CN115304544A - 一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种5‑溴‑2‑(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：碘代：将2,5‑二溴吡啶与氢碘酸反应得到5‑溴‑2‑碘吡啶；缩合：将5‑溴‑2‑碘吡啶与N,N‑二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5‑溴‑2‑(甲基氨基)吡啶。本申请实施例提供的5‑溴‑2‑(甲基氨基)吡啶的合成方法，以廉价易得的2,5‑二溴吡啶和N,N‑二甲基甲酰胺为原料，采用两步法合成、工艺路线短，操作简单、反应条件温和，对设备要求低，适合大规模工业化生产；所用原料安全低毒，符合绿色环保生产要求，目标产物5‑溴‑2‑(甲基氨基)吡啶的收率可达64％以上，具有低成本、高效稳定的优点。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，特别涉及一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法。
背景技术
5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，又名5-溴-N-甲基吡啶-2-胺，CAS：84539-30-0，作为一种重要的中间体，它是某些化工产品：如6-(甲基氨基)-3-吡啶硼酸频哪醇酯、5-溴-2-甲基氨基-3-硝基吡啶、5-溴-2-丙基氨基吡啶等的基础原料。同时，也被广泛应用于医药、农药、染料、合成材料等领域，因此5-溴-2-(甲基氨基)吡啶具有良好的市场前景。
相关技术中，5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法大致包括以下几种：
1、以2-氨基-5-溴吡啶为原料，在氢化钠存在下，与碘甲烷发生取代反应生成5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。实验过程中，使用氢化钠可能存在易燃、易爆的风险，且碘甲烷的毒性较强，不符合绿色、环保、安全的生产理念。
2、以2-氨基-5-溴吡啶为原料，在双(三甲基硅基)氨基钠存在下，与碘甲烷发生取代反应生成5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。该方法中使用的碘甲烷容易分解，毒性较强，且最终的收率不高，仅为23.6％。
3、以2-氟-5-溴吡啶为原料，与甲胺盐酸盐发生缩合反应生成5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。该方法须在微波辅助，且在140℃条件下才能进行，因而对仪器设备具有条件限制，难以实现规模化生产。
4、以2,5-二溴吡啶为原料，与甲胺发生缩合反应生成5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。实验过程中，使用的甲胺属于管制类危险化学品，且该方法的反应时间过长，需要60h，因而不利于5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的规模化生产。
5、以5-溴-2-氯吡啶为原料，与甲胺盐酸盐发生缩合反应生成5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。该方法同样在微波辅助下，在170℃反应4h，对仪器设备的要求较高，难以实现规模化生产。
基于以上不足，因此亟需开发一种操作简便、适合工业化生产、安全环保、收率高的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法。
发明内容
本申请实施例提供一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，以解决相关技术中5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成中存在操作复杂难以规模化生产、原料毒性强易燃易爆、收率低的问题。
第一方面，提供了一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：
碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶；
缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
一些实施例中，“碘代”反应中，所述2,5-二溴吡啶与所述氢碘酸的摩尔比为1：(1～4)。
一些实施例中，“碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶”包括：
将2,5-二溴吡啶溶解于溶剂中，加入氢碘酸溶液，升温至20～120℃，保温反应6～24h，调节反应液pH至8～10，使用第一萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-碘吡啶。
一些实施例中，所述氢碘酸溶液的浓度为55wt％～58wt％。
一些实施例中，所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
一些实施例中，所述第一萃取剂包括二氯甲烷。
一些实施例中，“缩合”反应中，所述5-溴-2-碘吡啶与所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(0.1～5)。
一些实施例中，所述金属盐催化剂包括氯化铑、醋酸铑、氯化钌、氯化钯、醋酸钯、氯化铟中的至少一种。
一些实施例中，“缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶”包括：
将5-溴-2-碘吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入金属盐催化剂，升温至20～150℃，保温反应8～30h，调节反应液pH至8～11，使用第二萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
一些实施例中，所述第二萃取剂包括乙酸乙酯。
本申请提供的技术方案带来的有益效果包括：本申请实施例提供的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，以廉价易得的2,5-二溴吡啶和N,N-二甲基甲酰胺为原料，采用两步法合成、工艺路线短，操作简单、反应条件温和，对设备要求低，适合大规模工业化生产；
所用原料安全低毒，符合绿色环保生产要求，目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的收率可达64％以上，具有低成本、高效稳定的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例1中碘代反应制备的5-溴-2-碘吡啶的红外光谱图；
图2为本申请实施例1中缩合反应制备的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的质谱图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图和本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请实施例提供了一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：
碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶；
缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
本申请方法以廉价易得的2,5-二溴吡啶为原料与氢碘酸发生高选择性的2位亲核取代反应，得到中间产物5-溴-2-碘吡啶，反应温和，产率高；
然后以N,N-二甲基甲酰胺为氮源在金属盐催化剂作用下与中间产物5-溴-2-碘吡啶发生缩合反应，直接得到目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，采用两步法合成、工艺路线短，操作简单、反应条件温和，对设备要求低，适合大规模工业化生产；
所用原料安全低毒，符合绿色环保生产要求，目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的收率可达64％以上，具有低成本、高效稳定的优点。
在一些实施例中，“碘代”反应中，所述2,5-二溴吡啶与所述氢碘酸的摩尔比为1：(1～4)。
上述摩尔比范围内的氢碘酸尽可能将2,5-二溴吡啶完全反应，提高中间产物5-溴-2-碘吡啶的收率，进而提高目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的收率，若氢碘酸的添加量过少，不利于提高目标产物的收率，若氢碘酸的添加量过多，增大后续调节pH环节的负担，增加生产成本，因此，进一步优选所述2,5-二溴吡啶与所述氢碘酸的摩尔比为1：(1.2～3)。
在一些实施例中，“碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶”包括：
将2,5-二溴吡啶溶解于溶剂中，加入氢碘酸溶液，升温至20～120℃，保温反应6～24h，调节反应液pH至8～10，使用第一萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-碘吡啶。
具体的，上述“碘代反应”的反应过程如下所示：
在优选的实施例中，将2,5-二溴吡啶溶解于溶剂中后搅拌30min，使2,5-二溴吡啶充分溶解。
具体的，所述调节反应液pH至8～10，用于去除反应液中残留的氢碘酸，提高萃取率，进一步的，可采用氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液等调节pH。
在优选的实施例中，“使用第一萃取剂萃取、分离”包括：
使用第一萃取剂萃取，萃取液使用饱和食盐水洗涤多次，然后用干燥剂干燥萃取液，蒸发浓缩、干燥，即可得到5-溴-2-碘吡啶，收率可达88％以上。
在一些实施例中，所述氢碘酸溶液的浓度为55wt％～58wt％。
在一些实施例中，所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
进一步的，优选所述溶剂为乙腈，乙腈具有低毒特性，同时在反应体系中较稳定，所述2,5-二溴吡啶在乙腈中溶解度较高，具体的，所述溶剂还可采用本领域其他常用溶剂，在此不作特别的限定。
在一些实施例中，所述第一萃取剂包括二氯甲烷。
中间产物5-溴-2-碘吡啶在二氯甲烷中的溶解度较高，可用作5-溴-2-碘吡啶的萃取剂。需要说明的是，还可根据萃取原理选择其余适合的萃取剂，不限于二氯甲烷。
在一些实施例中，“缩合”反应中，所述5-溴-2-碘吡啶与所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(0.1～5)。
N,N-二甲基甲酰胺一方面可作反应的良性溶剂，另一方面作为反应底物，5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比在上述范围内，能够反应得到收率在64％以上的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
进一步的，优选5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(0.2～4)。
在一些实施例中，所述金属盐催化剂包括氯化铑、醋酸铑、氯化钌、氯化钯、醋酸钯、氯化铟中的至少一种。
所述金属盐催化剂可催化5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺发生缩合反应得到目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，催化效率高。
在一些实施例中，“缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶”包括：
将5-溴-2-碘吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入金属盐催化剂，升温至20～150℃，保温反应8～30h，调节反应液pH至8～11，使用第二萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
具体的，上述“缩合反应”的反应过程如下所示：
在优选的实施例中，将5-溴-2-碘吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中后搅拌30min使5-溴-2-碘吡啶充分溶解。
具体的，所述调节反应液pH至8～11，利于提高目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的稳定性以及萃取率，进一步的，可采用氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液调节pH。
在优选的实施例中，“使用第二萃取剂萃取、分离”包括：
使用第二萃取剂多次萃取，萃取液使用饱和食盐水洗涤多次，然后用干燥剂干燥萃取液，蒸发浓缩、干燥，即可得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，收率可达64％以上。
在一些实施例中，所述第二萃取剂包括乙酸乙酯。
目标产物5-溴-2-(甲基氨基)吡啶在乙酸乙酯中的溶解度较高，可用作5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的萃取剂。需要说明的是，还可根据萃取原理选择其余适合的萃取剂，不限于乙酸乙酯。
以下通过实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
本实施例用于说明本发明公开的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：
碘代：在100mL三口烧瓶中，将1g的2,5-二溴吡啶溶解在20mL乙腈(分析纯)溶剂中，搅拌半小时后，缓慢滴加1.2mL的58wt％氢碘酸溶液，控制反应温度为80℃，反应16h，反应结束后，将反应液整体倒入500mL烧杯，用10％m/v氢氧化钠水溶液调节反应液的pH＝10，然后用100mL二氯甲烷(分析纯)萃取，萃取液用50mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在60℃，干燥48h后得到1.12g的5-溴-2-碘吡啶，收率为93.46％；
产物确认：如图1所示，产物经红外光谱检测，表征结果如下：IR(KBr)v：3024，1555，1440，1092，998，832，714，624，482，422cm-1，确认为5-溴-2-碘吡啶；
