KR0138104B1 - 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 동결 건조 제제 - Google Patents

6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 동결 건조 제제

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Abstract

내용없음

Description

6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 동결건조 제제
본 발명은 심장 부전증 같은 심장혈관계 질환 치료제로 기대되는 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 동결건조 제제에 관한 것이다.
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린은 EP 222,413-A등에 기재된 바와 같이 이미 공지되어 있는 것이다.
본 발명인들은 이 화합물을 주사제로 제조하고자 시도한 결과 확인된 것으로는 이 화합물은 수용액 상태에서는 불안정하기 때문에 동결건조 제제 같은 분말상 제제로 만들어야 한다는 점과 이 화합물을 물에 용해시켜 동결건조시켜주는 것만으로 제조된 동결건조 제제는 저장도중 시간이 경과함에 따라 그 재용해성이 감소된다는 결점을 가지고 있다는 것이다.
위와 같은 견지에서 본 발명자들은 재용해성을 개량할 수 있는 제제 처방에 관하여 연구를 수행한 결과, 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 및 pH 값이 약 3 ~ 약 6인 완충액으로 된 동결건조 제제는 용해하였을 경우 위와 같은 목적을 만족시킨다는 것을 확인하였다. 이런 사실에 근거하여 본 발명이 완성된 것이다.
본 발명에 사용되는 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린을 일반적으로 염산염 형태로 하여 사용한다. 그러나 본 발명에 의하여 유리 화합물 형태 또는 무기산이나 유기산의 염 형태로 해서 사용할 수도 있다.(EP 222,413-A 참조).
이후 부터는 이들 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 및 그 염을 총칭하여 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린이라 부르기도 한다.
용해되었을 경우 pH 값이 약 3 ~ 약 6인 본 발명에서 사용되는 완충액으로는 비휘발성 산 및/또는 이들의 염이 바람직하다. 이들 산과 염은 정상적인 온도에서 산이 액체이거나 고체이고, 이들 산 및/또는 이들의 염이 치료에 유용하며 생리학적으로 허용되는 것으로서 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린이 안정성을 계속 유지하고 용해도가 양호한 약 3 ~ 약 6의 pH범위에서 완충작용을 나타내는 것이며 특히 한정되는 것은 아니다. 특히 언급할 수 있는 것들은 무기산 및/또는 이들의 알칼리 금속염과 알칼리 토류 금속염(예 : 인산 및/또는 그 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등), 탄소 원자수가 6개인 유기 카르복실산(예 : 시트르산, 글루콘산 등), 탄소 원자수가 4개인 디카르복실산(예 : 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산 등), 및/또는 이들의 알칼리 금속염과 알칼리 토류금속(예 : 마그네슘염)등이 있다. 이들 산 및/또는 그 염 두가지 이상을 병용할 수도 있다. 제제중에 첨가되는 산 및/또는 그 염의 양은 산 및/또는 그 염의 완충능력에 따라 달라진다. 그러나 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 1 중량부당 0.1 ~ 5 중량부, 바람직하게는 0.1 ~ 4 중량부, 보다 바람직하게는 0.2 ~ 3 중량부이다. 본 발명의 조성물의 pH값은 재용해 된 용액의 pH 값으로 표시해서, 다시 말하자면 동결건조 제품을 물에 다시 용해시켜 제조한 용액의 pH값으로 표시해서 약 3 ~ 약 6, 바람직하게는 약 3.5 ~ 약 5.5, 보다 바람직하게는 3.5 ~ 5.0 이다.
필요에 따라서는 본 발명의 제제에다 당류 등을 추가할 수도 있다. 이러한 당류의 예로서는 당 알코올(예 : 크실리톨, 이노시롤, 소르비톨, 만니톨 등) 과 당 (예 : 말토오스, 락토오스, 수크로오스 등) 이 있다. 이들 당을 조합하여 사용함으로써 동결건조 처리전후의 pH 변화를 적게할 수 있다. 크실리톨을 병용하면 특히 바람직한데, 그 이유는 재용해시에 용해도가 향상되고 동결건조 전후의 pH 변화를 거의 완전히 없앨 수 있기 때문이다. 덧붙여 말하자면 크실리톨과 소르비톨을 이제까지는 동결건조용 첨가제로 거의 사용할 수 없었는데, 그 이유는 이들 수용액의 공용점(eutectic point) 이 낮기 때문이다. 따라서 양호한 동결건조 제제를 본 발명에서 제조할 수 있다는 것은 거의 뜻밖의 사실인 것이다.
이들 당의 사용량은 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 1 중량부당 약 0 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.1 ~ 20 중량부, 보다 바람직하게는 0.2 ~ 15 중량부이다.
