JPH04134033A - エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 - Google Patents
エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
［０００１］
本発明は抗腫瘍活性を有する４′−デメチルエピポドフ
ィロトキシン−９−（４，６−０−エチリデン−２−ジ
メチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド）塩酸塩（以下エトポシド−２−ジメチルアミノ体と
いう。）の注射用製剤に関する。 ［０００２］
ィロトキシン−９−（４，６−０−エチリデン−２−ジ
メチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド）塩酸塩（以下エトポシド−２−ジメチルアミノ体と
いう。）の注射用製剤に関する。 ［０００２］
エトポシド−２−ジメチルアミノ体は水溶液状態で不安
定で長期保存がむずかしいため凍結乾燥製剤等の粉末製
剤とする必要がある。 ［０００３］
定で長期保存がむずかしいため凍結乾燥製剤等の粉末製
剤とする必要がある。 ［０００３］
エトポシド−２−ジメチルアミノ体を単に蒸留水に溶解
後、凍結乾燥した製剤は、再溶解したとき、その溶液の
ｐＨが上昇し、結晶析出するという欠点がある［０００
４］
後、凍結乾燥した製剤は、再溶解したとき、その溶液の
ｐＨが上昇し、結晶析出するという欠点がある［０００
４］
そこで本発明者等は再溶解性を改良する製剤処方につい
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び／又はこれらの
酸の塩を含むエトポシド−２−ジメチルアミノ体凍結乾
燥製剤は再溶解性がよく結晶を析出せず、かつ保存安定
性もよく分解物をほとんど生成しないこと、また、糖類
を添加することにより、さらに保存安定性が増すことを
見出し本発明を完成した。 ［０００５］ 本発明は不揮発性の酸及びその酸の塩もしくはそのいず
れが一方を含むエトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍
結乾燥製剤に関するものである。 ［０００６］ 本発明に使用されるエトポシド−２−ジメチルアミノ体
は特開昭６１−２２７５９０に示されているように通常
は塩酸塩で用いられる。又、塩酸塩では結晶形として無
水結晶（以下α結晶という）、並びに２種の二水和結晶
（以下、β結晶及びγ結晶という）の３種の多形が存在
するがどの結晶形でも本発明に従えば使用可能である。 ［０００７］ 本発明で使用される不揮発性の酸及びその酸の塩として
は緩衝作用を有する常温で液体もしくは固体の酸で、エ
トポシド−２−ジメチルアミノ体が比較的安定で且つ溶
解性の良好なｐＨ範囲であるｐＨ３以上５未満に必要な
緩衝効果を有し医療用に使用される生理的に許容される
酸及びその酸の塩ならば特に限定はない。これらの酸と
しては例えばリン酸、硫酸等の無機酸、及びクエン酸、
グルコン酸などの炭素原子数６（Ｃ６）のオキシカルボ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸マレイン酸などの炭
素原子数４（Ｃ４）のジカルボン酸、アミノ酢酸などの
炭素原子数２のカルボン酸等があげられ、リン酸はより
好ましい。これらの酸の塩としてはナトリウム塩、カリ
ウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属塩が使用できるが、通常はアルカリ金属塩が
好ましい。これらの酸又はその塩は２種以上併用しても
よい。これらの酸又はその塩の製剤への添加量は使用す
る酸又はこれらの酸の塩の緩衝効果に依存するが、エト
ポシド−２−ジメチルアミノ体１重量部に対し不揮発性
の酸又はその塩約０．１〜約５重量部、好ましくは釣鉤
１〜約４重量部、更に好ましくは約０．２〜約３重量
部程度が良い。又、本発明の製剤のｐＨは再溶解液のｐ
Ｈとして約３以上約５未満、好ましくは約３．０以上約
４．５以下程度が良い。 ［０００８］ 本発明の製剤には所望により更に糖類等を添加してもよ
い。糖類としては例えばマンニトール、ソルビトール、
キシリトール、イノシトール等の炭素原子数５〜６の糖
アルコール、乳糖、麦芽糖、白糖等の三糖類が上げられ
る。これらの中で特に限定されるものではないが、乳糖
はより好ましい。これらの糖類を併用することによりエ
トポシド−２−ジメチルアミノ体の保存安定性が向上す
る。これらの糖類の使用量はエトポシド−２−ジメチル
アミノ体１重量部に対し０〜３０重量部、好ましくは約
０．１〜１０重量部重量部長い。製剤化の観点からは約
０１〜４重量部程度がよい。 ［０００９］ 本発明の凍結乾燥製剤中の各成分の割合は製剤全体に対
してエトポシド−２ジメチルアミノ体約１０〜約９５％
（ｗ／ｗ：以下特に断らない限り同じ）、好ましくは約
１５〜約８０％、さらに好ましくは約３０〜約５０％、
不揮発性の酸又はその塩約５〜約５０％、好ましくは約
１５〜約３５％：さらに好ましくは約２０〜約３０％、
糖類Ｏ〜約８５％、好ましくはＯ〜約７０％、さらに好
ましくは約３０〜約５０％程度が良い。 ［００１０］ 本発明の凍結乾燥製剤は例えば次のようにして製造する
ことができる。即ち、エトポシド−２−ジメチルアミノ
体及び不揮発性の酸又はその塩、所望により糖類を注射
用水に溶解し、必要ならば水酸化ナトリウム等でｐＨを
約３〜約５程度、好ましくは約３．０以上約４．５以下
程度に調整して水溶液を得る。尚、これらの不揮発性の
酸の塩を用いる場合、そのｐＨによってはエトポシド−
２−ジメチルアミノ体が注射用水に溶解しきれない場合
かある。この場合は不揮発性の酸を使用しｐＨを３より
多少下げることにより溶解させることができる。この水
溶液の組成として好ましいものはエトポシド−２−ジメ
チルアミン体を約５〜約１５ｍｇ／ｍｌ 、不揮発性の
酸又はその塩を約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ 、糖類をＯ〜
約５０ｍｇ／ｍｌ含有するものが上げられる。 ［００１１］ 以上のようにして得られた水溶液を−５〜−６０℃で凍
結させた後、真空度００１〜２００Ｐａの減圧下水を昇
華させることにより本発明の凍結乾燥製剤が得られる。 このようにして得られた凍結乾燥製剤は通常は注射用水
等の溶解液を加えて再溶解し注射液とすることによって
