ITRM950548A1 - Procedimento per la preparazione di ammidi - Google Patents
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Abstract
Si descrive un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]amminol-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico di formula (I) (FORMULA I) sostanzialmente comprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico e il dicloruro dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di un acido alogenidrico.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DICLORURO DELL'ACIDO S-5-[ [2-(ACETILOSSI )-1-OSSOPROPIL] AMMINO] -2 ,4,6-TRIIODO-1 ,3-BEN— ZENDICARBOSSILICO PER REAZIONE DI AMMIDAZIONE IN DIMETILACE-TAMMIDE E IN PRESENZA DI UN ACIDO ALOGENIDRICO"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi del diclorura dell'acido S-5-[(2-(acetilossi)-1-ossopropil]animino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico, di formula (I).
Il composto di formula (I) è stato descritto inizialmente nel brevetto GB 1.472.050 ed è utilizzato principalmente come intermedio nella sintesi del S-N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-lossopropil) ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide, d'ora in avanti indicato per comodità di scrittura come composto A.
La sintesi del composto di formula (I) descritta nel brevetto sopracitato prevede la seguente reazione rappresentata nello Schema 1
Il processo prevede la reazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico (composto di formula (II)) con 2,5 equivalenti del cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, in dimetilacetammide a 3-5°C.
Recentemente è stata pubblicata la domanda di brevetto GB 2271990 in cui viene descritto un processo di preparazione del composto (I) caratterizzato dall'impiego, nella reazione dello Schema 1, di un acido di Lewis in quantità catalitiche. Gli autori rivendicano un miglioramento del processo in quanto si hanno conversioni quantitative ed è possibile variare il solvente di reazione eliminando gli inconvenienti costituiti dalla necessità di allontanare la dimetilacetammide. Tuttavia non si potrebbero escludere dei problemi dovuti all'inquinamento del prodotto finale con tracce del catalizzatore.
Come è stato citato in precedenza, il Composto A è un prodotto che contiene un centro chirale e le cui specifiche di farmacopea (es. USP XXV; FU IX ed.) indicano il potere ottico rotatorio specifico minimo, che deve essere compreso tra .
Abbiamo trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, che, aggiungendo alla dimetilacetammide un acido alogenidrico, viene evitata la parziale racemizzazione del cloruro dell'acido S-(-)-[2-{acetilossi)]propionico, nel corso della reazione con il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (II).
Ciò consente di ottenere il prodotto desiderato di formula (I) con un potere ottico rotatorio specifico compreso fra
Tale prodotto, impiegato come intermedio nella sintesi
del Composto A, permette di ottenere detto agente di contrasto perfettamente corrispondente a tutte le specifiche di farmacopea ed in particolare a quella riguardante il potere ottico rotatorio specifico. Conseguentemente è oggetto della presente invenzione, un processo per la preparazione del composto di formula (I), sostanzialmente comprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico con il composto di formula (II)/ il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di un acido alogenidrico.
Particolarmente preferite risultano essere le condizioni di reazione, in cui l'acido alogenidrico è aggiunto sotto forma di gas in rapporto molare rispetto al prodotto di formula (II) di 0,1 : 3.
Allo stesso modo preferite sono le condizioni di reazione in cui la quantità di acido alogenidrico aggiunto è sotto forma di sale della dimetilacetammide nelle modalità sopradescritte.
Ugualmente preferite sono le condizioni di reazione, in cui la temperatura varia tra 0 e 40°C.
Oggetto della presente invenzione è anche il processo di purificazione e isolamento del dicloruro dell'acido S-5-[[2-(acetilossi)-l-ossopropil]-ammino]-2, 4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico proveniente dalla reazione di formazione dello stesso.
E' stato trovato che la diluizione della miscela di reazione, contenente principalmente il prodotto finale e la dimetilacetammide, con solventi scelti nel gruppo costituito da: gli esteri dell' acido acetico con alchili lineari o ramificati (C3-C5); gli alcoli secondari o terziari, lineari o ramificati (C3-C5); i solventi clorurati di formula
in cui
n varia da 2 a 3, p da 0 a 3,m da 0 a 3 e R corrisponde a un gruppo alchile (C1-C3); e successiva aggiunta di H2O, permette di isolare il prodotto desiderato con ottime rese, eliminando agevolmente e in modo completo la dimetilacetammide presente, e fornendo un prodotto che possiede tutte le caratteristiche chimico-fisiche necessarie per portare alla sintesi del Composto A perfettamente corrispondente a tutte le specifiche di farmacopea.
Particolarmente preferiti risultano essere i solventi come ad esempio l'acetato di propile, l' acetato di n-butile, l'isopropanolo, il terbutanolo, il sec-butanolo, il metilcloroformio.
