CN113603637B - 氟氯吡啶酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟氯吡啶酯即4‑氨基‑3‑氯‑6‑(2‑氟‑4‑氯‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸甲酯的制备方法，该方法以4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经过氨基保护、偶联、脱保护步骤得到上述氟氯吡啶酯，其中，氨基保护试剂为对酸性条件敏感的保护试剂。该制备方法原料易得，无需特殊生产设备，各步反应收率均达到70％以上，后处理简便并且产物纯度在99％以上，更适于工业化生产。

Description

氟氯吡啶酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟氯吡啶酯的制备方法，尤其涉及一种操作简便、产品收率与纯度优异的氟氯吡啶酯的制备方法。
背景技术
氟氯吡啶酯(HalauxIfen-methyl，I)，化学名为4-氨基-3-氯-6-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯，CAS登录号为：943831-98-9。氟氯吡啶酯是陶氏益农开发的第1个具有芳基吡啶甲酸酯结构的合成生长素类除草剂，该活性成分的ISO通用名于2012年11月获得批准。2014年4月10日，美国陶氏益农公司的93％氟氯吡啶酯原药和20％双氟·氟氯酯水分散粒剂两个产品获得农业部药检所临时登记，同年陶氏益农以锐活TM(氟氯吡啶酯)和锐超麦TM(10％氟氯吡啶酯+10％双氟磺草胺)为商品名在中国首次推出氟氯吡啶酯终端产品。2016年8月18日该公司在我国获得93％氟氯吡啶酯原药和20％双氟·氟氯酯水分散粒剂首登，制剂用于防除冬小麦田一年生阔叶杂草；2018年新增20％啶磺·氟氯酯水分散粒剂和40％氟氯·氯氟吡乳油两个产品，分别用于防除小麦田一年生杂草和冬小麦田一年生阔叶杂草。氟氯吡啶酯经由植物的茎、叶及根部吸收，通过与植物体内的激素受体结合，刺激植物细胞过度分裂，阻塞传导组织，最后导致植物营养耗尽死亡。其具有杀草谱广、防除抗性杂草、受温度条件影响较小等优点。氟氯吡啶酯的结构式如下：
Figure BDA0003233149420000011
目前，国内外相关氟氯吡啶酯的合成路线主要有如下几种：
路线一：
Figure BDA0003233149420000012
Figure BDA0003233149420000021
在已公开的文件WO2007082098中报道了路线一的合成方法，该路线是原研路线，以1-溴-4-氯-2-氟苯为原料，通过羟基化(锂化、硼酸化、羟基化三步)、甲基化、硼酸化(脱溴锂化、硼酸化)、Suzuki偶联反应等四大步反应制得氟氯吡啶酯(I)。此路线虽然只有四步反应，但第一步使用了硼酸三甲酯和易制爆的过氧乙酸；第二步所用的甲基化试剂碘甲烷属于致癌物，对人体危害较大；第三步所用试剂三异丙基硼酸酯和乙酰氯均属于危险化学品，受管制不利于工业生产。
路线二：
Figure BDA0003233149420000022
Figure BDA0003233149420000031
WO2010144380报道了以2-吡啶甲酸甲酯为起始原料，经甲氧基化、偶联、脱保护、氯化、肟化、重排或者经由先肟化后氯化再重排等六步反应得到氟氯吡啶酯(I)，同时提供了一种合成中间体的环化反应(经由缩合、草酸酯化、氨化、环化等四步反应)。但该工艺存在路线长，总收率低等缺点，不利于工业化生产。
路线三：
Figure BDA0003233149420000032
WO2013102078报道了以4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料，经Suzuki偶联反应、去乙酰化这二步反应得到氟氯吡啶酯(I)。虽然这两步产率较高，但4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯原料不易得。文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2016,24(3):362-371.)报道了4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯是以4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸先经甲醇加热回流24h，后由乙酸酐加热回流16h反应得到，其中乙酸酐为易制毒受管制，该路线总收率为27.20％，不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种操作简便、产品收率与纯度优异的氟氯吡啶酯的制备方法。
技术方案：本发明的氟氯吡啶酯的制备方法包含以下步骤：
Figure BDA0003233149420000041
(1)氨基保护反应：4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)经过氨基保护反应得到4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)，其中，氨基保护试剂为对酸性条件敏感的保护试剂；
(2)偶联反应：4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)与4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(Ⅴ)进行偶联反应得到4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)；
(3)脱保护反应：4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)脱保护得到所述氟氯吡啶酯(I)。
本制备方法选用对酸性条件敏感的保护试剂，可提升后续脱保护反应中酯键的稳定性，减少酯水解等副反应，从而简化产物的后处理操作。同时，使用该种保护试剂的氨基保护反应温和、高效，收率可达到90％以上，从而整体提升了产物收率，也降低了生产能耗。此外，无需特殊生产设备，还避免了易制毒试剂的使用，更适于工业化生产。
一方面，针对各具体步骤的反应阶段：
其中，步骤(1)中所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯；反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺中的一种或者任意两种的混合物，优选为1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或者任意两种的混合物。
其中，步骤(2)中催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯；反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种或三种的混合溶剂，优选为1,4-二氧六环、1,4-二氧六环与水的混合溶剂、四氢呋喃或四氢呋喃与水的混合溶剂；加入的碱为氟化钾、氟化铯、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；反应温度为50～150℃，优选为60～90℃；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.15，优选为1:0.05～1:0.10。
