)-propionil]-forszkolint tartalmazó mintegy 3-6 pH-jú pufferolt oldatot, amely adott esetben cukrot is tartalmaz, liofilizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 55 hogy a komponenseket olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a liofilizálás után a 6-[3-(dimetil-amino)propionilj-forszkolin 20-80 tömeg%, a pufferolt oldatban alkalmazott pufferanyag 5-50 tömeg% és a cukor 0-75 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferanyagként valamely nem illékony savat és/vagy ennek valamilyen sóját alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem illékony savként foszforsavat vagy valamilyen 6 szénatomos hidrox'i-karbonsavat és a sav sójaként a sav valamilyen alkálifémsóját alkalmazzuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6 szénatomos hidroxi-karbonsavként citromsavat és alkálifémsóként nátrium- vagy káliumsót alkalmazunk.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukorként xilitet, szorbitot, mannitot, maltózt vagy laktózt alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mintegy 3-6 pH-értékű, pufferolt oldatot úgy állítjuk elő, hogy a 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolint, a pufferanyagot és adott esetben valamilyen cukrot vízben oldjuk, majd - szükség esetén a pH-értékét beállítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott oldatot -35 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd vákuumban beszárítjuk.
- 9. Eljárás liofilizált 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolin készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint, foszforsavat és/vagy annak nátriumsóját, valamint xilitet vízben oldunk olyan mennyiségben, hogy azok koncentrációja liofilizálás után a fenti sorrendben 3060 tömeg%, illetve 5-25 tömeg%, illetve 20-50 tömeg% legyen, majd a pH-értékét úgy állítjuk be, hogy az újraoldás után kapott oldat pH-értéke 3,5 és 5,0 között legyen, és ezt követően végezzük a liofilizálást.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15059589 | 1989-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903849D0 HU903849D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT59309A HUT59309A (en) | 1992-05-28 |
| HU206619B true HU206619B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=15500318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903849A HU206619B (en) | 1989-06-15 | 1990-06-14 | Process for producing lyophyl 6-/3-/dimethyl-amino/-propionyl/-forxcholine composition |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051132A (hu) |
| EP (1) | EP0402805B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06102625B2 (hu) |
| KR (1) | KR0138104B1 (hu) |
| AU (1) | AU625369B2 (hu) |
| CA (1) | CA2018573C (hu) |
| CZ (1) | CZ280278B6 (hu) |
| DE (1) | DE69003178T2 (hu) |
| ES (1) | ES2059889T3 (hu) |
| HU (1) | HU206619B (hu) |
| PL (1) | PL164449B1 (hu) |
| RU (2) | RU1836080C (hu) |
| TW (1) | TW199104B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5456234B2 (ja) | 2003-06-30 | 2014-03-26 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2149304A (en) * | 1936-04-20 | 1939-03-07 | Sharp & Dohme Inc | Lyophilic biologically active substances |
| GB1357731A (en) * | 1970-02-12 | 1974-06-26 | Ethichem Ltd | Free flowing powder compositions and ointments containing them' |
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| US4804548A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
| EP0191166B1 (en) * | 1984-12-14 | 1991-02-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4956391A (en) * | 1988-08-17 | 1990-09-11 | Sapse Alfred T | Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and alzheimer's disease |
| US4936074A (en) * | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
-
1990
- 1990-05-30 US US07/530,355 patent/US5051132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 TW TW079104453A patent/TW199104B/zh active
- 1990-06-06 PL PL90285504A patent/PL164449B1/pl unknown
- 1990-06-07 KR KR1019900008348A patent/KR0138104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 CA CA002018573A patent/CA2018573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-09 ES ES90110942T patent/ES2059889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 DE DE90110942T patent/DE69003178T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-09 EP EP90110942A patent/EP0402805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 JP JP15155490A patent/JPH06102625B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-13 AU AU57006/90A patent/AU625369B2/en not_active Ceased
- 1990-06-14 CZ CS902968A patent/CZ280278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 RU SU904830265A patent/RU1836080C/ru active
- 1990-06-14 HU HU903849A patent/HU206619B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-06 RU SU925011313A patent/RU2095061C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5700690A (en) | 1990-12-20 |
| CS9002968A2 (en) | 1991-11-12 |
| EP0402805A1 (en) | 1990-12-19 |
| HU903849D0 (en) | 1990-11-28 |
| PL164449B1 (en) | 1994-07-29 |
| EP0402805B1 (en) | 1993-09-08 |
| ES2059889T3 (es) | 1994-11-16 |
| JPH06102625B2 (ja) | 1994-12-14 |
| JPH0386820A (ja) | 1991-04-11 |
| RU2095061C1 (ru) | 1997-11-10 |
| US5051132A (en) | 1991-09-24 |
| CA2018573C (en) | 1998-12-01 |
| HUT59309A (en) | 1992-05-28 |
| KR910000164A (ko) | 1991-01-29 |
| KR0138104B1 (ko) | 1998-05-15 |
| TW199104B (hu) | 1993-02-01 |
| CA2018573A1 (en) | 1990-12-15 |
| RU1836080C (ru) | 1993-08-23 |
| DE69003178T2 (de) | 1994-03-10 |
| AU625369B2 (en) | 1992-07-09 |
| DE69003178D1 (de) | 1993-10-14 |
| PL285504A1 (en) | 1991-02-11 |
| CZ280278B6 (cs) | 1995-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5375611B2 (ja) | 骨同化作用を有するタンパク質のための薬物送達方法 | |
| HU228296B1 (en) | Compositions comprising antifungal agent and acetate buffer and their use | |
| EP1809253B1 (en) | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives | |
| PT735896E (pt) | Formulação de hormona paratiróide | |
| JP6942182B2 (ja) | カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 | |
| US4769381A (en) | Nicorandil-containing preparation for injection | |
| EP1501549A2 (en) | Lyophilised and liquid preparations comprising a polysaccharide derivative of camptothecin | |
| US20110021452A1 (en) | Lyophilized preparation of stabilized anthracycline compounds | |
| HU206619B (en) | Process for producing lyophyl 6-/3-/dimethyl-amino/-propionyl/-forxcholine composition | |
| US5183882A (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| EP0438091B1 (en) | Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound | |
| JP2687398B2 (ja) | アルドースリダクターゼ阻害剤 | |
| US5308836A (en) | Pharmaceutical composition of stabilized [Leu13 ]-motilin-Hse | |
| JPH04134033A (ja) | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 | |
| JPH09183729A (ja) | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 | |
| NO890198L (no) | Stabilisert toerrpreparat av cytostatisk virksomt antracyclin-antibiotikum og fremgangsmaate for fremstilling av dette | |
| AU2012201490B2 (en) | Method of drug delivery for bone anabolic protein | |
| JPH06128162A (ja) | 抗腫瘍組成物 | |
| WO2010137131A1 (ja) | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 | |
| JPH1087499A (ja) | 無菌性組成物およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |