CN117986145A - 一种双酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双酰胺衍生物的合成方法，包括：（1）有机溶剂A中溶解的二元羧酸B在酰氯C的作用下进行脱水反应生成二元羧酸酰氯D，减压蒸馏分离出二元羧酸酰氯D；（2）将二元羧酸酰氯D逐渐溶解于有机溶剂B并加入适量的二烷基胺E和三乙胺混合液，反应得到双酰胺衍生物A粗产品；（3）过滤分离、再经减压蒸馏，提纯得到双酰胺衍生物A。该方法反应条件温和、安全环保、反应收率高、成本低，可根据使用特点，对双酰胺衍生物分子的功能型官能团进行灵活调控，应用范围广泛。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种双酰胺衍生物的合成方法。
背景技术
双酰胺衍生物应用广泛，在林产农业领域可作为杀虫剂使用；在矿物冶炼领域可作为萃取剂使用；在化工合成领域，将双酰胺衍生物用作工作液溶剂体系的关键组分，优先用于蒽醌法生产双氧水工艺使用。
根据双酰胺衍生物在不同领域的应用要求，其合成路线不尽相同。CN102503876A采用如下合成方法以酸酐（IV）和通式（V）为原料，在酸性条件下制备了具有通式（I）特征的双酰胺衍生物，主要用作农用化学杀虫剂。
论文“新型双酰胺衍生物的合成及抗癌活性[J]. 精细化工, 2012(03):82-86”采用活性拼接原理，以取代苯甲酸为起始原料，采用如下合成方法将苯并噻唑基引入双酰胺结构中，设计合成了不同类型的含苯并噻唑基的双酰胺类衍生物，主要用于抗癌药品合成等医用领域。
CN111071993A将双酰胺衍生物作为蒽醌法生产双氧水的工作液溶剂组分，与芳烃复配形成工作液可显著提高反应系统对反应物和产物（蒽醌、氢蒽醌、氢）的溶解、传质作用，随之可将氢化效率提高至13g/L以上，在满足蒽醌法双氧水工业应用要求的同时，大幅度提高了双氧水的产品质量和生产效率。但双酰胺衍生物分子合成过程复杂，生产成本较高，影响了该工作液体系的工业应用推广。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出一种双酰胺衍生物的合成方法。该方法反应条件温和、安全环保、反应收率高、成本低，可根据使用特点，对酰亚胺衍生物分子的功能型官能团进行灵活调控，有利于工业大规模生产应用。
本发明的双酰胺衍生物的合成方法，包括如下步骤：
（1）将二元羧酸B溶于有机溶剂A中，在酰氯C的作用下进行脱水反应，二元羧酸B中的羟基被氯原子取代生成二元羧酸酰氯D，反应结束后分离出酰氯，进一步减压蒸馏分离出二元羧酸酰氯D；
（2）将得到的二元羧酸酰氯D逐渐溶解于有机溶剂B中，加入适量的二烷基胺E和三乙胺混合液，在一定温度条件下进行酰胺化反应得到含双酰胺衍生物粗产品。
本发明方法中，步骤（1）所述的脱水反应式如下（酰氯C以磷酸酰氯PCl5为例）：
本发明方法中，步骤（1）所述的二元羧酸B，其中R5为烷烃取代基或芳烃取代基。
本发明方法中，步骤（1）所述的有机溶剂A选自氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯等非质子溶剂中的一种或多种，有机溶剂A与二元羧酸B摩尔比例为1:1.5~75，优选为2~30。
本发明方法中，步骤（1）所述的酰氯C为磷酸酰氯PCl5或亚磷酸酰氯PCl3或亚硫酸酰氯SOCl2中的一种或多种，酰氯C与二元羧酸B摩尔比例为1:1~20，优选为2~8。
本发明方法中，步骤（1）所述的反应条件为：常压、100~120℃条件下反应2~4小时。反应结束后待反应物冷却至40~50℃温度范围内，首先进行减压蒸馏分离低沸点的非质子型溶剂；再将温度提高至75~78℃温度范围内、负压条件下（-0.1~-0.03MPa）减压蒸馏分离出酰氯C。
本发明方法中，步骤（2）所述的反应式如下：
本发明方法中，步骤（2）所述的二烷基胺E1、E2，其中基团R1、R2、R3和R4各自独立地选自C6-10芳烷基、C6-10芳基和C1-8烷基、优选选自C2-6直链或支链烷基，并且，任选地所述基团R1、R2、R3和R4各自独立地被至少一个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8酯基的基团取代。
本发明方法中，步骤（2）所述的有机溶剂B选自氯苯、二氯甲烷或三氯甲烷，有机溶剂B与二元羧酸酰氯D摩尔比例为1:1.5~100，优选为2~30。
本发明方法中，步骤（2）所述的二烷基胺E1、E2摩尔比为1：1~5，二烷基胺（E1+E2）与二元羧酸酰氯D摩尔比为2~10：1，二元羧酸酰氯D可一次性与二烷基胺、三乙胺混合，或向混合液中逐滴方式加入。
本发明方法中，步骤（2）所述的反应条件为50~120℃、常压条件下，反应液在冷凝回流反应器中反应0.5~4小时，得到含双酰胺衍生物A粗产品混合液，然后经过滤得到液相，液相经洗涤至中性，静置分离出下层有机相，最后分离提纯目标产物对苯双酰胺衍生物A；所述的分离提纯步骤可以为减压蒸馏、吸附分离或萃取等手段。其中，所述的洗涤一般采用盐酸、碳酸钠溶液和去离子水对反应混合物洗涤2~4次，最后使得反应液呈中性。
