KR100269080B1 - 디카르복실산디클로라이드의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드를 비양성자성 쌍극성용매 중에서 할로겐화수소산 존재하에 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드와 반응시키는 것인, 화학식 I로 표시되는 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
Description
디카르복실산 디클로라이드의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화학식 I로 표시되는 S-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
화학식 I의 화합물은 영국 특허 제1472050호에 이미 기재되어 있고, S-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복사미드(이하, 화합물 A라고 부름)의 합성을 위한 중간체로서 사용되고 있다.
상기 언급한 특허에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성에서는 하기 반응식 1에서와 같은 반응을 예측하였다.
[반응식 1]
영국 특허 제1472050호에 따르면, 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드(화학식 II의 화합물)를 3~5℃의 디메틸아세트아미드 중에서 2.5당량의 S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드와 반응시킨다.
최근에 공개된 영국 특허 출원 제2271990호에는 반응식 1의 반응에 있어서 촉매량의 루이스산을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 저자에 따르면 이 발명은 정량적인 전환이란 점에서 개선된 것이다. 반응 용매는 다양하게 쓸 수 있어서 디메틸아세트아미드를 제거해야 하는 데서 오는 단점을 피할 수 있다.
상기 인용한 바와 같이, 화합물 A는 키랄 중심을 함유하는 생성물이며, 그의 약전 표준(예를 들면 USP XXV; FU IX판)에는 [α]436 20=-4.6°내지 -5.2°(c=40, H2O) 범위의 최소 비선광도(specific minimum rotatory optical power)가 나타나 있다.
본 발명의 특징 중 하나로서, 반응식 1의 반응이 디메틸아세트아미드 또는 다른 비양성자성 쌍극성 용매 중에서 할로겐화수소산 존재하에 수행되는 경우에는 광학적 및 화학적으로 순수한 최종 생성물을 함유하는 반응 혼합물이 생성된다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 순수한 생성물을 높은 수율로, 또한 [α]D 20=-13.7 내지 -14.7°(c=10, CH3CN) 범위의 비선광도와 99%를 초과하는 화학적 순도로 제공하는 상기 반응 혼합물의 산업적으로 편리한 정제 방법에 관한 것이다. 화합물 A의 합성시 중간체로서 사용되는 상기 생성물은 약전 표준, 특히 비선광도라고 불리는 약전 표준을 만족시키는 콘트라스트제(contrast agent)를 생성한다.
따라서, 본 발명의 범위는 S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드를 비양성자성 쌍극성 용매 중에서 할로겐화수소산 존재하에 화학식 II의 화합물인 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드와 반응시키는 것으로 이루어진 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 비양성자성 쌍극성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
특히 바람직한 반응 조건은 할로겐화수소산이 무수 기체로서 화학식 II의 생성물에 대해 0.1:3의 몰비로 첨가되는 것이다.
마찬가지로 바람직한 반응 조건은 할로겐화수소산의 양이 상기 인용된 비양성자성 쌍극성 용매의 염으로서 첨가되는 것이다. 특히 바람직한 것은 디메틸아세트아미드 히드로클로라이드이다.
마찬가지로 바람직한 반응 조건은 0 내지 40℃의 온도 범위이다.
본 발명은 또한 S-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 형성 반응에서 유도되는 그의 정제 및 단리 방법에 관한 것이다.
최종 생성물 및 비양성자성 쌍극성 용매를 함유하는 반응 혼합물을, 직쇄 또는 분지쇄(C3-C5) 알코올과의 아세트산 에스테르; 2급 또는 3급 직쇄 또는 분지쇄(C3-C5) 알코올; 및 모노-, 디- 또는 폴리클로로(C1-C4)알칸으로 이루어지는 군에서 선택되는 용매로 희석시킨 후 물을 첨가하면, 목적하는 생성물이 우수한 수율로 단리되고, 비양성자성 쌍극성 용매의 제거가 쉽고 완전하게 이루어지며, 약전 표준에 따른, 화합물 A를 합성하는데 필요한 모든 화학적-물리적 특성을 갖는 생성물이 얻어진다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한
- 직쇄 또는 분지쇄(C3-C5) 알코올과의 아세트산 에스테르, 또는 모노-, 디- 또는 폴리클로로(C1-C4) 알칸을 사용하여 희석 용매 및 비양성자성 쌍극성 용매의 비가 0.3:1 내지 2.5:1(w/w)이 되도록 반응 혼합물을 희석시키는 단계;
- 희석 용매에 대한 물의 비가 0.5:1 내지 4:1(w/w) 범위가 되도록 물을 사용하여 비양성자성 쌍극성 용매를 추출시키는 단계; 및
- 생성물을 물로 침전시키는 단계로 이루어지는 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법에 관한 것이다.