E' stato anche trovato che la purificazione della miscela di reazione può essere convenientemente eseguita utilizzando un metodo alternativo basato sull'impiego di un estrattore continuo, alimentato con lo stesso solvente usato per la diluizione della miscela di reazione e con acqua alle due estremità e con la miscela di reazione diluita su un piatto intermedio; il prodotto è isolato per concentrazione della fase solvente. Anche in questo caso si ottiene un prodotto confacente alle già citate richieste di purezza chimico-fisica.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Dicloruro dell ' acido 5- [ [2- (acetilossi) -1-ossopropil] animino] -2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico
A) Sale sodico dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico
560 g di sale sodico dell’acido S-(-)lattico sono sciolti in 1,5 kg di acido acetico. La soluzione è agitata e controllando che la temperatura non superi i 40°C si aggiungono 180 g di HCl (35-38% in peso) e 650 g di anidride acetica. Si raffredda a 20°C e si aggiungono 20 g di acetato di sodio anidro tenendo sotto agitazione per 30 min. Si filtra la sospensione ottenuta con celite e si lava il filtro con 50 g di acido acetico e quindi si concentra a residuo la soluzione filtrata per distillazione sotto vuoto della miscela costituita da acido aceticoanidride acetica (5-12% in anidride). Il concentrato, costituito dal prodotto desiderato viene utilizzato come tale nel passaggio successivo.
B) Cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico
Al concentrato ottenuto nel passaggio A) portato alla temperatura di 80*C vengono aggiunti lentamente 640 g di S0Cl2 tecnico mantenendo, durante questa fase, la temperatura fra 65 e 70°C. Alla fine dell'aggiunta l'eccesso di SOCl2 viene eliminato per distillazione sotto vuoto e alla temperatura compresa fra 45-70°C ed alla pressione compresa fra 11-15 mmHg distilla il prodotto desiderato. Si ottengono 677 g di detto prodotto . ;Resa: 90% ;Titolo gas-cromatografico: 99,5% ;(sul prodotto tal quale) ;Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata. ;;C) Dicloruro dell'acido 5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico ;;700 g dell'acido 5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto CH 608189, Chem. Abstr-, 1979, 90: 142162m) sono sciolti, a temperatura ambiente e sotto agitazione, in 1 kg di dimetilacetammide e dopo aver raffreddato a 15°c si aggiungono 15 g di HCl(g). Quindi si aggiungono 288 g del composto B) in 4 h mantenendo la temperatura compresa fra 8-15°C. La reazione è completa dopo essere rimasta per 30-40 h a una temperatura compresa fra 6-15°C. ;Alla miscela di reazione vengono aggiunti 488 g di acetato di n-butile e 1,28 kg di H20 mantenendo sotto agitazione per 5 min. Poi si interrompe l'agitazione e si lascia separare le fasi per 15 min. La fase organica, quella inferiore, è composta da acetato di n-butile, prodotto finale e una piccola quantità di dimetilacetammide. Dopo la separazione si tratta con circa 450 g di soluzione di NaHC03 al 5% per aggiustare il pH a circa 4. Quindi si aggiungono, sempre sotto agitazione, 405 g di acqua ottenendo una sospensione, che viene filtrata: il prodotto umido è poi lavato con 42,5 g di acetato di n-butile e con acqua due volte (600 g totali) . Le stesse operazioni sono eseguite sulle due parti restanti della fase organica. Il prodotto finale, umido, viene essiccato a temperatura iniziale di 55°C, ottenendo 755 g del prodotto desiderato. Resa calcolata sul prodotto anidro: 90,0% ;Contenuto in ;;;Titolo HPLC: 99, 2% ;Fase stazionaria: colonna E. Merck Lichrospher® RP-185 μm 4 mm x 12.5 cm Fase mobile: eluizione a gradiente ;;;17 45 ;Flusso: 1,0 ml min<-1>;Temperatura: 30°C ;Rivelazione (UV): 245 nm ;Gli spettri 1H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. ;;ESEMPIO 2 ;Preparazione del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2, 4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico in presenza del cloridrato della dimetilacetammide (DMAC.HC1) ;;362 g del cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico sono sciolti, alla temperatura compresa fra 15-17°C e sotto agitazione, in 657 g di dimetilacetammide (DMAC) e 31 g di DMAC.HC1. Quindi si aggiunge una soluzione di 894 g del dicloruro dell'acido S-(-)-5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico in 657 g di DMAC in 2h e mantenendo la temperatura compresa fra 17°C. La reazione è completa dopo essere rimasta per 20 h alla temperatura di 17°C. ;Vengono aggiunti 1300 g di acetato di n-butile e si ha precipitazione di buona parte del cloridrato della DMAC. IL cloridrato viene allontanato per filtrazione. ;Le operazioni di estrazione e lavaggio sono state effettuate in una colonna di estrazione continua da 45 mm di diametro dotato di piatti pulsanti e rotanti (LABORTEC TK 40/15), alimentato come segue: piatto 1 (fondo) n-butilacetato 4,7 1/h ;piatto 5 soluzione contenente il prodotto 2,31/h ;piatto 13 soluzione di 1,2 1/h ;piatto 15 (testa) acqua di lavaggio 0,9 1/h Le soluzioni sono alimentate mediante 3 pompe dosatrici ad impulsi PROMINENT ed una peristaltica WATSON MARLOW 503U con tubing da 3,2 mm (per lo n-butilacetato). ;Le velocità di pulsazione e rotazione sono state impostate rispettivamente al 60% e al 20%. L'area della sezione trasversale dell'estrattore è pari a circa 16 cm<2>, ma è in parte occupata dal sistema di agitazione; la sezione libera media è pari a 10 cm<2>. ;Nell'estrattore vengono introdotti oltre alla miscela di reazione, 7000 g di n-butilacetato (piatto 1), 1400 g di acqua (piatto 15), 480 g di K2CO3 (3,45 mol) in 1600 g di acqua (piatto 13). L’estrazione dura Ih e 30 min. a una temperatura inferiore ai 30*C, tenendo come fase continua il nbutilacetato . La fase organica finale viene concentrata distillando prima l'azeotropo bifasico H20/n-butilacetato a 20 Torr e a 27°C e poi il solo solvente organico a 35°C. Nella fase finale della concentrazione ha luogo la precipitazione del prodotto desiderato. Dopo raffreddamento si filtra ottenendo dopo essiccamento 925 g del prodotto desiderato.
