SK8897A3 - Process for the preparation of s-(-)-5-££2-(acetoxy)-1- -oxopropyl|amino|-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid dichloride - Google Patents
Process for the preparation of s-(-)-5-££2-(acetoxy)-1- -oxopropyl|amino|-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid dichloride Download PDFInfo
- Publication number
- SK8897A3 SK8897A3 SK88-97A SK8897A SK8897A3 SK 8897 A3 SK8897 A3 SK 8897A3 SK 8897 A SK8897 A SK 8897A SK 8897 A3 SK8897 A3 SK 8897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- triiodo
- benzenedicarboxylic acid
- acetyloxy
- oxopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L disodium;5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=CC(C([O-])=O)=CC(C([O-])=O)=C1 IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WJXXCTSBMNYHHS-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 WJXXCTSBMNYHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXHKACZQXJQIC-UHFFFAOYSA-N [1-[3-carbamoyl-5-(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I RGXHKACZQXJQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTWDQJSZPFMOZ-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)=O.CC(=O)OC(C)=O GFTWDQJSZPFMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BONORRGKLJBGRV-UHFFFAOYSA-N methapyrilene hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 BONORRGKLJBGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002279 physical standard Substances 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetoxy)-loxopropyljamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu syntézy dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód1,3-benzéndikarboxylovej so vzorcom (I)
OAc
(I) už opísaná v patente GB bola medziprodukt syntézy S,N,N’-bisDoterajší stav techniky
Látka so vzorcom (I)
1472050 a bola použitá ako [2-hydroxy-l- (hydroxymetyl)ety) ] -5- [ [2- (acetyloxy) -1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu, odteraz nazývaného Látka A.
Syntéza látky so vzorcom (I) opísaná vo vyššie zmienenom patente predpokladá nasledujúcu reakciu podľa Schémy 1.
(II) (I)
Reakcia dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3benzéndikarboxylovej (látka so vzorcom (II) sa uskutočňuje, podľa GB 1472050, s 2,5 ekvivalentami chloridu S-(-)-[2(acetyloxy)]propiónovej v dimetylacetamide pri 3 až 5 'C.
Nedávno bola publikovaná patentová prihláška GB 2271990, ktorá opisuje spôsob prípravy látky (I), vyznačujúci sa tým, že v reakčnej Schéme 1 používa Lewisovu kyselinu v katalytickom množstve. Podľa autorov leží zlepšenie prinesené vynálezom v kvantitatívnych konverziách. Reakčné rozpúšťadlo sa môže meniť a tak zabrániť nevýhodám vyplývajúcim z odstraňovania dimetylacetamidu.
Ako bolo uvedené skôr, látka A je produkt obsahujúci chirálne centrum a jej liekopisové štandardy (napríklad USP XXV; FU IX ed.) uvádzajú špecifickú minimálnu optickú otáčavosť v rozsahu medzi = -4,6° a -5,2° (c = 40, H2O) .
Podstata vynálezu
Zistilo sa, a je to jeden z aspektov tohto vynálezu, že ak sa reakcia so Schémou 1 uskutočňuje v dimetylacetamide alebo v inom aprotickom dipolárnom rozpúšťadle v prítomnosti halogénvodíkovej kyseliny, vedie k reakčnej zmesi obsahujúcej opticky a chemicky čistý konečný produkt.
Ďalej, sa tento vynález týka priemyselne výhodného spôsobu čistenia reakčnej zmesi, ktorý vedie k čistému produktu so vzorcom (I) vo vysokom výťažku a so špecifickou optickou otáčavosťou v rozsahu medzi (“120^ = “13,7° a -14,7’ (c = 10, CH3CN) a s chemickou čistotou lepšou ako 99 % hmotnostných. Tento produkt, použitý ako medziprodukt pri syntéze Látky A, vedie ku kontrastnému činidlu, ktoré spĺňa liekopisové štandardy a zvlášť tie, ktoré sa týkajú optickej otáčavosti.
Preto je predmetom tohto vynálezu spôsob prípravy látky so vzorcom (I), ktorý zahrnuje reakciu medzi chloridom kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propiónovej s látkou so vzorcom (II), dichloridom kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, v aprotickom dipolárnom rozpúšťadle v pri tomnosti kyseliny halogénvodíkovej.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je aprotické dipolárne rozpúšťadlo vybraté zo skupiny pozostávajúcej z Ν,Ν-dimetylacetamidu, N,N-dimetylformamidu a N-metyl-2pyrolidónu, výhodne v N,N-dimetylacetamide.
Zvlášť sú výhodné podmienky reakcie, v ktorých sa halogénvodíková kyselina pridáva ako bezvodý plyn v molovom pomere 0,1:3 vzhľadom na produkt so vzorcom (II).
Rovnako sú výhodné podmienky reakcie, za ktorých sa toto množstvo halogénvodíkovej kyseliny pridáva ako soľ vyššie uvedeného aprotického dipolárneho rozpúšťadla. Zvlášť výhodný je hydrochlorid dimetylacetamidu.
Rovnako sú výhodné podmienky reakcie, za ktorých je teplota v rozsahu medzi 0 až 40 ’C.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej pochádzaj úceho z reakcie tvorby tejto látky.
Zistilo sa, že zriedenie reakčnej zmesi, obsahujúcej konečný produkt a aprotické dipolárne rozpúšťadlo, s rozpúšťadlom vybraným zo skupiny pozosávajúcej z: esterov kyseliny octovej s lineárnymi alebo rozvetvenými (C^-C^) alkoholmi; sekundárnymi alebo terciárnymi alkoholmi, lineárnymi alebo rozvetvenými (C-j-Cg) ; mono-, di- alebo polychlórovanými (C1-C4) alkánmi, nasledované prídavkom vody dovoľuje izoláciu požadovaného produktu s vynikajúcim výťažkom, odstránenie aprotického dipolárneho rozpúšťadla ľahkou a úplnou cestou, a poskytuje produkt, ktorý má všetky potrebné chemickofyzikálne charakteristiky pre uskutočnenie syntézy látky A v zhode s liekopisovými štandardami.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
zriedenie reakčnej zmesi estermi kyseliny octovej s lineárnymi alebo rozvetvenými (C3-C5) alkoholmi alebo mono-, di- alebo polychlórovanými (C-^-C4) alkánmi, v po mere medzi zriedbvacím rozpúšťadlom a aprotickým dipolárnym rozpúšťadlom 0,3:1 až 2,5:1 hmotnostne;
extrakcia aprotického dipolárneho rozpúšťadla vodou v pomere vody ku zrieďujúcemu rozpúšťadlu v rozsahu od 0,5:1 do 4:1 hmotnostne;
zrážanie produktu vodou.
Zvlášť sú výhodné rozpúšťadlá vybrané z propylacetátu, n-butylacetátu a metylchloroformu.
Prekvapivo sa zistilo, že čistenie reakčnej zmesi sa môže výhodne uskutočniť použitím alternatívnej metódy založenej na použití prietokového extraktora, plneného rovnakým rozpúšťadlom, ako je použité na zriedenie reakčnej zmesi, a s vodou od oboch koncov a privádzaním reakčnej zmesi na niektorú vnútornú priehradku. Produkt sa izoluje skoncentrovaním rozpúšťadlovej fázy. Aj v tomto prípade produkt spĺňa požadované chemicko-fyzikálne štandardy čistoty.
Pokiaľ sa týka použitia sekundárnych alebo terciárnych lineárnych alebo rozvetvených alkoholov, zriedenie sa môže uskutočniť prídavkom vybraného rozpúšťadla do reakčnej zmesi, alebo pridaním reakčnej zmesi do vodno-alkoholového roztoku obsahujúceho vybraný alkohol, vždy v pomere zrieďujúceho rozpúšťadla ku aprotickému dipolárnemu rozpúšťadlu prítomnému v reakčnej zmesi v rozsahu od 0 do 1,5 hmotnostne, výhodne v pomere v rozsahu 0,3 až 0,6 hmotnostne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia tohto vynálezu sú mienené ako ilustračné a nie sú spôsobom obmedzenia rozsahu vynálezu.