其中，步骤(3)中加入的酸为氯化氢、盐酸、溴化氢、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，优选为氯化氢或三氟乙酸；反应溶剂为所述加入的酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或任意两种的混合物，优选为氯化氢、三氟乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或任意两种的混合物；反应温度为0～100℃，优选为20～50℃。
其中，起始原料4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)的制备方法如下：
Figure BDA0003233149420000051
4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸(II)经过甲基化反应得到4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)，反应催化剂为浓硫酸、浓盐酸、草酰氯、或氯化亚砜中的一种或任意两者的混合物，优选为浓硫酸、氯化亚砜中的一种或任意两者的混合物；反应温度为20～100℃，优选为50～70℃；化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.4，优选为1:1～1:1.2。
另一方面，针对各具体步骤在反应之后的后处理阶段：
步骤(1)～(3)任一反应结束后，各步骤的后处理步骤包含除去溶剂和/或分离步骤。其中，除去溶剂的方法为可实现溶剂脱离产物体系的浓缩、蒸发等，为了最大程度富集产物、去除杂质，除去溶剂之前可增加必要的萃取、洗涤、干燥等步骤；分离方法为可实现固液分离的过滤、离心等，过滤之前和/或后可增加必要的洗涤、打浆的简单纯化步骤。
有益效果：与现有技术相比，本发明的制备方法具有如下显著优点：
(1)工艺操作简捷，产物易分离纯化，无需色谱分离等复杂的纯化工序；反应高效，缩短生产周期，降低生产能耗；
(2)各步产物收率达到70％以上，终产物纯度达到99％以上；
(3)无需特殊生产设备，反应条件温和，不使用易制毒试剂，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的氟氯吡啶酯的化学纯度HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
(1)4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)的制备
将4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸(II)(5.00g,24.15mmol)，加入100mL茄形瓶中，加入20mL甲醇，搅拌溶解，于-5～0℃下，滴加氯化亚砜(5.75g,48.31mmol)，加毕，移至60℃下反应，溶液逐渐澄清，搅拌反应7h，TLC监测反应完全，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，于-5～0℃下用25～28％氨水调pH至9，析出粉白色固体，抽滤，用水(30mL×3)洗涤，烘干得粉色固体4.98g，收率93.26％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.10(s,2H,-NH2),6.83(s,1H,-ArH),3.89(s,3H,-CH3).
(2)4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)的制备
将中间体III(2.00g,9.05mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷，搅拌溶解，于-5～0℃下加入二碳酸二叔丁酯(3.95g,18.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.055g,0.45mmol)，加毕移入室温下反应约4h，TLC监测反应完全，补加10mL二氯甲烷，加水(15mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，正己烷打浆，抽滤，烘干得粉白色固体3.43g，收率90.03％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.24(s,1H,-ArH),3.95(s,3H,-CH3),1.38(s,18H,-C(CH3)3).
(3)4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)的制备
将中间体IV(1.00g,2.37mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)(0.63g,3.09mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL1,4-二氧六环，搅拌溶解，加入碳酸铯(1.55g,4.75mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.17g,0.24mmol)，氮气保护，升温至80℃，加热搅拌反应8h左右，TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得灰绿色固体0.92g，收率71.32％。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.80(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.78-7.75(m,1H,-ArH),7.30(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,-ArH),4.05(s,3H,-CH3),4.01(d,J＝0.9Hz,3H,-CH3),1.44(s,18H,-C(CH3)3).
(4)氟氯吡啶酯(I)的制备
将化合物VI(1.00g,1.83mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中，25℃下搅拌1h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7。析出白色固体，抽滤，用水(10mL×2)洗涤，正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得白色固体0.57g，收率90.48％，化学纯度为99.29％。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.70(dd,J＝8.7,7.7Hz,1H,-ArH),7.31-7.26(m,1H,-ArH),7.24(d,J＝1.7Hz,1H,-ArH),4.94(s,2H,-NH2),4.05(s,3H,-CH3),4.02(d,J＝1.1Hz,3H,-CH3).