Resa calcolata sul prodotto anidro: 87%
Titolo HPLC: 99,0%
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 3
Purificazione alternativa del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
680 g di soluzione di S-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 1) vengono diluiti con 550 mL di CH3CCI3. Dopo 15 minuti di agitazione a temperatura ambiente si raffredda a 17-18°C, con acqua e ghiaccio, e si aggiunge una soluzione di NaOH al 30% mantenendo una temperatura tra 20-25°C fino a un valore di pH 6-6,2. La massa di reazione in cui si è formato NaCl viene diluita con 500 mL di acqua e mantenuta in agitazione per 30 min. Si separano le due fasi e la fase organica viene versata in acqua a temperatura ambiente e sotto agitazione ottenendo la precipitazione del prodotto.
Si mantiene l'agitazione per 1h a 20-23°C e poi si procede alla filtrazione sotto pressione lavando prima con CH3CCI3 e poi con acqua. Si ottengono 267 g del prodotto desiderato.
Resa di isolamento : 95%
Le caratteristiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 4
Purificazione alternativa del dicloruro dell'acido S—{—)—5—[[2— (acetilossi)-1-ossopropil]animino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
680 g di soluzione di S-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 1) vengono diluiti con 256 g di tBuOH. Si aggiungono gradualmente 1040 g di H2O e una soluzione di NaOH al 7%, mantenendo il pH compreso tra 4,5-5,5 e la temperatura a 30°C.
Al termine del gocciolamento si mantiene la soluzione con precipitato per Ih sotto agitazione controllando il pH.
Il solido viene filtrato, lavandolo con H20. Si ottengono 256 g del prodotto desiderato.
Resa di isolamento: 89,0%
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 5
Purificazione alternativa del dicloruro dell'acido S— (—)—5—[[2— (acetilossi)-1-ossopropil]ammino ]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell 'ESEMPIO 4, si sostituisce il tBuOH con il 2-BuOH ottenendo 241 g del prodotto desiderato.
Resa di isolamento :85,0%
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1 Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido S-(-)-S-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4, 6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico di formula (I) sostanzialmente comprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico e il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di un acido alogenidrico.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido alogenidrico viene aggiunto, come gas, alla soluzione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico prima dell'aggiunta del cloruro dell'acido S-(-}-[2-(acetilossi)]propionico.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2, in cui l'acido alogenidrico aggiunto è l'acido cloridrico.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 3, in cui detto HC1 gassoso è aggiunto in rapporto molare da 0,1 a 3.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'HCl è aggiunto sotto forma di cloridrato della dimetilacetammide.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 5, in cui detto cloridrato della dimetilacetammide è aggiunto in rapporto molare 0,1 a 3.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la temperatura di reazione varia tra 0 e 40°C.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il potere ottico rotatorio specifico del composto di formula (I) è compreso fra
- 9. Il processo di purificazione e isolamento del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]animino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: - la diluizione della miscela di reazione con acetato di propile, acetato di n-butile o metilcloroformio in rapporto da 0,3 a 2,5 pesi/peso di dimetilacetammide; - l'estrazione con acqua in rapporto da 0,5 a 4 pesi/peso di acetato di propile, acetato di n-butile o di metilcloroformio; la precipitazione del prodotto con acqua.
- 10. Il processo di purificazione e isolamento del dicloruro dell'acido S-(-}-5-[[2- (acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, secondo la rivendicazione 9, in cui l'estrazione con acqua è effettuata in un estrattore continuo alimentato con lo stesso solvente usato per la diluizione e con acqua alle due estremità e con la miscela diluita su un piatto intermedio e il prodotto è isolato per concentrazione della fase solvente.
- 11. Il processo di purificazione e isolamento del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2- (acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: la diluizione della miscela di reazione con isopropanolo, terbutanolo o sec-butanolo in rapporto da 0,3 a 1,5 pesi/peso di dimetilacetammide; la precipitazione del prodotto con acqua.
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