Príklad 1
Dichlorid kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej o
Me 11
ΊΛ»
O
OAc
C1
A) Sodná soľ kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)Jpropiónovej
560 g sodnej soli kyseliny S-(-)-mliečnej sa rozpustilo v 1,5 kg kyseliny octovej. Za premiešavania bez prekročenia 40 °C sa pridalo 180 g HC1 35 až 38 % hmotnostných) a 650 g anhydridu kyseliny octovej. Roztok sa ochladil na 20 °C a za premiešavania sa počas 30 minút pridalo 20 g bezvodého octanu sodného. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala cez Celite a filter sa premyl 50 g kyseliny octovej. Filtrát sa skoncentroval destiláciou zmesi tvorenej kyselinou octovou - anhydridom kyseliny octovej (5 až 12 % hmotnostných anhydridu) za vákua. Koncentrát zodpovedajúci požadovanému produktu sa použil ako taký v nasledujúcom kroku.
B) Chlorid kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)Jpropiónovej
640 g technického SOCI2 sa po kvapkách pridalo ku koncentrátu získanému pomocou kroku A) pri teplote 80 °C, za udržiavania tejto fázy pri teplote 65 až 70 “C. Na konci pridávania sa nadbytočný SOCI2 odstránil pomocou skoncentrovania za vákua. Požadovaný produkt sa destiluje pri teplote 45 až 70 “C a pri tlaku 1,5 kPa až 2 kPa. Získalo sa 677 g produktu.
Výťažok: 90 %
Plynová chromatografia: 99,5 % hmotnostných
-35,8* (na produkt) ^H-NMR, l^c-NMR, IR a MS spektrá zodpovedajú štruktúre.
C) Kyselina 5-amino-l,3-benzéndikarboxylová
325 g kyseliny 5-nitro-l,3-benzéndikarboxylovej (produkt dostupný na trhu) sa vložilo do reaktora s 2,8 1 vody, zohrial sa na teplotu 60 až 70 ’C a počiatočný produkt sa rozpustil pridaním 410 g roztoku 30 % hmotnostných NaOH. Potom sa pridalo 10 g dreveného uhlia; kaša sa odfiltrovala a filtrát sa premyl s 200 ml vody.
Potom sa nadávkovalo 8 g Pd/C 5% hmotnostných (produkt Q dostupný na trhu) a kondiciovalo s približne 0,01 dusíka.
a
Pod Tlakom 30 kPa sa pridalo 0,1 m vodíka. Teplota spontánne dosiahla 50 ’C a udržiavala sa chladením. Keď sa spotreba vodíka zastavila udržiaval sa roztok pod tlakom počas 1 hoO diny a potom sa zvyšný vodík odstránil premytím s 0,02 m dusíka. Suspenzia sa prefiltrovala a filter sa premyl so 100 ml vody, čím sa získalo približne 3,85 kg roztoku, ktorý obsahoval sodnú soľ kyseliny 5-amino-l,3-benzéndikarboxylovej .
D) kyselina 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylová
Do reaktora naplneného 2,75 1 vody sa postupne pridávalo 0,08 kg HC1 (34 % hmotnostných), 3,85 kg roztoku sodnej soli kyseliny 5-amino-l,3-benzéndikarboxylovej pochádzajúceho z predchádzajúcej reakcie a 375 g H2SO4 (1:1 vodný roztok) . Obsah sa zahrieval na 70 eC a počas 3 hodín sa pridalo
1,35 kg roztoku IC1 v HC1 (44,5 % hmotnostného jódu, molový pomer IC1:HC1 = 1:1) (produkt dostupný na trhu). Keď bolo pridávanie dokončené, roztok sa zahrial na 90 ’C a teplota sa udržiavala počas 6 hodín. Potom sa obsah ochladil na 60 ’C a preniesol s do ďalšieho reaktora, kde sa ochladil na 30 ’C. Kaša sa odfarbila pridaním 45 g hydrogénsiričitanu sodného za premiešavania, potom sa odcentrifugovala a produkt sa premyl s 0,3 kg vody, čím poskytol 935 g požadovaného vlhkého produktu. Po usušení sa získalo 830 g požadovaného produktu.
Celkový výťažok z dvoch krokov (na bezvodý produkt): Obsah vody:
95,0 % %
Potenciometrická skúška: 99,3 % ^H-NMR, l^C-NMR, IR a MS spektrá zodpovedajú štruktúre.
E) Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej
Zmes 1,2 kg látky z B) a 6 g chinolínu a 970 g metaxylénu sa zahrievala na 65 až 70 eC za premiešavania v dusíkovej atmosfére. Potom sa počas 2 hodín pridalo 500 až 600 g SOC^/meta-xylénu v zmesi, ktorá obsahovala 10 % hmotnostných posledne menovanej látky, a potom sa pridal 1 kg SOCI2 počas 4 až 6 hodín, za udržiavania teploty medzi 65 až 70 ’C. Keď pridávanie skončilo, zmes sa zahrievala na 80 až 85 °C za 2 hodín a táto teplota sa udržiavala počas 6 hodín, aby sa reakcia dokončila. Potom sa obsah ochladil na 40 až 50 °C a teplota sa udržiavala na 80 až 85 eC za premiešavania, pričom sa oddestilovala zmes SOC12/10 % n-dodekán, ktorá sa môže znova použiť.
Pomocou dusíka sa tlak upravil na normálne hodnoty, obsah sa ochladil na teplotu menej ako 55 °C a stále pod dusíkovou atmosférou a za premiešavania sa pridalo 1,3 kg dietylénglykoldimetyléteru (diglymu) za udržiavania teploty medzi 40 až 50 °C.
Potom sa pridalo 280 až 240 g NaOH (vodný roztok 13 až 15 % hmotnostných), pričom teplota vzrástla na asi 60 °C s konečným pH 2,5 až 3. Pridalo 300 g vody a pH sa upravilo na hodnotu 6 prídavkom 690 až 590 g NaOH (vodný roztok 13 až 15 % hmotnostných); zmes sa potom zriedila 150 až 180 g vody pri teplote 30 ’C.
Suspenzia sa prefiltrovala pod dusíkovou atmosférou a vlhký produkt sa premyl vodou. Produkt sa sušil pri teplote 50 až 65 ’C, čím poskytol 1,237 kg požadovaného produktu. Výťažok počítaný na bezvodý produkt: 95,6 %
Obsah H20: 1 %
HPLC: 98,5 %
D
Stacionárna fáza: kolóna E. Merck Lichrospher RP-18, 5 pm, 4 mm x 12,5 cm
Mobilná fáza: gradientová elúcia A = voda
B = CH3CN
| min | %B |
| 0 | 60 |
| 3 | 60 |
| 12 | 80 |
| 19 | 80 |
| 20 | 60 |
| Prietok: | 1,2 ml.min-1 |
| Teplota: | 30 °C |
| UV detekcia: | 240 nm |
| ^H-NMR, 13C-NMR, | IR a MS spektrá zodpovedajú štruktúre. |
F) Dichlorid kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trij ód-1,3-benzéndikarboxylovej
700 g látky (E) sa rozpustilo za laboratórnej teploty a za premiešavania v 1 kg dimetylacetamidu a po ochladení na 15 °C sa pridalo 15 g HCl(g). Potom sa za 4 hodiny pridalo 288 g látky B) a teplota sa držala medzi 8 až 15 “C. Reakcia skončí po udržiavaní roztoku počas 30 až 40 hodín pri teplote 6 až 15 °C.
