CN117447346A - 一种利多卡因的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体提供一种利多卡因的合成方法，本方法以2,6‑二甲基苯胺为原料，与二乙氨基乙腈反应，经调碱萃取等后处理处理得到利多卡因；起始原料易得，反应中避免使用了强腐蚀性氯乙酰氯等物质，且反应步骤少，操作简单温和，避免了高温等操作，反应收率和纯度稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利多卡因的合成方法。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)，化学名为N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺，利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外，本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。其化学结构如下所示：
目前报道的关于利多卡因的合成工艺有很多，其中以2，6-二甲基苯胺为原料的合成路线有以下几种：
1)合成路线1：
由杨瑞云等(杨瑞云，银小玲，梁敏，利多卡因合成的微型实验研究，广东化工，2010年5期)提供，此合成路线为利多卡因合成的传统工艺方法，采用冰醋酸做溶剂、醋酸钠为碱性催化剂，将2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行酰化反应，从而制得中间体N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后，采用甲苯做溶剂，使中间体N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，进行N的烃基化反应，生成利多卡因。但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用混酸会对环境造成不良影响。
CN102070483A中以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得中间体N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应制得利多卡因，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。CN110642738A：以2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。本发明提供盐酸利多卡因的制备方法为一锅法。CN112375009A中反应溶剂为甲苯。
CN105566148A中以2，6-二甲基苯胺为原料，冰浴下滴加氯乙酰氯，因为反应体系中有水的存在，氯乙酰氯会部分降解使2，6-二甲基苯胺反应不完全，剩余较多，该方法的操作过程复杂，中间体N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺需要分离，收率较低，成本较高，纯度低，不适合工业化生产。
CN111253273A中：2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。由于不加额外碱能减少分离过程，可应用到一锅反应直接制备利多卡因，即2，6-二甲基苯胺、氯乙酰氯与二乙胺直接反应得到利多卡因。但是该法存在2，6-二甲基苯胺剩余多，难提纯的问题，不适合工业化生产。
CN110938012A也涉及该路线：2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺；(3)将得到的中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。
CN112079742A中2，6-二甲基苯胺和有机溶剂加入到反应釜中搅拌，滴加氯乙酰氯，无需进行中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的析晶、分离、提纯等处理及烘干过程，可以直接得到利多卡因成品。
2)合成路线2：
专利文献CN105294477A公开了一种盐酸利多卡因的制备方法；文献(屠世忠，周克亮，合成利多卡因的新方法，医药工业，1980年10期)公开了合成利多卡因的新方法；公开该合成路线。CN105294477A中采用2,6-二甲基苯酚为原料，采用Pd/C为主催化剂高温下用氨水进行液相氨化得到2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯为原料，90～95℃下反应，蒸馏去除甲醇，反应结束后加入二氯乙烷萃取，水洗，再用盐酸调节pH，活性炭回流后过滤，滤液浓缩后冷却干燥得到粗品。或者用石油醚萃取，再用油浴(150～180℃)加热，真空减压蒸出未反应的2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯，得到利多卡因粗品；此路线以Pd/C为主催化剂，价格较高，操作较多，不易进行。
另外，US11015180中公开了2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸乙酯和合成利多卡因的报道。
3)合成路线3：
由Shannon S K等(Shannon S K；J.Comb.Chem.,2003,5(6):860–868)公开该合成路线：利用固相合成方法合成了利多卡因，经过四个步骤：(1)通过还原胺化将一级脂肪族或芳香族胺连接到固体载体上；(2)所得仲胺再酰化；(3)用胺置换卤化物；(4)三氟乙酸作介质使载体释放。将所得R-溴酰胺分别用二乙胺和二丙胺与乙酸乙酯(1:1)作为反应物/共溶剂进行置换反应。此路线合成操作繁琐，不易进行，不适合工业化生产。
4)合成路线4：
Srinivas,Mahesuni等(Srinivas,Mahesuni et al；Tetrahedron Letters,56(33),4775-4779；2015)公开2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酰胺为原料，在催化剂K2S2O8作用下，微波加热进行反应得到利多卡因。
5)合成路线5：
CN112441938A中公开了用氯乙酸甲酯、2，6-二甲基苯胺，在乙腈溶剂中加热反应得中间体1，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中反应、后处理后分离得到利多卡因碱，将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。
综上所述，在已经被报道的以2，6-二甲基苯胺为原料制备利多卡因的技术方法中，主要存在以下问题：
(1)反应中用到了强腐蚀性、强刺激性的氯乙酰氯，对环境、操作人员及设备造成较大的危害，操作危险。
(2)路线步骤多，造成收率低。
(3)另一反应底物反应活性低，或者反应条件苛刻。
鉴于现有技术存在的较多问题，研究寻找适合工业化生产利多卡因的合成方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前利多卡因合成技术存在的问题，本发明提供了一种利多卡因的合成方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种利多卡因的合成方法，将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ反应得化合物Ⅰ利多卡因。反应式如下：
优选地，本发明利多卡因的合成方法，具体包括以下步骤：
将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物加入到反应容器中，控温，滴加冰醋酸，经检测反应结束，加入化合物III和水，升温，空气氛围下反应，至反应结束；经后处理得化合物I。
优选的，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ，亚硝酸酯类化合物投料摩尔比为1.0:1.1～1.3:1.1～1.3；其中特别优选1.0:1.2:1.2。
优选的，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与冰醋酸投料摩尔比为1.0:1.05～2.0；其中特别优选1.0:1.5。
优选的，所述化合物Ⅱ与水的投料摩尔比为1.0:3.0～6.0；其中特别优选1.0:4.0。
优选的，所述的亚硝酸酯类化合物为亚硝酸烷基酯，其为亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种；其中特别优选亚硝酸叔丁酯。
优选的，所述的控温为5～25℃；其中特别优选10～15℃。
优选的，所述的升温反应温度为40～60℃。
优选的，所述的滴加亚硝酸酯类化合物后经检测反应完成，反应时间为10～20min。
优选的，升温反应，经检测反应完成，反应时间4～6小时。
在一优选的实施方案中，后处理为：经检测反应结束后，向反应也中加入水和萃取剂，用氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相干燥，减压浓缩至干，得利多卡因。
优选的，萃取剂为二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合。