본 발명의 동결건조 제제에 있어서, 각 첨가성분의 사용비율은 다음과 같다.
즉 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린은 20 ~ 80%, 바람직하게는 30 ~ 80%, 보다 바람직하게는 30 ~ 60%이고, 완충제는 5 ~ 50%, 바람직하게는 5 ~ 40%, 보다 바람직하게는 5 ~ 25%이며, 당류는 0 ~ 75%, 바람직하게는 0 ~ 60%, 보다 바람직하게는 20 ~ 50%이다.
본 발명의 동결건조 제제는, 예를 들자면 pH 값이 약 3 ~ 약 6 이고 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린과 비휘발성 산 및/또는 그 염 및 필요에 따라서는 당류를 함유한 완충용액을 동결건조시켜 제조한다. 한층 더 구체적으로 설명하자면 비휘발성의 산 및/또는 그 염을 완충제로 사용하고 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린과 임의로 당을 주사용수에 용해시켜 이 용액의 pH를 수산화 나트륨 등을 사용하여 약 3 ~ 약 6, 바람직하게는 약 3.5 ~ 약 5.5, 보다 바람직하게는 약 3.5 ~ 5.0으로 조절한다. 용해시의 온도는 중요하지 않으나 실온 정도이면 충분히 본 발명의 목적에 적합하다. 비휘발성 산의 염을 사용하면 어떤 pH에서는 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린이 주사용수속에 완전히 용해하지 않게 된다. 이런 경우에 있어서 염산 등이나 이와 유사한 비휘발성산을 사용하여 pH 값을 약 5.5 이하로 낮춰주면 용해가 된다. 수용액의 바람직한 조성으로서는 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 5 ~ 50mg/㎖, 바람직하게는 10 ~ 40mg/㎖, 비휘발성 산 및/또는 그 염 5 ~ 20mg/㎖ 및 크실리톨 등의 당류 0 ~ 100mg/㎖, 바람직하게는 5 ~ 80mg/㎖를 함유한 것을 들 수 있다.
위에서 얻은 수용액을 -35℃ ~ -50℃의 온도에서 동결시킨 후 강압하에 물을 승화시켜주면 본 발명의 동결건조 제제를 얻게 된다.
이렇게 해서 제조한 동결건조 제제를 주사용수 같은 것에 제차 용해시켜 수혈제나 주사제로 사용한다.
실시예 1
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린과 인산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖ 및 5mg/㎖되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결 건조시켜 본 발명의 제품 1을 얻었다.
실시예 2
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 크실리톨 및 인산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 3.5되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 2을 얻었다.
실시예 3
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 크실리톨 및 인산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.5되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 3을 얻었다.
실시예 4
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 및 시트르산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 4을 얻었다.
실시예 5
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 크실리톨 및 시트르산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 5을 얻었다.
실시예 6
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 만니톨 및 시트르산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 6을 얻었다.
실시예 7
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 말토오스 및 시트르산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 7을 얻었다.
실시예 8
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 락토오스 및 시트르산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 10mg/㎖ 되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 8을 얻었다.
실시예 9
