CN113087648A - 一种提高氟咯草酮纯度的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，属于农药中间体技术领域，包括以下步骤：S1、以式(Ⅲ)化合物和烯丙基氯为原料，以碱性溶液或盐溶液为溶剂，在相转移催化剂的作用下，于20～25℃进行催化反应，反应结束经处理后，获得式(Ⅱ)化合物；S2、以式(Ⅱ)化合物为原料，以无水1,2‑二氯乙烷为溶剂，并在氯化亚铜和2,2`‑联吡啶联合催化作用下，于80～100℃回流反应4～6h，制得含氟咯草酮的混合物；S3、氟咯草酮提纯。本发明纯化时采用萃取溶剂，能很大程度除去大极性副产物，剩余物再经正己烷简单搅洗，即可得到纯度大于95％的氟咯草酮原料药。

Description

一种提高氟咯草酮纯度的合成方法
技术领域
本发明属于农药中间体技术领域，具体涉及一种提高氟咯草酮纯度的合成方法。
背景技术
氟咯草酮(fluorochloridone)，20世纪70年代末由原美国施多福公司(StauferChemical Co.)开发的一类吡咯烷酮类除草剂。80年代中期投产主要用于冬小麦、棉花等农田以防除繁缕、常春藤、马齿览等阔叶杂草。欧洲食品安全局(EFSA)于2010年发布了氟咯草酮的安全性评估报告后，于2014年被国内列为农药优势开发项目，在国内外均有广阔的应用前景。
目前，氟咯草酮合成路线主要有两条如下Scheme 1和Scheme 2，其中，Scheme 1以间三氟甲基苯胺为原料，先与二氯乙酰氯酰化，再与烯丙基溴发生烯丙基化得到关键中间体N-烯丙基-N-间三氟甲基二氯乙酰胺，随后在含金属-配体络合物催化下合成氟咯草酮。Scheme 2是将间三氟甲基苯胺先与烯丙基氯反应，体系经纯化后得到纯净物N-烯丙基间三氟甲基苯胺，再与二氯乙酰氯酰化得到关键中间体N-烯丙基-N-间三氟甲基二氯乙酰胺，随后在含金属-配体络合物催化下合成氟咯草酮。
Figure BDA0003020827210000011
上述两条路线都存在以下问题：Scheme 1烯丙基化时需要活性较高的烯丙基溴为原料，而该试剂昂贵，大大增加了路线原料成本；Scheme 2的烯丙基化难以控制，反应体系给出单烯丙基化、二烯丙基化以及未反应的原料间三氟甲基苯胺混合物，这对其纯化带来很大困难，不仅能耗极高，并且N-烯丙基间三氟甲基苯胺的含量难以达到理想纯度。另外，两条路线都存在氟咯草酮的纯化问题，虽然柱层析对量少反应纯化速度较快，但对工业上放量生产则存在难以突破的瓶颈限制。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种提高氟咯草酮纯度的合成方法。
本发明目的是提供一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
S1、以式(Ⅲ)化合物和烯丙基氯为原料，以碱性溶液或盐溶液为溶剂，在相转移催化剂的作用下，于20～25℃进行催化反应，反应结束经处理后，获得式(Ⅱ)化合物；
S2、以式(Ⅱ)化合物为原料，以无水1,2-二氯乙烷为溶剂，并在氯化亚铜和2,2`-联吡啶联合催化作用下，于80～100℃回流反应4～6h，制得含氟咯草酮的混合物；
S3、将含氟咯草酮的混合物，减压蒸出溶剂后，分散于冰水中，并用萃取溶剂萃取、分液，将分液后的有机相进行抽虑，即得油状物；随后继续将油状物分散于有机溶剂中，静置10～20min后抽虑，得固体物，然后将固体物再分散于有机溶剂中，回流至固体均匀分散，并搅拌10～20min后，冷却至0℃，抽虑，干燥，即得式(Ⅰ)氟咯草酮；
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000021
优选的，所述式(Ⅲ)化合物与所述烯丙基氯的摩尔比为1:2.5mol。
优选的，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵或四正丁基溴化铵，所述相转移催化剂与所述式(Ⅲ)化合物的摩尔比为0.5～2：92mmol。
优选的，所述碱性溶液或盐溶液选自三乙胺溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、醋酸钾溶液、磷酸钾溶液、磷酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种，所述溶剂的浓度为5mol/L。
优选的，S1中，反应结束后处理步骤如下：向反应物中加入冷水稀释后甲基叔丁基醚萃取若干次后，合并有机相，经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将有机相减压浓缩后，即得式(Ⅱ)化合物。
优选的，所述式(Ⅱ)化合物、所述氯化亚铜、所述2,2`-联吡啶的摩尔比为8.5:1:1。
优选的，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
优选的，S3中，所述固体物分散于有机溶剂的过程是将固体物置于有机溶剂中，加热至回流状态时进行溶解完全。
更优选的，所述有机溶剂为正己烷。
优选的，S3中，所述含氟咯草酮的混合物经萃取溶剂萃取、分液后获得第一有机相和水相，将水相也经萃取溶剂萃取、分液获得第二有机相，将所述第二有机相与所述第一有机相合并继续进行后续处理。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的提供一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，该方法在碱性条件和相转移催化剂催化下与烯丙基氯反应得到N-烯丙基-N-间三氟甲基二氯乙酰胺，无须纯化，直接用于下一步分子内环化反应合成氟咯草酮的合成。氟咯草酮的合成过程中，纯化时采用萃取溶剂，能很大程度除去大极性副产物，剩余物再经正己烷简单搅洗，即可得到纯度大于95％的氟咯草酮原料药。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、浓度为5mol/L的氢氧化锂溶液50mL以及三乙基苄基氯化铵0.23g(1mmol)，搅拌下，一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物27.07g，收率94.3％。
1H NMRδ:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.26(t,J＝7.8Hz,1H),6.88–6.73(m,3H),6.35(t,J＝5.9Hz,1H),5.89(ddt,J＝17.2,10.2,5.0Hz,1H),5.24(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.13(dq,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.74(tt,J＝5.4,1.8Hz,2H).