优选的，以质量分数计，所述氢氧化钠溶液浓度为10％～30％；其中特别优选30％。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)起始原料易得，且反应中避免使用了强腐蚀性氯乙酰氯等物质，反应步骤少，操作简单温和，适合工业化生产。
(2)提高了反应收率和纯度，降低了成本。
附图说明
图1本发明实施例1得到的利多卡因HPLC有关物质图谱。
图2本发明实施例11得到的利多卡因HPLC有关物质图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实验所用物料：化合物Ⅲ和化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物可购买，也可参照现有公开的技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率97.8％，HPLC纯度99.807％。
实施例2
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(113.4g，1.1mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(63.0g，1.05mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(123.4g，1.1mol)和水(54ml，3.0mol)，升温至40℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率95.2％，HPLC纯度99.711％。
实施例3
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(134.0g，1.3mol)，加入到反应容器中，控温至20～25℃，滴加冰醋酸(120.0g，2.0mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(145.6g，1.3mol)和水(108ml，6.0mol)，升温至60℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率96.7％，HPLC纯度99.734％。
实施例4
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(144.2g，1.4mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.4g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率93.8％，HPLC纯度99.607％。
实施例5
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(103.1g，1.0mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率91.1％，HPLC纯度99.701％。
实施例6
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(60.0g，1.0mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率92.8％，HPLC纯度99.605％。
实施例7
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(45ml，2.5mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率92.9％，HPLC纯度99.706％。
实施例8
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(126ml，7.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率89.7％，HPLC纯度99.608％。
实施例9
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸异戊酯(140.6g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至5～10℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率95.8％，HPLC纯度99.801％。
实施例10
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸异丙酯(106.9g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至20～25℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率95.5％，HPLC纯度99.789％。
实施例11
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至30℃，空气氛围下反应8小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率89.8％，HPLC纯度99.554％。
实施例12
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸叔丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至70℃，空气氛围下反应4小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率94.8％，HPLC纯度99.606％。
实施例13
将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)，亚硝酸正丁酯(123.7g，1.2mol)，加入到反应容器中，控温至10～15℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率95.2％，HPLC纯度99.609％。
实施例14
先将2,6-二甲基苯胺(121.2g，1.0mol)加入反应容器中，再将新鲜制备的亚硝酸乙酯(90.1g，1.2mol)通入到上述反应容器中，并控温至5～10℃，滴加冰醋酸(90.0g，1.5mol)，滴加完毕，反应15～20min经检测反应完毕；加入化合物III(134.6g，1.2mol)和水(72ml，4.0mol)，升温至50℃，空气氛围下反应4～6小时，经检测反应完全，向反应也中加入水(200ml)和二氯甲烷(200ml)，用质量分数30％氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得利多卡因，收率93.2％，HPLC纯度99.711％。
Claims (10)
1.一种利多卡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ反应得化合物Ⅰ利多卡因，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺、亚硝酸酯类化合物加入到反应容器中，控温，滴加冰醋酸，经检测反应结束，加入化合物III和水，升温，空气氛围下反应，至反应结束；经后处理得化合物I。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与化合物Ⅲ，亚硝酸酯类化合物投料摩尔比为1.0:1.1～1.3:1.1～1.3；其中特别优选1.0:1.2:1.2。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与冰醋酸投料摩尔比为1.0:1.05～2.0；其中特别优选1.0:1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ2,6-二甲基苯胺与水的投料摩尔比为1.0:3.0～6.0；其中特别优选1.0:4.0。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的亚硝酸酯类化合物为亚硝酸烷基酯，其为亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种；其中特别优选亚硝酸叔丁酯。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的控温为5～25℃；其中特别优选10～15℃。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的升温反应温度为40～60℃。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理：经检测反应结束后，向反应也中加入水和萃取剂，用氢氧化钠溶液调节水相pH值为10～11，分相，有机相干燥，减压浓缩至干，得利多卡因。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合。
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