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 크실리톨, 인산 수소 2나트륨 및 인산을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 20mg/㎖, 20mg/㎖ 및 6mg/㎖ 및 5mg/㎖되게 한 후 수산화 나트륨으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 본 발명의 제품 9을 얻었다.
대조 실시예 1
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 30mg/㎖ 되게 한 후 염산으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 대조 제품 1을 얻었다.
대조 실시예 2
6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린과 크실리톨을 주사용수에 가하여 이들의 농도가 각각 30mg/㎖ 및 30mg/㎖되게 한 후 염산으로 pH가 약 4.0되게 조절함으로써 조성물을 제조하였다. 이렇게 해서 제조한 조성물을 1㎖/바이알의 양으로 바이알속에 충전한 다음 동결건조시켜 대조 제품 2을 얻었다.
이어서 다음과 같은 실험예에 따라 본 발명에 의해 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 조성물의 동결건조 제제의 우수한 저장 안정성과 개선된 재용해성을 입증할 수 있다.
실험예
실시예 1 ~ 8 에 나온 본 발명의 각 제품과 휘발성 산을 가하여 pH를 조절한 다음 동결건조시켜 제조한 대조 실시예 1 ~ 2 의 대조용 시료를 65℃의 가혹한 조건하에서 1개월간 보존한 후 외관, 재용해성, pH 및 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 잔존율을 측정하였다. 잔존율은 액체 크로마토 그래피로 측정하였다. 이들 결과로 부터 각 시료 사이의 안정성을 비교하였다.
재용해성은 시료에 주사용수를 4㎖가하여 시료의 재용해가 쉽사리 되는지를 검사함으로써 결정하였다. 다음표에 이들 결과가 요약 되어 있다.
Figure kpo00001
(주) * 1 : ◎ 신속용해 (4㎖),
○ 용해 (4㎖),
× 용해되지 않음 (4㎖),
* 2 : 초기량을 100%으로 한 것임.
위의 표에서 명백히 알 수 있는 것은 본 발명의 제제는 모두가 재용해성이 양호하지만 대조용 시료는 모두가 재용해성이 불량하며, 더욱이 본 발명의 제제는 모두가 보존전과 보존후의 pH변화가 적다는 점이다. 또한 크실리톨을 사용하여 제조한 제품(실시예 2,3 및 5) 은 재용해성이 가장 우수하다. 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 잔존율에 있어서 본 발명에 의한 시료와 대조용 시료 사이에 큰 차이는 보이지 않는다 하더라도 당류를 사용한 본 발명의 시료에 대해서는 가장 큰 안정성이 나타나고 있다.
위에서 나온 바와 같이 본 발명에 의하여 재용해성이 우수하고 pH및 잔존율에 있어서 안전성이 있는 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 제제를 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린, 용해시의 pH 값이 약 3 ~ 약 6 인 완충제 및 임의의 성분으로서 당류를 함유한 동결건조 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 제제중의 각 성분의 비가 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 20 ~ 80 w/w %, 완충제 5 ~ 50 w/w % 및 당류 0 ~ 75 w/w %인 동결건조 제조.
  3. 제 2항에 있어서, 완충제가 비휘발성의 산 및/또는 이 산의 염인 동결건조 제제.
  4. 제 3항에 있어서, 비휘발성산이 인산, 탄소 원자수가 6개인 옥시카르복실산 또는 탄소 원자수가 4개인 디카르복실산이고 이 산의 염은 이 산의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류금속염인 동결건조 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 탄소 원자수가 6개인 옥시카르복실산이 시트르산 또는 글루콘산이고, 탄소 원자수가 4개인 디카르복실산이 숙신산, 타르타르산, 푸마르산 또는 말레산이며, 알칼리 금속염은 나트륨염 또는 칼륨염이고, 알칼리 토류금속염은 마그네슘염인 동결건조 제제.
  6. 제 2항에 있어서, 당류가 크실리톨, 이노시톨, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 락토오스 또는 수크로오스인 동결건조 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 제제중에 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린 30 ~ 60 w/w %, 인산 및 그 나트륨염 5 ~ 25 w/w % 및 크실리톨 20 ~ 50 w/w %를 함유하고 그 재용해 된 용액의 pH 값이 3.5 ~ 5.0인 동결건조 제제.
KR1019900008348A 1989-06-15 1990-06-07 6-(3-디메틸아미노프로피오닐) 포르스콜린의 동결 건조 제제 KR0138104B1 (ko)

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