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用乙酸乙酯与石油醚的混合物(体积比1：1)萃取、分液。水相再用200mL乙酸乙酯与石油醚的混合物(体积比1：1)萃取、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)灰色氟咯草酮20.7g，收率78％，纯度96.3％。
1H NMRδ:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.14(dd,J＝9.7,8.2Hz,1H),4.01(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.11–2.96(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.56,139.72,130.61,130.21,129.89,125.75,123.81,121.74(q,J＝3.8Hz),58.84,49.21,44.47,44.00.
HR-MS(ESI)m/z:Calcd forC12H11Cl2F3NO{[M+H]+}312.0170,found:312.0175
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000051
实施例2
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、25g三乙胺与25mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.23(1mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物6.3g，收率21.9％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用乙酸乙酯萃取、分液。水相再用200mL乙酸乙酯萃取、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮24.9g，收率93.8％，纯度80.3％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000061
实施例3
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、25g碳酸钠与50mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.23(1mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物7.1g，收率24.7％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用石油醚萃取、分液。水相再用500mL石油醚萃取三次、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮18.9g，收率71.2％，纯度93.3％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000071
实施例4
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、32.5g碳酸钾与50mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.115(0.5mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物8.9g，收率30.96％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用石油醚萃取、分液。水相再用500mL石油醚萃取三次、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮18.9g，收率71.2％，纯度93.3％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000091
实施例5
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、24g醋酸钾与50mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.46(2mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物4.4g，收率15.3％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用二氯甲烷萃取、分液。水相再用200mL二氯甲烷萃取、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮26.9g，收率100％，纯度68.8％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000101
实施例6
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、31.8g磷酸钾与50mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.23(1mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物8.4g，收率29.2％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用三氯甲烷萃取、分液。水相再用200mL三氯甲烷萃取、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮28.9g，收率100％，纯度63.6％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000111
实施例7
一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，包括以下步骤：
式(Ⅱ)化合物的合成：
在250mL三口瓶中分别加入式(Ⅲ)化合物25g(92mmol)、26.1g磷酸氢钾与50mL水混合溶液以及三乙基氯化铵0.23(1mmol)，搅拌下一次性加入烯丙基氯17.6g(0.23mol)。加毕，室温搅拌至TLC监测式(Ⅱ)化合物反应完成，向反应体系中加入100mL冷水稀释后加入甲基叔丁基醚50mL萃取两次，合并有机层并经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得棕色油状物式(Ⅱ)化合物6.7g，收率23.3％。
式(Ⅰ)氟咯草酮的合成：
在1L三口瓶中加入式(Ⅱ)化合物26.53g(85mmol)和500mL1,2-二氯乙烷，氮气置换后一次性加入氯化亚铜1g(10mmol)和2,2`-联吡啶1.56g(10mmol)，加热至回流状态反应5h，TLC监测反应完成。
冷却至室温，减压下蒸出溶剂后，将剩余物加入500mL冰水搅拌，并用甲苯萃取、分液。水相再用500mL甲苯萃取三次、分液。合并有机相，经砂芯漏斗抽虑除去其中少许不溶物，有机相再用500mL水洗涤。分出有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶液后得褐色油状液体；