缩合：在100mL三口烧瓶中，将2g的5-溴-2-碘吡啶溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺(分析纯)中，搅拌半小时后，缓慢加入0.73g氯化钌，控制反应温度为110℃，反应12h，反应结束后，将反应液先过滤，将滤液倒入200mL水中，搅拌均匀后，用5％m/v氢氧化钠水溶液调节溶液的pH＝11，然后用200mL乙酸乙酯(分析纯)分两次萃取，萃取液用100mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在40℃，采用真空干燥48h后得到0.91g的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，收率为69.06％。
产物确认：如图2所示，产物经质谱检测，表征结果如下：ESI-MS(m/z)：186.9866[M+H]+，确认为5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
实施例2
本实施例用于说明本发明公开的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：
碘代：在100mL三口烧瓶中，将2g的2,5-二溴吡啶溶解在30mL乙腈(分析纯)溶剂中，搅拌半小时后，缓慢滴加1.9mL的58wt％氢碘酸溶液，控制反应温度为85℃，反应18h。反应结束后，将反应液整体倒入500mL烧杯，用10％m/v氢氧化钠水溶液调节反应液的pH＝10，然后用200mL二氯甲烷(分析纯)萃取，萃取液用100mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在60℃，干燥48h后得到2.12g的5-溴-2-碘吡啶，收率为88.45％。
缩合：在100mL三口烧瓶中，将2.5g的5-溴-2-碘吡啶溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺(分析纯)中，搅拌半小时后，缓慢加入0.31g氯化钯，控制反应温度为130℃，反应12h。反应结束后，将反应液先过滤，将滤液倒入200mL水中，搅拌均匀后，用5％m/v氢氧化钠水溶液调节溶液的pH＝11，然后用200mL乙酸乙酯(分析纯)分两次萃取，萃取液用100mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在40℃，采用真空干燥48h后得到1.01g的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，收率为61.32％。
实施例3
本实施例用于说明本发明公开的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，包括如下步骤：
碘代：在100mL三口烧瓶中，将2.5g的2,5-二溴吡啶溶解在30mL乙腈(分析纯)溶剂中，搅拌半小时后，缓慢滴加3.6mL的58wt％氢碘酸溶液，控制反应温度为85℃，反应19h。反应结束后，将反应液整体倒入500mL烧杯，用10％m/v氢氧化钠水溶液调节反应液的pH＝10，然后用250mL二氯甲烷萃取，萃取液用100mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在60℃，干燥48h后得到2.71g的5-溴-2-碘吡啶，收率为90.45％。
缩合：在100mL三口烧瓶中，将1.5g的5-溴-2-碘吡啶溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺(分析纯)中，搅拌半小时后，缓慢加入0.58g氯化铟，控制反应温度为120℃，反应16h。反应结束后，将反应液先过滤，将滤液倒入200mL水中，搅拌均匀后，用5％m/v氢氧化钠水溶液调节溶液的pH至11，然后用200mL乙酸乙酯分两次萃取，萃取液用100mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，在40℃，采用真空干燥48h后得到0.67g的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶，收率为67.80％。
从实施例1-3可以看出，采用本申请合成方法制备的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶收率较高，操作简单，绿色环保。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶；
缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
2.如权利要求1所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，“碘代”反应中，所述2,5-二溴吡啶与所述氢碘酸的摩尔比为1：(1～4)。
3.如权利要求1所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，“碘代：将2,5-二溴吡啶与氢碘酸反应得到5-溴-2-碘吡啶”包括：
将2,5-二溴吡啶溶解于溶剂中，加入氢碘酸溶液，升温至20～120℃，保温反应6～24h，调节反应液pH至8～10，使用第一萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-碘吡啶。
4.如权利要求3所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述氢碘酸溶液的浓度为55wt％～58wt％。
5.如权利要求3所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
6.如权利要求3所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述第一萃取剂包括二氯甲烷。
7.如权利要求1所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，“缩合”反应中，所述5-溴-2-碘吡啶与所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(0.1～5)。
8.如权利要求1所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述金属盐催化剂包括氯化铑、醋酸铑、氯化钌、氯化钯、醋酸钯、氯化铟中的至少一种。
9.如权利要求1所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，“缩合：将5-溴-2-碘吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在金属盐催化剂下反应得到所述5-溴-2-(甲基氨基)吡啶”包括：
将5-溴-2-碘吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入金属盐催化剂，升温至20～150℃，保温反应8～30h，调节反应液pH至8～11，使用第二萃取剂萃取、分离，得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶。
10.如权利要求9所述的5-溴-2-(甲基氨基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述第二萃取剂包括乙酸乙酯。
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