Do reakčnej zmesi sa za premiešavania počas 5 minút pridalo 488 g n-butylacetátu a 1,28 kg vody. Potom sa premiešavanie zastavilo na 15 minút, aby sa oddelili fázy. Spodná organická fáza je tvorená n-butylacetátom, konečným produktom a malým množstvom dimetylacetamidom, Po separácii sa pH nastavilo na hodnotu 4 pridaním 450 g roztoku 5 % hmotnostných NaHC03. Potom sa pridalo 405 g vody za premiešavania, čím sa získala suspenzia, ktorá sa prefiltrovala. Vlhký produkt sa premyl 42,5 g butylacetátu a 600 g vody v dvoch podieloch. Tá istá operácia sa uskutočnila s dvoma zostávajúcimi dielmi organickej fázy. Vlhký konečný produkt sa sušil pri teplote 55 eC, čím poskytol 755 g požadovaného produktu. Výťažok počítaný na bezvodý produkt: 90,0%
Obsah vody: 1 % [a]20 D = -14,2’ (c = 10, CH3CN)
| HPLC: | 99,2 % |
n
Stacionárna fáza: kolóna E. Merck Lichrospher RP-18, 5 μπι, mm x 12,5 cm
Mobilná fáza: gradientová elúcia
A = voda
B = CH3CN
| min | %B |
| 0 | 45 |
| 3 | 45 |
| 9,5 | 45 |
| 15 | 100 |
| 17 | 45 |
| Prietok: | 1,0 ml.min“^ |
| Teplota: | 30 ’C |
| UV detekcia: | 245 nm |
| ^H-NMR, 13C-NMR, | IR a MS spektrá zodpovedajú štruktúre. |
Príklad 2
Príprava dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej v prítomnosti hydrochloridu dimetylacetamidu (DMAC.HC1)
362 g chloridu kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)jpropiónovej sa rozpustilo pri teplote 15 až 17 ’C a za premiešavania do 657 g dimetylacetamidu (DMAC) a 31 g DMAC.HC1. Potom sa do predchádzajúceho roztoku pridal roztok 894 g dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej v 657 g DMAC počas 2 hodín za udržiavania teploty na 17 ’C. Reakcia sa skončí po 20 hodinách pri teplote 17 ’C.
Pridalo sa 1300 g n-butylacetátu a väčšina hydrochloridu DMAC sa vyzrážal. Hydrochlorid sa odstránil pomocou filtrácie .
Extrakčné a premývacie operácie sa uskutočnili v 45 mm prietokovej extrakčnej kolóne vybavenej rotujúcimi a pulzujúcimi priehradkami (LABORTEC TK 40/15), plnenej takto:
| priehradka | Prietoková rýchlosť | celkové množstvo |
| priehradka 1 (dno) | ||
| n-butylacetát | 4,7 1/h | 7 kg |
| priehradka 5 roztok | ||
| obsahujúci produkt | 2,3 1/h | |
| priehradka 13 roztok | ||
| 23 % hm. K2CO3 | 1,2 1/h | 0,48 kg |
| priehradka 15 (hlava) | ||
| premývacia voda | 0,9 1/h | 1,4 kg |
Roztoky sa dávkujú tromi dávkovacími pulznými čerpadlami PROMINENT a jedným peristaltickým čerpadlom VATSON MARLOV 503U s trubicou 3,2 mm (pre n-butylacetát).
Pulzačná a rotačná rýchlosť boli nastavené na 60 % a 20 %. Plocha prierezu extraktora je približne 16 cm , ktorá je čiastočne obsadená premiešavacím systémom; priemerný voľný prierez je 10 cm .
Extrakcia trvala 1 hodinu a 30 minút pri teplote nižšej ako 30 ’C, za použitia n-butylacetátu ako kontinuálnej fázy. Konečná organická fáza sa skoncentrovala destilovaním najprv heterogénnej azeotropickej zmesi I^O/n-butylacetát pri 2,7 kPa a pri 27 0 C a potom len organického rozpúšťadla pri 35 °C. V konečnom kroku skoncentrovania sa začalo zrážanie požadovaného produktu. Po ochladení sa produkt odfiltroval. Po sušení sa získalo 925 g požadovaného produktu.
Výťažok počítaný na bezvodý produkt: 87 %
HPLC: 99,0 %
Chemicko-fyzikálne charakteristiky zodpovedajú skôr opísaným charakteristikám.
Príklad 3
Alternatívne čistenie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej .
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyljamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej (pripraveného podlá Príkladu 1) sa zriedilo s 550 ml CH^CCl^. Po 15 minútach premiešavania pri laboratórnej teplote sa roztok ochladil na 17 až 18 C a pH sa upravilo na 6 až 6,2 pridaním roztoku 30 % hmotnostných NaOH, za udržiavania teploty medzi 20 až 25 “C. Reakčná zmes, ktorá obsahuje NaCl sa zriedi s 500 ml vody a premiešava sa počas 30 minút. Oddelia sa dve fázy a organická fáza sa naleje do vody pri laboratórnej teplote za premiešavania s výsledným vyzrážaním produktu. Roztok sa za premiešavania udržuje pri 20 až 23 °C počas 1 hodiny a potom sa prefiltruje pod tlakom, za premývania najprv s CH3CCI3 a potom vodou. Získalo sa 267 g požadovaného produktu.