向上述褐色油状液体中一次性加入正己烷100mL，剧烈搅拌0.5h，其间逐渐有大量固体物出现，静置10min后抽虑，得浅褐色固体物，将该固体物与100mL正己烷混合，在水浴加热下至回流状态，固体逐渐熔化完全，再剧烈搅拌10min后撤去撤去水浴，搅拌下自然冷至室温后再用冰水浴冷却至0℃，抽虑，虑饼在真空中常温干燥3h，得式(Ⅰ)黑色氟咯草酮19.7g，收率74.2％，纯度88.8％。
制备路线如下：
Figure BDA0003020827210000121
本发明提供的提供一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，该方法在碱性条件和相转移催化剂催化下与烯丙基氯反应得到N-烯丙基-N-间三氟甲基二氯乙酰胺，无须纯化，直接用于下一步分子内环化反应合成氟咯草酮的合成。氟咯草酮的合成过程中，纯化时采用萃取溶剂，能很大程度除去大极性副产物，剩余物再经正己烷简单搅洗，即可得到纯度大于95％的氟咯草酮原料药。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也视同包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以式(Ⅲ)化合物和烯丙基氯为原料，以碱性溶液或盐溶液为溶剂，在相转移催化剂的作用下，于20～25℃进行催化反应，反应结束经处理后，获得式(Ⅱ)化合物；
S2、以式(Ⅱ)化合物为原料，以无水1,2-二氯乙烷为溶剂，并在氯化亚铜和2,2`-联吡啶联合催化作用下，于80～100℃回流反应4～6h，制得含氟咯草酮的混合物；
S3、将含氟咯草酮的混合物，减压蒸出溶剂后，分散于冰水中，并用萃取溶剂萃取、分液，将分液后的有机相进行抽虑，即得油状物；随后继续将油状物分散于有机溶剂中，静置10～20min后抽虑，得固体物，然后将固体物再分散于有机溶剂中，并搅拌10～20min后，冷却至0℃，抽虑，干燥，即得式(Ⅰ)氟咯草酮；
制备路线如下：
Figure FDA0003020827200000011
2.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与所述烯丙基氯的摩尔比为1:2.5mol。
3.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵或四正丁基溴化铵，所述相转移催化剂与所述式(Ⅲ)化合物的摩尔比为0.5～2：92mmol。
4.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述碱性溶液或盐溶液选自三乙胺溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、醋酸钾溶液、磷酸钾溶液、磷酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种，所述溶剂的浓度为5mol/L。
5.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，S1中，反应结束后处理步骤如下：向反应物中加入冷水稀释后甲基叔丁基醚萃取若干次后，合并有机相，经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将有机相减压浓缩后，即得式(Ⅱ)化合物。
6.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物、所述氯化亚铜、所述2,2`-联吡啶的摩尔比为8.5:1:1。
7.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，S3中，所述固体物分散于有机溶剂的过程是将固体物置于有机溶剂中，加热至回流状态时进行溶解完全。
9.根据权利要求8所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为正己烷。
10.根据权利要求1所述的提高氟咯草酮纯度的合成方法，其特征在于，S3中，所述含氟咯草酮的混合物经萃取溶剂萃取、分液后获得第一有机相和水相，将水相也经萃取溶剂萃取、分液获得第二有机相，将所述第二有机相与所述第一有机相合并继续进行后续处理。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069038A (en) * 1975-03-28 1978-01-17 Stauffer Chemical Company Acyclic and alicyclic N-substituted halo-2-pyrrolidinones and their utility as herbicides
US4132713A (en) * 1977-12-23 1979-01-02 Stauffer Chemical Company Process for the preparation of N-substituted halopyrrolidones
US4946983A (en) * 1987-12-23 1990-08-07 Rhone-Poulenc Chimie Process for the acylation of N,N-diallylaniline or a mixture of N,N-diallylaniline and N-allylaniline
US5011990A (en) * 1988-12-27 1991-04-30 Felix Raymond A Process for the preparation of N-allylamides from O-allylimidates
CN107868029A (zh) * 2016-09-26 2018-04-03 青岛九洲千和机械有限公司 一种提高氟咯草酮环化合成收率的工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069038A (en) * 1975-03-28 1978-01-17 Stauffer Chemical Company Acyclic and alicyclic N-substituted halo-2-pyrrolidinones and their utility as herbicides
US4132713A (en) * 1977-12-23 1979-01-02 Stauffer Chemical Company Process for the preparation of N-substituted halopyrrolidones
US4946983A (en) * 1987-12-23 1990-08-07 Rhone-Poulenc Chimie Process for the acylation of N,N-diallylaniline or a mixture of N,N-diallylaniline and N-allylaniline
US5011990A (en) * 1988-12-27 1991-04-30 Felix Raymond A Process for the preparation of N-allylamides from O-allylimidates
CN107868029A (zh) * 2016-09-26 2018-04-03 青岛九洲千和机械有限公司 一种提高氟咯草酮环化合成收率的工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
俞传明等: "氟咯草酮的合成", 《农药》 *
杨剑波等: "氟咯草酮的合成研究", 《精细化工中间体》 *

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