实施例2：
(1)4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)的制备
将4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸(II)(5.00g,24.15mmol)，加入100mL茄形瓶中，加入20mL甲醇，搅拌溶解，于-5～0℃下，滴加浓硫酸(1.54mL)，滴毕移至60℃下反应，溶液逐渐澄清，搅拌反应7h左右，TLC监测反应完全，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，于-5～0℃下用25～28％氨水调pH至9，析出粉白色固体，抽滤，用水(30mL×3)洗涤，烘干得粉色固体4.76g，收率89.14％。
(2)4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)的制备
将中间体III(2.00g,9.05mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL乙腈，搅拌溶解，于-5～0℃下加入二碳酸二叔丁酯(3.95g,18.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.055g,0.45mmol)，加毕移入室温下反应约4h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，正己烷打浆，抽滤，烘干得粉白色固体3.20g，收率83.99％。
(3)4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)的制备
将中间体IV(1.00g,2.37mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)(0.58g,2.85mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入碳酸钾(0.66g,4.75mmol)、醋酸钯(0.053g,0.24mmol)，氮气保护，升温至80℃，溶剂有蒸发时适量补加四氢呋喃溶剂(5mL)，加热搅拌反应10h左右，TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得棕色固体0.91g，收率70.54％。
(4)氟氯吡啶酯(I)的制备
将化合物VI(1.00g,1.83mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，搅拌下缓慢滴加饱和的氯化氢乙酸乙酯溶液至PH＝1～2，室温反应5h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得类白色固体0.54g，收率85.71％。
对比例1
参考WO2013102078(路线三)的方法制备氟氯吡啶酯。
与实施例1相比，该方法缺点如下：
(1)4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯原料不易得；
(2)乙酸酐为易制毒受管制；
(3)该路线总收率为27.20％，不适合工业化生产。
与对比例1相比，本发明的制备方法选用对酸性条件敏感的保护试剂，可提升后续脱保护反应中酯键的稳定性，减少酯水解等副反应，从而简化产物的后处理操作；同时该氨基保护反应可以显著提升反应效率。
对比例2
将中间体IV(1.00g,2.37mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)(0.68g,3.32mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL乙腈，搅拌溶解，加入氟化铯(1.44g,9.48mmol)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(0.12g,0.28mmol)、醋酸钯(0.063g,0.28mmol)，氮气保护，升温至80℃，加热搅拌反应10h左右，TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得棕黄色固体0.56g，收率43.41％。
对比例3
将中间体IV(1.00g,2.37mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)(0.63g,3.09mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL乙腈和水的混合溶剂(V：V＝1：1)，搅拌溶解，加入氟化钾(0.36g,6.17mmol)、双三苯基磷二氯化钯(0.083g,0.12mmol)，氮气保护，升温至80℃，加热搅拌反应10h左右，TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得棕黄色固体0.47g，收率36.43％。
对比例4
将中间体IV(1.00g,2.37mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)(0.58g,2.85mmol)加入25mL茄形瓶中，加入11mL1,4-二氧六环和水的混合溶剂(V：V＝10：1)，搅拌溶解，加入碳酸钠(0.50g,4.75mmol)、四(三苯基膦)钯(0.27g,0.24mmol)，氮气保护，升温至80℃，加热搅拌反应10h左右，TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到的粗品经正己烷/乙酸乙酯打浆，抽滤，烘干得棕色固体0.69g，收率53.49％。
与对比例2～4相比，本发明的制备方法在选用对酸性条件敏感的保护试剂基础上，通过对偶联反应条件进行优化，进一步显著提升了整个制备方法的反应效率。

Claims (8)

1.一种氟氯吡啶酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
Figure FDA0004166672340000011
(1)氨基保护反应：4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)经过氨基保护反应得到4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)，其中，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯，反应溶剂为二氯甲烷或乙腈；
(2)偶联反应：4-(N,N-二酰胺基)-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(IV)与4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(V)进行偶联反应得到4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)；
(3)脱保护反应：4-(N,N-二酰胺基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(VI)脱保护得到所述氟氯吡啶酯(I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或醋酸钯；反应溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃；加入的碱为碳酸钾或碳酸铯；反应温度为50～150℃；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.15。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为60～90℃；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的酸为氯化氢或三氟乙酸；反应溶剂为三氟乙酸、乙酸乙酯或二氯甲烷；反应温度为0～100℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为20～50℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(1)～(3)任一反应结束后，各步骤的后处理步骤包含除去溶剂和/或分离步骤。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)的制备方法如下：
Figure FDA0004166672340000021
4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸(II)经过甲基化反应得到4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(III)，反应催化剂为氯化亚砜；反应温度为20～100℃；化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.4。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应反应温度为50～70℃；化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.2。
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