프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 메틸클로로포름중에서 선택되는 용매는 특히 바람직하다.
놀랍게도, 반응 혼합물의 정제는, 양 말단에 반응 혼합물을 희석시키는데 사용한 것과 동일한 용매와 물을 공급하고 중간 플레이트 위에 반응 혼합물을 공급하는 연속식 추출기를 사용하는 것을 바탕으로 하는 별형의 방법을 이용하여 유리하게 수행할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 생성물은 용매상을 농축시켜서 단리한다.
또한, 이 경우 생성물은 순도에 대한 목적하는 화학적-물리적 표준을 만족시킨다.
2급 또는 3급(C3-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알코올을 사용하여 희석시키는 경우에는, 선택된 용매를 반응 혼합물에 첨가하거나, 또는 반응 혼합물을 선택된 알코올을 함유하는 히드로알코올 용액에 첨가하여 희석시킬 수 있는데, 두 경우 모두 반응 혼합물중에 존재하는 비양성자성 쌍극성 용매에 대한 희석 용매의 비가 0 내지 1.5(w/w) 범위, 바람직하게는 0.3 내지 0.6(w/w) 범위가 되도록 첨가한다.
본 발명의 실시를 위한 하기 실시예는 예시를 위한 것이고 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 한정하지는 않는다.
[실시예]
[실시예 1]
(S)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드
A) S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 나트륨염
S-(-)락트산 나트륨염 560g을 아세트산 1.5kg에 용해시켰다. 온도가 40℃를 넘지 않도록 하면서 HCl(35~38% w/w) 180g 및 아세트산 무수물 650g을 교반하에 첨가하였다. 용액을 20℃까지 냉각시켰고, 무수 아세트산나트륨 20g을 30분간 교반하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여과기를 아세트산 50g으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증류시켜 농축시켜서 아세트산-아세트산 무수물로 이루어지는 혼합물(5~12% 무수물)을 형성하였다. 목적 생성물에 해당하는 농축물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
B) S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드
공업용 SOCl2640g은 이 상(phase) 동안에 65~70℃의 온도를 유지함으로써 단계 A)에서 얻은 농축물에 80℃의 온도로 적가하였다. 첨가를 마쳤을 때 과량의 SOCl2를 진공하에 농축시켜서 제거하였다. 목적 생성물을 45~70℃의 온도 및 11~15mmHg의 압력으로 증류시켰다. 상기 생성물 677g을 수득하였다.
수율: 90%
기체 크로마토그래피: 99.5%
[α]D 20=-35.8°(생성물에 대하여)
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스펙트럼은 이 구조에 일치한다.
C) 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실산
5-니트로-1,3-벤젠디카르복실산(시판 제품) 325g을 물 2.8ℓ와 함께 반응기에 넣었다. 이것을 60~70℃까지 가열하였고, 30% NaOH 410g을 첨가하여 출발물질을 용해시켰다. 이어서, 목탄 10g을 첨가하였고, 슬러리를 여과시켰고 여과기를 물 200ml로 세척하였다.
이어서, 5% Pd/C(시판 제품) 8g을 넣었고, 대략 0.01m3의 질소로 조절하였다. 수소 0.1m3를 30kPa의 압력하에 첨가하였다. 온도는 자발적으로 50℃에 도달했으며 이는 냉각에 의해 유지되었다. 수소의 소모가 멈췄을 때, 용액을 1시간 동안 가압하에 유지시킨 후, 질소 0.02m3로 세척하여 잔류 수소를 제거하였다. 현탁액을 여과시켰고 여과기를 물 100ml로 세척하여, 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실산 나트륨염을 함유하는 용액은 대략 3.85kg을 수득하였다.