使用される。溶解液のｐＨが約３〜約５の範囲内にある
のが好ましい。 ［００１２］
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び／又はこれらの
酸の塩を含むエトポシド−２−ジメチルアミノ体凍結乾
燥製剤は再溶解性がよく結晶を析出せず、かつ保存安定
性もよく分解物をほとんど生成しないこと、また、糖類
を添加することにより、さらに保存安定性が増すことを
見出し本発明を完成した。 ［０００５］ 本発明は不揮発性の酸及びその酸の塩もしくはそのいず
れが一方を含むエトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍
結乾燥製剤に関するものである。 ［０００６］ 本発明に使用されるエトポシド−２−ジメチルアミノ体
は特開昭６１−２２７５９０に示されているように通常
は塩酸塩で用いられる。又、塩酸塩では結晶形として無
水結晶（以下α結晶という）、並びに２種の二水和結晶
（以下、β結晶及びγ結晶という）の３種の多形が存在
するがどの結晶形でも本発明に従えば使用可能である。 ［０００７］ 本発明で使用される不揮発性の酸及びその酸の塩として
は緩衝作用を有する常温で液体もしくは固体の酸で、エ
トポシド−２−ジメチルアミノ体が比較的安定で且つ溶
解性の良好なｐＨ範囲であるｐＨ３以上５未満に必要な
緩衝効果を有し医療用に使用される生理的に許容される
酸及びその酸の塩ならば特に限定はない。これらの酸と
しては例えばリン酸、硫酸等の無機酸、及びクエン酸、
グルコン酸などの炭素原子数６（Ｃ６）のオキシカルボ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸マレイン酸などの炭
素原子数４（Ｃ４）のジカルボン酸、アミノ酢酸などの
炭素原子数２のカルボン酸等があげられ、リン酸はより
好ましい。これらの酸の塩としてはナトリウム塩、カリ
ウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属塩が使用できるが、通常はアルカリ金属塩が
好ましい。これらの酸又はその塩は２種以上併用しても
よい。これらの酸又はその塩の製剤への添加量は使用す
る酸又はこれらの酸の塩の緩衝効果に依存するが、エト
ポシド−２−ジメチルアミノ体１重量部に対し不揮発性
の酸又はその塩約０．１〜約５重量部、好ましくは釣鉤
１〜約４重量部、更に好ましくは約０．２〜約３重量
部程度が良い。又、本発明の製剤のｐＨは再溶解液のｐ
Ｈとして約３以上約５未満、好ましくは約３．０以上約
４．５以下程度が良い。 ［０００８］ 本発明の製剤には所望により更に糖類等を添加してもよ
い。糖類としては例えばマンニトール、ソルビトール、
キシリトール、イノシトール等の炭素原子数５〜６の糖
アルコール、乳糖、麦芽糖、白糖等の三糖類が上げられ
る。これらの中で特に限定されるものではないが、乳糖
はより好ましい。これらの糖類を併用することによりエ
トポシド−２−ジメチルアミノ体の保存安定性が向上す
る。これらの糖類の使用量はエトポシド−２−ジメチル
アミノ体１重量部に対し０〜３０重量部、好ましくは約
０．１〜１０重量部重量部長い。製剤化の観点からは約
０１〜４重量部程度がよい。 ［０００９］ 本発明の凍結乾燥製剤中の各成分の割合は製剤全体に対
してエトポシド−２ジメチルアミノ体約１０〜約９５％
（ｗ／ｗ：以下特に断らない限り同じ）、好ましくは約
１５〜約８０％、さらに好ましくは約３０〜約５０％、
不揮発性の酸又はその塩約５〜約５０％、好ましくは約
１５〜約３５％：さらに好ましくは約２０〜約３０％、
糖類Ｏ〜約８５％、好ましくはＯ〜約７０％、さらに好
ましくは約３０〜約５０％程度が良い。 ［００１０］ 本発明の凍結乾燥製剤は例えば次のようにして製造する
ことができる。即ち、エトポシド−２−ジメチルアミノ
体及び不揮発性の酸又はその塩、所望により糖類を注射
用水に溶解し、必要ならば水酸化ナトリウム等でｐＨを
約３〜約５程度、好ましくは約３．０以上約４．５以下
程度に調整して水溶液を得る。尚、これらの不揮発性の
酸の塩を用いる場合、そのｐＨによってはエトポシド−
２−ジメチルアミノ体が注射用水に溶解しきれない場合
かある。この場合は不揮発性の酸を使用しｐＨを３より
多少下げることにより溶解させることができる。この水
溶液の組成として好ましいものはエトポシド−２−ジメ
チルアミン体を約５〜約１５ｍｇ／ｍｌ 、不揮発性の
酸又はその塩を約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ 、糖類をＯ〜
約５０ｍｇ／ｍｌ含有するものが上げられる。 ［００１１］ 以上のようにして得られた水溶液を−５〜−６０℃で凍
結させた後、真空度００１〜２００Ｐａの減圧下水を昇
華させることにより本発明の凍結乾燥製剤が得られる。 このようにして得られた凍結乾燥製剤は通常は注射用水
等の溶解液を加えて再溶解し注射液とすることによって
使用される。溶解液のｐＨが約３〜約５の範囲内にある
のが好ましい。 ［００１２］
実施例１
α結晶が１０ｍｇ／ｍｌとなるように、５０ｍＭリン酸
水溝液と５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液を混合
してｐＨを３．０とした５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し
、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．０に調整した
。この溶液を１バイアルあたり１ｍｌ充填し凍結乾燥し
て本発明品１を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約６３％、リン酸及びそのナトリウム塩約３７％）
［００１３］ 実施例２ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥し
て本発明品２を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及
びマンニトール約７１％） ［００１４］ 実施例３ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、イノシトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥し
て本発明品３を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及