本发明方法可以根据实际需要制备具有不同功能型官能团的双酰胺衍生物产品，可广泛应用于药物中间体合成、化工原材料合成以及杀虫剂制备合成等领域。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步的描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
以N,N,N’,N’-四丙基丁二酰胺合成过程为例：
在500mL反应釜中一次性投入118g琥珀酸、150mL氯苯、250g PCl5，将系统温度升至105℃，充分搅拌条件下将反应物充分溶解。系统恒温2.5小时后结束反应，停止反应，使反应系统自然降温，待冷却至40~50℃，将反应物转移至精馏釜，在此温度条件下对反应液进行减压蒸馏，再在负压-0.1MPa、75~78℃条件下减压蒸馏分离出PCl5，最后将系统温度进一步提高至128~132℃，得到此温度区间的馏分为琥珀酸的酰氯；在500mL反应釜中一次性投入202.4g二丙胺、150ml三乙胺，充分搅拌待反应物均匀混合后，采用蠕动泵逐渐将所得的琥珀酸的酰氯滴入反应釜中，常压、100℃、冷凝回流条件下反应2小时；反应结束后，分别采用22.5wt.%盐酸、30wt.%碳酸钠水溶液、纯水对所得反应液洗涤4次，使得反应液呈中性，将反应液再转移至蒸馏釜，在-0.1MPa条件下对反应液进行减压蒸馏得到201~206℃馏分为目标产物；所得产物经1H NMR、MS光谱分析确证为N,N,N’,N’-四丙基丁二酰胺，产率为95.6%（以原料琥珀酸计，以下同）。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ=0.85~0.95（m，12H），1.50~1.60（m，8H），2.53~2.57（m，4H），3.17~3.22（m，8H）；MS[M+H]+：284.3。
实施例2
以N,N,N’,N’-四丁基对苯二酰胺合成过程为例：
在500mL反应釜中一次性投入116g 1,4-苯二乙酸、150mL二氯甲烷、250gPCl5，将系统温度升至100℃，充分搅拌条件下将反应物充分溶解。系统恒温2小时后结束反应，停止反应，使反应系统自然降温，待冷却至40~50℃，将反应物转移至精馏釜，在此温度条件下对反应液进行减压蒸馏，再在负压-0.1MPa、75~78℃条件下减压蒸馏转分离出二氯甲烷和PCl5，最后将系统温度进一步提高至128~132℃，得到此温度区间的馏分为苯二甲酸酰氯；在500mL反应釜中一次性投入258.5g二丁胺、150ml三乙胺，再将苯二甲酸酰氯一次性加入反应釜中，充分搅拌待反应物均匀混合后，常压、100℃、冷凝回流条件下反应2小时；反应结束后，分别采用22.5wt.%盐酸、30wt.%碳酸钠水溶液、纯水对所得反应液洗涤4次，使得反应液呈中性，将反应液再转移至蒸馏釜，在-0.1MPa条件下对反应液进行减压蒸馏得到205~208℃馏分为目标产物；所得产物经1H NMR、MS光谱分析确证为N,N,N’,N’-四丁基苯二酰胺，产率为94.1%。
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实施例3
以N,N-甲氧基-N’,N’-二丙基丁二酰胺合成过程为例：
在500mL反应釜中一次性投入118g琥珀酸、150mL乙酸乙酯、250gPCl5，将系统温度升至100℃，充分搅拌条件下将反应物充分溶解。系统恒温2小时后结束反应，停止反应，使反应系统自然降温，待冷却至40~50℃，将反应物转移至精馏釜，在此温度条件下对反应液进行减压蒸馏，再分别在负压-0.1MPa、55~56℃、75~78℃条件下减压蒸馏转分离出乙酸乙酯和PCl5，最后将系统温度进一步提高至128~132℃，得到此温度区间的馏分为琥珀酸酰氯；在500mL反应釜中一次性投入101.2g二丙胺、168g甲氧基盐酸盐、150ml三乙胺，再将琥珀酸酰氯一次性加入反应釜中，充分搅拌待反应物均匀混合后，常压、100℃、冷凝回流条件下反应2小时；反应结束后，分别采用22.5wt.%盐酸、30wt.%碳酸钠水溶液、纯水对所得反应液洗涤4次，使得反应液呈中性，将反应液再转移至蒸馏釜，在-0.1MPa条件下对反应液进行减压蒸馏得到205~208℃馏分为目标产物；所得产物经1H NMR、MS光谱分析确证为N,N,N’,N’-四丁基苯二酰胺，产率为91.5%。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ=0.85~0.90（m，6H），1.50~1.58（m，4H），2.53~2.63（m，4H），3.17~3.21（m，4H），3.58~3.62（m，6H）；MS[M+H]+：260.0。
实施例4
以N,N-苄基-N’,N’-二乙基戊二酰胺合成过程为例：