Výťažok izolácie 95 %
Chemicko-fyzikálne charakteristiky zodpovedajú skôr opísaným charakteristikám.
Príklad 4
Alternatívne čistenie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy) -l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej .
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyljamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej (pripraveného podľa Príkladu 1) sa zriedilo s 256 g terc.BuOH. Po kvapkách sa pridalo 1040 g roztoku 7 % hmotnostných NaOH pri teplote 30 “C do pH 4,5 až 5,5. Keď pridávanie skončilo, kaša sa udržiavala počas 1 hodiny za premiešavania s kontrolovaním pH. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla vodou. Získalo sa 256 g požadovaného produktu.
Výťažok izolácie 89,0 %
Chemicko-fyzikálne charakteristiky zodpovedajú skôr opísaným charakteristikám.
Príklad 5
Alternatívne čistenie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy) -1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxylovej .
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl ] amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej (pripraveného podľa Príkladu 1) sa po kvapkách pridalo do vodno-alkoholového roztoku 496,4 g 30 % hmotnostných terc.butanolu pri teplote 20 až 40 °C. Súčasne sa pridalo približne 612 g roztoku 7 % hmotnostných NaOH, aby sa pH udržalo medzi 3,5 až 5,5.
Keď sa prikvapkávanie skončilo, kaša sa udržiavala za premiešavania pri pH 3,5 až 4,5 počas 1 hodiny. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla vodou. Získalo sa 271 g požadovaného produktu.
Výťažok izolácie 95 %
Chemicko-fyzikálne charakteristiky zodpovedajú skôr opísaným charakteristikám.
Príklad 6
Podľa spôsobu z Príkladu 4 s terc.BuOH nahradeným 2-BuOH sa získalo 241 g požadovaného produktu.
Výťažok izolácie 85 %
Chemicko-fyzikálne charakteristiky zodpovedajú skôr opísaným charakteristikám.
Claims (18)
1. Spôsob výroby dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy) -1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej so vzorcom (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu medzi chloridom kyseliny S-(-)-[2- (acetyloxy)Jpropiónovej a dichloridom kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej v aprotickom dipolárnom rozpúšťadle v prítomnosti kyseliny halogénvodíkovej.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že halogénvodíková kyselina sa pridáva ako plyn do roztoku dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej pred pridaním chloridu kyseliny S-(-)-[2(acetyloxy)Jpropiónovej.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že halogénvodíkovou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že plynný HC1 sa pridáva v molovom pomere 0,1 až 3.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že aprotické organické rozpúšťadlo je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z N,N-dimetylacetamidu, N,N-dimetylformamidu a N-metyl-2-pyrolidónu, výhodne v Ν,Ν-dimetylacetamide.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že HC1 sa pridáva ako hydrochlorid dimetylacetamidu.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid dimetylacetamidu sa pridáva v molovom pomere 0,1 až 3.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je v rozsahu medzi 0 a 40 ’C.
9. Látka so vzorcom (I) získaná pomocou spôsobu podľa nároku 1, ktorej optická otáčavosť je medzi (“120^ = “13,7° a -14,7° (c = 10, CH3CN).
10. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5 - [ [2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje nasledujúce kroky:
zriedenie reakčnej zmesi estermi kyseliny octovej s lineárnymi alebo rozvetvenými (C^-C^) alkoholmi alebo mono-, di- alebo polychlórovanými (C^-C^) alkánmi, v pomere medzi zrieďovacím rozpúšťadlom a aprotickým dipolárnym rozpúšťadlom 0,3:1 až 2,5:1 hmotnostne;
extrakcia aprotického dipolárneho rozpúšťadla vodou v pomere vody ku zrieďujúcemu rozpúšťadlu v rozsahu od 0,5 do 4 hmotnostne;
zrážanie produktu vodou.
11. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nároku 10, vyznačuj úci sa tým, že rozpúšťadlá sú vybrané z propylacetátu, n-butylacetátu a metylchloroformu.
12. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S - 5 - [[2-(acetyloxy)-1-oxopropylJamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nároku 10 a 11, vyznačuj ú ci sa t ý m, že extrakcia vodou sa uskutočňuje pomocou prietokového extraktora plneného rovnakým rozpúšťadlom, ako je použité na zriedenie reakčnej zmesi, a vodou od oboch koncov a privádzaním reakčnej zmesi na niektorú vnútornú priehradku a produkt sa izoluje skoncentrovaním rozpúšťadlovej fázy.
13. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-ben- • zéndikarboxylovej, podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje nasledujúce kroky:
zriedenie reakčnej zmesi s lineárnym alebo rozvetveným (C3-C5) alkoholom, v pomere zrieďujúceho rozpúšťadla ku aprotickému dipolárnemu rozpúšťadlu prítomnému v reakčnej zmesi v rozsahu od 0 do 1,5 hmotnostne;
zrážanie produktu vodou.
14. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-1,3-ben- • zéndikarboxylovej, podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje nasledujúce kroky:
• - pridanie reakčnej zmesi do vodno-alkoholického roztoku obsahujúceho lineárny alebo rozvetvený (C3-C5) alkohol, v pomere zrieďujúceho rozpúšťadla ku aprotickému dipolárnemu rozpúšťadlu prítomnému v reakčnej zmesi v rozsahu od 0 do 1,5 hmotnostne.
15. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nárokov 13 a 14, vyznačujúci sa tým, že alkohol je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z izopropanolu, terc.butanolu a sek.butanolu.
16. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropylJamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nárokov 14 až 15, vyznačujúci sa tým, že množstvo alkoholu je v pomere zrie16 ďujúceho rozpúšťadla ku aprotickému dipolárnemu rozpúšťadlu prítomnému v reakčnej zmesi v rozsahu 0,3 až 0,6 hmotnostne.
17. Spôsob čistenia a izolácie dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyljamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej, podľa nárokov 10 až 16, vyznačujúci sa tým, že aprotické dipolárne rozpúšťadlo prítomné v reakčnej zmesi je N,N’-dimetylacetamid.
* 18. Spôsob prípravy dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy) -1-oxopropylJamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovej.vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
a) katalytickú hydrogenáciu kyseliny 5-nitro-l,3-benzéndikarboxylovej v neutrálnom alebo zásaditom prostredí, ktorá poskytuje vodný roztok sodnej soli kyseliny 5-amino-l,3-benzéndikarboxylovej;
b) priamu jodáciu roztoku sodnej soli kyseliny 5-amino-l,3benzéndikarboxylovej získaného z kroku a), bez ďalšieho čis- tenia, roztokom IC1 v HC1, pričom do roztoku sodnej roztoku , soli kyseliny 5-amino-l,3-benzéndikarboxylovej je vopred • pridaná HC1 a H2S04, čím poskytne kyselinu 5-amino-2,4,6trijód-l,3-benzéndikarboxylovú;
c) reakciu v heterogénnej fáze medzi kyselinou 5-amino2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxylovou a tionylchloridom v rozpúšťadle vybranom zo skupiny pozostávajúcej z: (c7-c16> lineárnych alebo rozvetvených uhľovodíkov, (Cj-Cg) aromatických uhľovodíkov, 1,1,1-trichlóretánu, n-butylacetátu, diglymu (dietylénglykoldimetyéter), a v prítomnosti katalytického množstva terciárneho amínu, čím poskytne dichlorid kyseliny 5-amino-1,3-benzéndikarboxylovej;
d) reakciu medzi chloridom kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propiónovej a dichloridom kyseliny 5-amino-2,4,6-trijód1,3-benzéndikarboxylovej v aprotickom dipolárnom rozpúšťadle v prítomnosti kyseliny halogénvodíkovej.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951048A IT1274550B (it) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-¬¬2- (acetilossi)-1-ossopropil|ammino|-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarbossilico |
| IT95RM000548 IT1281319B1 (it) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Procedimento per la preparazione di dicloruro dell'acido s-5-<<2- (acetilossi)-1-ossopropil>ammino>-2,4,6-triiodo-1,3-benzendi- |
| PCT/EP1996/002104 WO1996037460A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8897A3 true SK8897A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=26331280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK88-97A SK8897A3 (en) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Process for the preparation of s-(-)-5-££2-(acetoxy)-1- -oxopropyl|amino|-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid dichloride |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672735A (sk) |