びイノシトール約７１％） ［００１５］ 実施例４ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が４０ｍｇ／ｍｌとな
るように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発明
品４を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約１
８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び乳糖的
７１％） ［００１６］ 実施例５ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、麦芽糖が４０ｍｇ／ｍｌと
なるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発
明品５を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び麦芽
糖約７１％） ［００１７］ 実施例６ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、白糖が４０ｍｇ／ｍｌとな
るように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発明
品６を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約１
８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び白糖的
７１％） ［００１８］ 実施例７ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭクエン酸
水溶液と５０ｍＭクエン酸三ナトリウム水溶液を混合し
てｐＨを３．０とした５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶解し
、５０ｍＭクエン酸三ナトリウム水溶液でｐＨを３．０
に調整した。この溶液を実施例１と同様に凍結乾燥して
本発明品７を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ
体約４９％、クエン酸およびそのナトリウム塩約５１％
）［００１９］ 実施例８ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例７と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶解し、５０ｍＭクエン酸三
ナトリウム水溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液
を凍結乾燥して本発明品８を得た。（エトポシド−２−
ジメチルアミノ体約１７％、クエン酸及びそのナトリウ
ム塩約１７％及びマンニトール約６６％）［００２０］ 実施例９ β結晶をエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸塩とし
て１０ｍｇ／ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを
３．０として５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液
を１バイアルあたり２ｍｌ充填し凍結乾燥して本発明品
９を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約６３
％、リン酸及びそのナトリウム塩約３７％）［００２１
］ 実施例１０ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌとなるように
実施例１の５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨを４．０に調整した。この溶液を
実施例９と同様に凍結乾燥して本発明品１０を得た。（
エトポシド−２−ジメチルアミノ体約６３％、リン酸及
びそのナトリウム塩約３７％）［００２２］ 実施例１１ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌどなるように
２５ｍＭリン酸水溶液と２５ｍＭリン酸二水素ナトリウ
ム水溶液を混合してｐＨを３．０とした２５ｍＭリン酸
緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３
．５に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥
して本発明品１１を得た。（エトポシド−２−ジメチル
アミノ体約７７％、リン酸及びそのナトリウム塩約２３
％）［００２３］ 実施例１２ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニト
ールが４ ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｈを３，
５に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥し
て本発明品１２を得た。（エトポシド−２−ジメチルア
ミノ体約５０％、リン酸及びそのナトリウム塩約３０％
及びマンニＩ・−ル２０％） ［００２４］ 実施例１３ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が１
０ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭリン酸水溶液に溶解
し、ＩＮ水酸化すＩ・リウム溶液でｐＨを３．０に調整
した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して本発明
品１３を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
３７％、リン酸及びそのナトリウム塩約２６％及び乳糖
的３７％） ［００２５］ 実施例１４ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、ソルビト
ールが１０ｍｇ／ｍｌとなるように２５ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．５