D) 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산
물 2.75ℓ를 넣은 반응기에 HCl(34% w/w) 0.08kg, 상기 반응에서 얻은 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실산 나트륨염 용액 3.85kg 및 H2SO4(1:1 수용액) 375g을 순차적으로 첨가하였다. 내용물을 70℃까지 가열하였고, 3시간 동안 HCl 중의 ICl 용액(요오드 44.5%, IC1:HCl의 몰비=1:1)(시판 제품) 1.35kg을 첨가하였다. 첨가를 마쳤을 때 용액을 90℃까지 가열하였고 온도를 6시간 동안 유지시켰다. 내용물을 60℃까지 냉각시켰고, 이것을 다른 반응기로 옮겨서 30℃까지 냉각시켰다. 중아황산나트륨 45g을 교반하에 첨가하여 슬러리를 탈색시킨 후, 원심분리하였고, 생성물을 물 0.3kg으로 세척으로 목적하는 습윤 생성물 935g을 수득하였다. 건조시킨 후, 목적 생성물 830g을 수득하였다.
2단계의 총 수율(무수 생성물에 대하여): 95.0%
함수율: 2%
전위차 분석: 99.3%
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스펙트럼은 이 구조에 일치한다.
E) 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드
화합물 D) 1.2kg, 퀴놀린 6g 및 도데칸 970g의 혼합물을 질소 대기 중에서 교반하면서 65~70℃로 가열하였다. 이어서, 온도를 65 내지 70℃로 유지하면서 2시간 내에, SOCl2/10% n-도데칸의 혼합물 500~600g을 첨가한 후 4~6시간 내에 SOCl21kg을 첨가하였다. 첨가를 마쳤을 때, 내용물을 2시간 내에 80~85℃로 가열하였고 이 온도를 6시간 동안 유지시켜 반응을 완결시켰다. 이어서, 내용물을 40~50℃까지 냉각시켰고, 교반하에 온도를 80~85℃까지 유지시켰고, 재사용이 가능한 SOCl2/10% n-도데칸 혼합물을 증류시켰다.
압력은 질소를 사용하여 정상치가 되게 하였고, 내용물을 55℃ 미만의 온도까지 냉각시켰고, 항상 질소 대기하에 교반하면서, 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르(디글라임) 1.3kg을 첨가하였다.
이어서, 대략 60℃까지 승온시키면서 NaOH(13~15% 수용액) 280~240g을 첨가하여 최종 pH가 2.5~3이 되게 하였다. 물 300g을 첨가하였고, NaOH(13~15% 수용액) 690~590g을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 혼합물을 30℃의 온도에서 물 150~180g으로 희석시켰다.
현탁액을 질소 대기하에서 여과시켰고, 습윤 생성물을 물로 세척하였다. 생성물을 50~65℃에서 건조시켜서 목적 생성물 1.237kg을 수득하였다.
무수 생성물의 수율: 95.6%
함수율: 1%
HPLC: 98.5%
정지상: 컬럼 E. Merck LichrospherR
RP-18 5μm 4mm×12.5cm
이동상: 구배 용리액
A=물
B=CH3CN
유량:1.2ml·분-1
온도:30℃
UV 검출치:240nm
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스펙트럼은 이 구조에 일치한다.
F) (S)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드
화합물(E) 700g을 실온에서 교반하면서 디메틸아세트아미드 1kg에 용해시킨 후, 15℃로 냉각시켰고, HCl(g)15g을 첨가하였다. 이어서, 온도를 8~15℃로 유지하면서 화합물 (B) 288g을 4시간 내에 첨가하였다. 용액을 6~15℃의 온도로 30~40시간 동안 유지시킨 후 반응이 종결되었다.
n-부틸아세테이트 488g 및 물 1.28kg을 교반하에 5분 내에 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 15분 동안 교반을 중단하여 상을 분리하였다. 하부의 유기상은 n-부틸 아세테이트, 최종 생성물 및 소량의 디메틸아세트아미드로 형성되었다. 분리시킨 후에 NaHCO3용액 450g을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 이 후, 물 405g을 교반하에 첨가하여 현탁액을 얻었고 이것을 여과하였다. 습윤 생성물을 n-부틸 아세테이트 42.5g 및 물 600g으로 2부분으로 세척하였다. 유기상의 나머지 두 부분에도 동일한 조작을 수행하였다. 최종 습윤 생성물을 55℃의 온도로 건조시켜서 목적 생성물 755g을 수득하였다.
무수 생성물의 수율: 90.0%
함수율: 1%
[α]D 20=-14.2°(c=10, CH3CN)
HPLC: 99.2%
정지상: 컬럼 E. Merck LichrospherRPR-18 5μm4mm×12.5cm
이동상: 구배 용리액
A=물
B=CH3CN
유량: 1.0ml·분-1
온도: 30℃
UV 검출치:245nm
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스펙트럼은 이 구조에 일치한다.