| EP (1) | EP0773925B1 (sk) |
| JP (2) | JP4012567B2 (sk) |
| KR (1) | KR100269080B1 (sk) |
| CN (1) | CN1068582C (sk) |
| AT (1) | ATE189674T1 (sk) |
| AU (1) | AU698623B2 (sk) |
| BR (1) | BR9606394A (sk) |
| CA (1) | CA2195634C (sk) |
| CZ (1) | CZ290363B6 (sk) |
| DE (2) | DE69606601T2 (sk) |
| ES (1) | ES2103253T3 (sk) |
| GR (1) | GR970300028T1 (sk) |
| HU (1) | HU216537B (sk) |
| IL (1) | IL118358A (sk) |
| NO (1) | NO313697B1 (sk) |
| PL (1) | PL187308B1 (sk) |
| PT (1) | PT773925E (sk) |
| SI (1) | SI9620010B (sk) |
| SK (1) | SK8897A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996037460A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| EP2931696B1 (en) * | 2012-12-11 | 2018-08-22 | Bracco Imaging S.p.A | Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid |
| LT3066071T (lt) | 2013-11-05 | 2018-09-10 | Bracco Imaging S.P.A. | Jopamidolio gamybos būdas |
| CA2949433C (en) | 2014-06-10 | 2022-05-03 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| FR3062850B1 (fr) | 2017-02-10 | 2020-01-31 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes |
| FR3084668A1 (fr) | 2018-08-02 | 2020-02-07 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (sk) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| CH626873A5 (sk) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
-
1996
- 1996-05-17 PL PL96318284A patent/PL187308B1/pl unknown
- 1996-05-17 JP JP53534696A patent/JP4012567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AT AT96919778T patent/ATE189674T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 WO PCT/EP1996/002104 patent/WO1996037460A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 SI SI9620010A patent/SI9620010B/sl unknown
- 1996-05-17 CN CN96190525A patent/CN1068582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 KR KR1019970700403A patent/KR100269080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CZ CZ1997186A patent/CZ290363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 HU HU9700190A patent/HU216537B/hu unknown
- 1996-05-17 DE DE69606601T patent/DE69606601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 EP EP96919778A patent/EP0773925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AU AU58188/96A patent/AU698623B2/en not_active Expired
- 1996-05-17 PT PT96919778T patent/PT773925E/pt unknown
- 1996-05-17 BR BR9606394A patent/BR9606394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-17 ES ES96919778T patent/ES2103253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 SK SK88-97A patent/SK8897A3/sk unknown
- 1996-05-17 DE DE0773925T patent/DE773925T1/de active Pending
- 1996-05-17 CA CA002195634A patent/CA2195634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 US US08/651,474 patent/US5672735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-22 IL IL11835896A patent/IL118358A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-21 NO NO19970262A patent/NO313697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 GR GR970300028T patent/GR970300028T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-19 JP JP2007160804A patent/JP4675355B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4675355B2 (ja) | ジカルボン酸二塩化物の製造方法 | |
| JP3437584B2 (ja) | ５―［アセチル（２，３―ジヒドロキシプロピル）アミノ］―ｎ，ｎ′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６−トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 | |
| CA2356942C (en) | Preparation of iodixanol | |
| SK8797A3 (en) | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid dichloride | |
| KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| JP2011509943A (ja) | イオシメノールを調製するためのプロセス | |
| JP2000517312A (ja) | イオヘキソールの製法 | |
| US4997983A (en) | Process for production of ioversol | |
| CN110621660B (zh) | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 | |
| JP2001515496A (ja) | ５−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法 | |
| ES2729404T3 (es) | Proceso de hidrocloruro de fingolimod | |
| JP2003518088A (ja) | ジフェニルエーテル化合物の製造方法 | |
| US20030139606A1 (en) | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic- (4'-trifluoromethyl)-anilide | |
| JP2001510178A (ja) | ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| ITRM950548A1 (it) | Procedimento per la preparazione di ammidi | |
| ITMI951048A1 (it) | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-2- ( acetilossi ) - 1 - ossopropil ammino -2,4,6-triiodo-1,3- |