に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して
本発明品１４を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約４２％、リン酸及びそのナトリウム塩約１７％及
びソルビトール約４１％） ［００２６］ 実施例１５ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、キシリト
ールが１０ｍｇ／ｍｌとなるように２５ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．５
に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して
本発明品１５を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約４２％、リン酸及びそのナトリウム塩約１７％及
びキシリトール約４１％） ［００２７］ 対照例１ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌとなるように水に溶解しＩＮ塩
酸でｐＨを３．０に調整し、実施例１と同様に凍結乾燥
して対照品１を得た。 ［００２８］ 対照例２ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が１０ｍｇ／ｍｌとな
るように水に溶解し、実施例１と同様に凍結乾燥して対
照品２を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
５０％及び乳糖的５０％） ［００２９］
水溝液と５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液を混合
してｐＨを３．０とした５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し
、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．０に調整した
。この溶液を１バイアルあたり１ｍｌ充填し凍結乾燥し
て本発明品１を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約６３％、リン酸及びそのナトリウム塩約３７％）
［００１３］ 実施例２ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥し
て本発明品２を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及
びマンニトール約７１％） ［００１４］ 実施例３ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、イノシトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥し
て本発明品３を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及
びイノシトール約７１％） ［００１５］ 実施例４ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が４０ｍｇ／ｍｌとな
るように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発明
品４を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約１
８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び乳糖的
７１％） ［００１６］ 実施例５ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、麦芽糖が４０ｍｇ／ｍｌと
なるように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発
明品５を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
１８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び麦芽
糖約７１％） ［００１７］ 実施例６ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、白糖が４０ｍｇ／ｍｌとな
るように実施例１と同様にｐＨを３．０とした５０ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３．０に調整した。この溶液を凍結乾燥して本発明
品６を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約１
８％、リン酸及びそのナトリウム塩約１１％及び白糖的
７１％） ［００１８］ 実施例７ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭクエン酸
水溶液と５０ｍＭクエン酸三ナトリウム水溶液を混合し
てｐＨを３．０とした５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶解し
、５０ｍＭクエン酸三ナトリウム水溶液でｐＨを３．０
に調整した。この溶液を実施例１と同様に凍結乾燥して
本発明品７を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ
体約４９％、クエン酸およびそのナトリウム塩約５１％
）［００１９］ 実施例８ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニトールが４０ｍｇ／
ｍｌとなるように実施例７と同様にｐＨを３．０とした
５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶解し、５０ｍＭクエン酸三
ナトリウム水溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液
を凍結乾燥して本発明品８を得た。（エトポシド−２−
ジメチルアミノ体約１７％、クエン酸及びそのナトリウ
ム塩約１７％及びマンニトール約６６％）［００２０］ 実施例９ β結晶をエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸塩とし