[실시예 2]
디메틸아세트아미드 히드로클로라이드(DMAC·HCl) 존재하에서의 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 제조
S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드 362g을 15~17℃의 온도로 교반하면서 디메틸아세트아미드(DMAC) 657g 및 DMAC·HCl 31g에 용해시켰다.
이어서, DMAC 657g 중의 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드 894g의 용액을 17℃로 유지하면서 2시간 내에 상기 용액에 첨가하였다. 17℃의 온도로 20시간 동안 유지시킨 후 반응이 완결되었다.
n-부틸 아세테이트 1300g을 첨가하여 대부분의 DMAC 히드로클로라이드를 침전시켰다. 히드로클로라이드를 여과하여 제거하였다.
회전 및 펄싱 플레이트가 구비된 직경 45mm의 연속식 추출 컬럼(LABORTECTK 40/15) 중에서 다음과 같이 공급하여 추출 및 세척 조작을 수행하였다.
상기 용액들은 3개의 도우징 임펄스-펌프 프로미넌트(PROMINENT)와, 3.2mm(n-부틸아세테이트에 대해) 반대 배관(con tubing)을 갖는 1개의 연동식 펌프 왓슨 말로우(WATSON MARLOW) 503U에 의해 공급되었다.
펄스 및 회전 속도는 60% 및 20%로 설정하였다. 추출기의 횡단면적은 대략 16cm2이었는데, 이것은 교반 시스템에 의해 부분적으로 점유되어 있어 평균 자유 면적은 10cm2와 같았다.
n-부틸아세테이트를 연속상으로서 유지하면서 30℃ 이하의 온도로 1시간 30분간 추출시켰다. 먼저 이종(heterogeneous) 공비 혼합물 H2O/n-부틸아세테이트를 20Torr 및 27℃로 증류시킨 후 유기 용매만을 35℃로 증류시켜서 최종 유기상을 농축시켰다. 최종 농축 단계에서는 목적 생성물이 침전되었다. 냉각시킨 후에 생성물을 여과시켰다. 건조시킨 후 목적 생성물 925g을 수득하였다.
무수 생성물의 수율:87%
HPLC: 99.0%
화학적-물리적 특성은 상술한 바와 일치하였다.
[실시예 3]
S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 별형의 정제 방법.
S-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 용액(실시예 1에 따라 제조함) 680g을 CH3CCl3550ml로 희석시켰다.
용액을 실온에서 15분간 교반시킨 후 17~18℃로 냉각시켰고, 온도를 20~25℃로 유지하면서 30% NaOH 용액을 첨가하여 pH를 6~6.2로 조정하였다. NaCl을 함유하는 반응 혼합물을 물 500ml로 희석시켰고, 30분간 교반하에 유치시켰다. 2개의 상을 분리시켰고, 유기상을 실온에서 교반하에 물에 부어 생성물을 침전시켰다.
용액을 20~23℃로 1시간 동안 교반하에 유지시킨 후 가압하에 여과시켰고, 먼저 CH3CCl3, 이어서 물로 세척하였다. 목적 생성물 267g을 수득하였다.
단리 수율: 95%
특성은 상술한 바와 일치하였다.
[실시예 4]
S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 별형의 정제 방법.
S-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 용액(실시예 1에 따라 제조함) 680g을 tBuOH 256g으로 희석시켰다. 30℃로 7% NaOH 용액 1040g을 적가하여 pH를 4.5~5.5가 되게 하였다. 첨가를 마쳤을 때 pH를 조절하여 슬러리를 1시간 동안 교반하에 유지시켰다. 고체를 여과하였고 물로 세척하였다. 목적 생성물 256g을 수득하였다.
단리 수율: 89.0%
화학적-물리적 특성은 상술한 바와 일치하였다.
[실시예 5]
S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 별형의 정제 방법.
S-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 용액(실시예 1에 따라 제조함) 680g을 20~40℃에서 30중량%의 tert-부탄올 496.4g의 히드로알코올 용액에 적가하였다. 이와 동시에, 대략 612g의 7% NaOH를 첨가하여 pH를 3.5~5.5로 유지하였다.
적가를 마쳤을 때 슬러리를 pH 3.5~4.5로 1시간 동안 교반하에 유지시켰다. 고체를 여과하였고 물로 세척하였다. 목적 생성물 271g을 수득하였다.