在500mL反应釜中一次性投入132g戊二酸、150mLN,N-二甲基甲酰胺、250gPCl5，将系统温度升至100℃，充分搅拌条件下将反应物充分溶解。系统恒温2小时后结束反应，停止反应，使反应系统自然降温，待冷却至40~50℃，将反应物转移至精馏釜，在此温度条件下对反应液进行减压蒸馏，再分别在负压-0.1MPa、60~62℃、75~78℃条件下减压蒸馏转分离出乙酸乙酯和PCl5，最后将系统温度进一步提高至128~132℃，得到此温度区间的馏分为戊二酸酰氯；在500mL反应釜中一次性投入198g二苄胺、150ml三乙胺，再将戊二酸酰氯一次性加入反应釜中，充分搅拌待反应物均匀混合后，常压、100℃、冷凝回流条件下反应2小时；反应结束后，分别采用22.5wt.%盐酸、30wt.%碳酸钠水溶液、纯水对所得反应液洗涤4次，使得反应液呈中性，将反应液再转移至蒸馏釜，在-0.1MPa条件下对反应液进行减压蒸馏得到205~208℃馏分为目标产物；所得产物经1HNMR、MS光谱分析确证为N,N-苄基-N’,N’-二乙基戊二酰，产率为92.7%。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ=1.12~1.17（m，6H），1.78~1.86（m，2H），2.32~2.40（m，4H），3.30~3.36（m，4H），4.43~4.47（m，4H），7.23~7.33（m，10H）；MS[M+H]+：362.3。
Claims (15)
1.一种双酰胺衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将二元羧酸B溶于有机溶剂A中，在酰氯C的作用下进行脱水反应，二元羧酸B中的羟基被氯原子取代生成二元羧酸酰氯D，反应结束后分离出酰氯C，进一步减压蒸馏分离出二元羧酸酰氯D；（2）将得到的二元羧酸酰氯D逐渐溶解于有机溶剂B中，加入适量的二烷基胺E和三乙胺混合液，在一定温度条件下进行酰胺化反应得到含双酰胺衍生物粗产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的二元羧酸B的结构式为：，其中R5为烷烃取代基或芳烃取代基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A选自氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A与二元羧酸B摩尔比例为1:1.5~75，优选为2~30。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酰氯C为磷酸酰氯PCl5或亚磷酸酰氯PCl3或亚硫酸酰氯SOCl2中的一种或多种；酰氯C与二元羧酸B摩尔比例为1:1~20，优选为2~8。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述的脱水反应式如下，其中酰氯C以磷酸酰氯PCl5为例：
。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述的脱水反应条件为：常压、100~120℃条件下反应2~4小时；反应结束后待反应物冷却至40~50℃，首先进行减压蒸馏分离低沸点的有机溶剂A，再将温度提高至75~78℃，减压蒸馏分离出酰氯C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的反应式如下：
。
9.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的二烷基胺E1、E2中，其中基团R1、R2、R3和R4各自独立地选自C6-10芳烷基、C6-10芳基和C1-8烷基、优选选自C2-6直链或支链烷基，并且，任选地所述基团R1、R2、R3和R4各自独立地被至少一个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8酯基的基团取代。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的有机溶剂B选自氯苯、二氯甲烷或三氯甲烷，有机溶剂B与二元羧酸酰氯D摩尔比为1:1.5~100，优选为2~30。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的二烷基胺E1、E2摩尔比为1：1~5，二烷基胺（E1+E2）与二元羧酸酰氯D摩尔比为2~10：1。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的反应条件为50~120℃、常压条件下，反应液在冷凝回流反应器中反应0.5~4小时，得到含双酰胺衍生物A粗产品混合液。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：含双酰胺衍生物A粗产品混合液经过滤得到液相，液相经洗涤至中性，静置分离出下层有机相，分离提纯目标产物对苯双酰胺衍生物A。
14.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的洗涤采用盐酸、碳酸钠溶液和去离子水对反应混合物洗涤。
15.一种权利要求1~14任一所述方法制备的双酰胺衍生物产品在药物中间体合成、化工原材料合成以及杀虫剂制备合成领域中的应用。
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