て１０ｍｇ／ｍｌとなるように実施例１と同様にｐＨを
３．０として５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨを３．０に調整した。この溶液
を１バイアルあたり２ｍｌ充填し凍結乾燥して本発明品
９を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約６３
％、リン酸及びそのナトリウム塩約３７％）［００２１
］ 実施例１０ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌとなるように
実施例１の５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨを４．０に調整した。この溶液を
実施例９と同様に凍結乾燥して本発明品１０を得た。（
エトポシド−２−ジメチルアミノ体約６３％、リン酸及
びそのナトリウム塩約３７％）［００２２］ 実施例１１ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌどなるように
２５ｍＭリン酸水溶液と２５ｍＭリン酸二水素ナトリウ
ム水溶液を混合してｐＨを３．０とした２５ｍＭリン酸
緩衝液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３
．５に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥
して本発明品１１を得た。（エトポシド−２−ジメチル
アミノ体約７７％、リン酸及びそのナトリウム塩約２３
％）［００２３］ 実施例１２ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、マンニト
ールが４ ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｈを３，
５に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥し
て本発明品１２を得た。（エトポシド−２−ジメチルア
ミノ体約５０％、リン酸及びそのナトリウム塩約３０％
及びマンニＩ・−ル２０％） ［００２４］ 実施例１３ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が１
０ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭリン酸水溶液に溶解
し、ＩＮ水酸化すＩ・リウム溶液でｐＨを３．０に調整
した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して本発明
品１３を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
３７％、リン酸及びそのナトリウム塩約２６％及び乳糖
的３７％） ［００２５］ 実施例１４ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、ソルビト
ールが１０ｍｇ／ｍｌとなるように２５ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．５
に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して
本発明品１４を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約４２％、リン酸及びそのナトリウム塩約１７％及
びソルビトール約４１％） ［００２６］ 実施例１５ β結晶を実施例９と同様に１０ｍｇ／ｍｌ 、キシリト
ールが１０ｍｇ／ｍｌとなるように２５ｍＭリン酸水溶
液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．５
に調整した。この溶液を実施例９と同様に凍結乾燥して
本発明品１５を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体約４２％、リン酸及びそのナトリウム塩約１７％及
びキシリトール約４１％） ［００２７］ 対照例１ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌとなるように水に溶解しＩＮ塩
酸でｐＨを３．０に調整し、実施例１と同様に凍結乾燥
して対照品１を得た。 ［００２８］ 対照例２ α結晶が１０ｍｇ／ｍｌ 、乳糖が１０ｍｇ／ｍｌとな
るように水に溶解し、実施例１と同様に凍結乾燥して対
照品２を得た。（エトポシド−２−ジメチルアミノ体約
５０％及び乳糖的５０％） ［００２９］
次に本発明のエトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結
乾燥製剤が優れた保存安定性を持ち再溶解性が改良され
たことを実、験例により説明する。 ［００３０］ 実験例 実施例１〜１５に示す本発明品及び揮発性の酸によりｐ
Ｈを調整して凍結乾燥した対照例１及びｐＨを調整せず
糖類のみを添加して凍結乾燥した対照例２で得られた試
料を凍結乾燥直後及び６０〜６５℃、１週間の苛酷条件
に保存し、外観、再溶解性、ｐＨ並びにエトポシド−２
−ジメチルアミノ体の残存率を測定した。残存率は液体
クロマトグラフ法により測定しエトポシド−２−ジメチ
ルアミノ体と分解物の総量を１００として求めた。再溶
解性はエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸塩として
１０ｍｇ／ｍｌとなるように、バイアルに実施例１〜８
及び対照例１〜２は１ｍｌの蒸留水を、実施例９〜１５
は２ｍｌの蒸留水を加えて行い、乾燥粉末の溶解し易さ
及び溶解した後の結晶の析出の有無を観察した。 ［００３１］ その結果、対照例１及び２はｐＨが５以上でいずれも再
溶解時に結晶が析出し、注射用製剤としては不適当であ
った。一方、本発明の実施例１〜１５の製剤は表１に示
すように再溶解性が良好で、結晶の析出も見られず、ｐ
Ｈの変化も比較的小さく、残存率を測定した結果、保存
安定性も良好であった。又、糖類を添加することにより
更に残存率も向上した。 ［００３２］ 表１ 試料 外観 再溶解性 ｐＨ 残存率（％） 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 ８９．８ ９３．４ ９９．１ ９９．３ ９９．１ ９８．４ ８８．５ ９３．２ ９０．４ ９８．９ ９９．０ ９９．１ ９９．４ ９８．２ ９８．４ ［００３３］ 以上のように本発明により再溶解性が良好でｐＨ及び残