단리 수율: 95%
화학적-물리적 특성은 상술한 바와 일치하였다.
[실시예 6]
실시예 4의 방법에 따라 tBuOH를 2-BuOH로 대체하여 목적 생성물 241g을 수득하였다.
단리 수율:85.0%
화학적-물리적 특성은 상술한 바와 일치하였다.
Claims (17)
- S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드를 비양성자성 쌍극성용매 중에서 할로겐화수소산 존재하에 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I로 표시되는 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 제조방법.[화학식 I]
- 제1항에 있어서, 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 용액에 S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드를 첨가하기 전에 할로겐화수소산을 기체로서 첨가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 첨가되는 할로겐화수소산이 염산인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 HCl 기체가 0.1~3의 몰비로 첨가되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논으로 이루어지는 군에서 선택되고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, HCl이 디메틸아세트아미드의 히드로클로라이드로서 첨가되는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 디메틸아세트아미드의 히드로클로라이드가 0.1 내지 3의 몰비로 첨가되는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응 온도가 0 내지 40℃범위인 방법.
- -직쇄 또는 분지쇄(C3-C5) 알코올과 아세트산과의 에스테르, 및 모노-, 디- 또는 폴리클로로(C1-C4)알칸으로부터 선택되는 1종의 화합물을 사용하여 반응 혼합물 중에 존재하는 희석 용매 및 비양성자성 쌍극성 용매의 비가 0.3:1 내지 2.5:1(w/w) 범위가 되도록 반응 혼합물을 희석시키는 단계;-희석 용매에 대한 물의 비가 0.5 내지 4(w/w) 범위가 되도록 물로 추출시키는 단계; 및-생성물을 물로 침전시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- 제9항에 있어서, 용매가 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 메틸클로로포름으로부터 선택되는 것인 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 물로 추출시키는 단계가, 양 말단에 반응 혼합물을 희석시키는데 사용한 것과 동일한 용매와 물을 공급하고 중간 플레이트 위에 희석된 혼합물을 공급하는 연속식 추출기 내에서 수행되며, 생성물이 용매상의 농축에 의해 단리되는 것인 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- -직쇄 또는 분지쇄(C3-C5) 알코올을 사용하여 반응 혼합물 중에 존재하는 비양성자성 쌍극성 용매에 대한 희석 용매의 비가 0~1.5(w/w) 범위가 되도록 반응 혼합물을 희석시키는 단계; 및-생성물을 물로 침전시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 S-(-)-5-[[(2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- -반응 혼합물을 반응 혼합물 중에 존재하는 비양성자성 쌍극성 용매에 대한 희석 용매의 비가 0 내지 1.5(w/w)가 되도록 직쇄 또는 분지쇄(C3-C5)알코올을 함유하는 히드로알코올 용액에 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- 제12항에 있어서, 알코올이 이소프로판올, tert-부탄올 및 sec-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- 제13항에 있어서, 알코올의 양이 반응 혼합물 중에 존재하는 비양성자성 쌍극성 용매에 대한 희석 용매의 비가 0.3 내지 0.6(w/w)이 되는 양인 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠다키르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 반응 혼합물 중에 존재하는 비양성자성 쌍극성 용매가 N,N'-디메틸아세트아미드인 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프포릴]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 정제 및 단리 방법.
- a) 5-니트로-1,3-벤젠디카르복실산을 중성 또는 염기성 환경 중에서 촉매적 수소첨가 반응시켜 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실산 나트륨염의 수용액을 얻는 단계;b) 단계 a)에서 얻은 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실산 나트륨염 용액을 더 정제하지 않고서 이 용액에 미리 HCl 및 H2SO4를 첨가한 후 HCl 중의 ICl 용액으로 직접 요오드화시켜서 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산을 얻는 단계;c) 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산을 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 및 염화티오닐의 이종 상(heterogeneous phase) 중에서, (C7-C16) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, (C7-C8) 방향족 탄화수소, 1,1,1-트리클로로에탄, n-부틸아세테이트, 및 디글라임(디에틸렌글리콜디메틸에테르)으로부터 선택된 용매 중에서 촉매량의 3급 아민 존재하에 염소화시켜서 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드를 얻는 단계; 및d) S-(-)-[2-(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드를 비양성자성 쌍극성 용매중에서 할로겐화수소산 존재하에 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 S-(-)-5-[[2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드의 제조 방법.
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