存率とも安定なエトポシド−２−ジメチルアミノ体の製
剤を得ることができた。
乾燥製剤が優れた保存安定性を持ち再溶解性が改良され
たことを実、験例により説明する。 ［００３０］ 実験例 実施例１〜１５に示す本発明品及び揮発性の酸によりｐ
Ｈを調整して凍結乾燥した対照例１及びｐＨを調整せず
糖類のみを添加して凍結乾燥した対照例２で得られた試
料を凍結乾燥直後及び６０〜６５℃、１週間の苛酷条件
に保存し、外観、再溶解性、ｐＨ並びにエトポシド−２
−ジメチルアミノ体の残存率を測定した。残存率は液体
クロマトグラフ法により測定しエトポシド−２−ジメチ
ルアミノ体と分解物の総量を１００として求めた。再溶
解性はエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸塩として
１０ｍｇ／ｍｌとなるように、バイアルに実施例１〜８
及び対照例１〜２は１ｍｌの蒸留水を、実施例９〜１５
は２ｍｌの蒸留水を加えて行い、乾燥粉末の溶解し易さ
及び溶解した後の結晶の析出の有無を観察した。 ［００３１］ その結果、対照例１及び２はｐＨが５以上でいずれも再
溶解時に結晶が析出し、注射用製剤としては不適当であ
った。一方、本発明の実施例１〜１５の製剤は表１に示
すように再溶解性が良好で、結晶の析出も見られず、ｐ
Ｈの変化も比較的小さく、残存率を測定した結果、保存
安定性も良好であった。又、糖類を添加することにより
更に残存率も向上した。 ［００３２］ 表１ 試料 外観 再溶解性 ｐＨ 残存率（％） 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 ８９．８ ９３．４ ９９．１ ９９．３ ９９．１ ９８．４ ８８．５ ９３．２ ９０．４ ９８．９ ９９．０ ９９．１ ９９．４ ９８．２ ９８．４ ［００３３］ 以上のように本発明により再溶解性が良好でｐＨ及び残
存率とも安定なエトポシド−２−ジメチルアミノ体の製
剤を得ることができた。
Claims (3)
- 【請求項１】不揮発性の酸及びその酸の塩もしくはその
いずれか一方を含む４′−デメチルエピポドフィロトキ
シン−９−（４，６−Ｏ−エチリデン−２−ジメチルア
ミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド）塩酸
塩の凍結乾燥製剤。 - 【請求項２】安定化剤として少くとも１種の糖類を添加
した請求の範囲１の凍結乾燥製剤。 - 【請求項３】（１）リン酸及びそのアルカリ金属塩約２
０〜約３０ｗ／ｗ％及び（２）４′−デメチルエピポド
フィロトキシン−９−（４，６−Ｏ−エチリデン−２−
ジメチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シド）塩酸塩約３０〜約５０ｗ／ｗ％及び（３）乳糖約
３０〜約５０ｗ／ｗ％からなる凍結乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41512290A JPH04134033A (ja) | 1990-01-19 | 1990-12-27 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-8153 | 1990-01-19 | ||
| JP815390 | 1990-01-19 | ||
| JP41512290A JPH04134033A (ja) | 1990-01-19 | 1990-12-27 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04134033A true JPH04134033A (ja) | 1992-05-07 |
Family
ID=26342613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41512290A Pending JPH04134033A (ja) | 1990-01-19 | 1990-12-27 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04134033A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527392A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-09-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
| CN115304544A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-11-08 | 童航 | 一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法 |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP41512290A patent/JPH04134033A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527392A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-09-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
| US8920817B2 (en) | 2003-06-30 | 2014-12-30 | Alza Corporation | Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions |
| CN115304544A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-11-08 | 童航 | 一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法 |
| CN115304544B (zh) * | 2022-08-01 | 2024-02-09 | 童航 | 一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法 |
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