NO313697B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid - Google Patents

Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid Download PDF

Info

Publication number
NO313697B1
NO313697B1 NO19970262A NO970262A NO313697B1 NO 313697 B1 NO313697 B1 NO 313697B1 NO 19970262 A NO19970262 A NO 19970262A NO 970262 A NO970262 A NO 970262A NO 313697 B1 NO313697 B1 NO 313697B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
triiodo
benzenedicarboxylic acid
solvent
acid
Prior art date
Application number
NO19970262A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970262D0 (no
NO970262L (no
Inventor
Marina Mauro
Carlo Felice Viscardi
Massimo Gatti
Nicola Desantis
Original Assignee
Bracco Imaging Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI951048A external-priority patent/IT1274550B/it
Priority claimed from IT95RM000548 external-priority patent/IT1281319B1/it
Application filed by Bracco Imaging Spa filed Critical Bracco Imaging Spa
Publication of NO970262D0 publication Critical patent/NO970262D0/no
Publication of NO970262L publication Critical patent/NO970262L/no
Publication of NO313697B1 publication Critical patent/NO313697B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for syntesen av S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2, 4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid med formel (I).
hvor fremgangsmåten omfatter de trekk som er angitt i den karakteriserende delen av krav 1.
Forbindelsen med formel (I) er tidligere blitt beskrevet i GB-patent nr. 1.472050 og benyttet som intermediat for syntesen av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) etyl]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid, fra nå av kalt forbindelse A.
Syntesen av forbindelsen med formel (I) beskrevet i det ovennevnte patent indikerer den følgende reaksjon som i skj erna 1.
Reaksjonen av 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksyl-syrediklorid (forbindelse med formel (II) utføres i henhold til GB 1472050, med 2,5 ekvivalentdeler av S-(-)-[2-(acetyloksy) ] propionsyreklorid, i dimetylacetamid ved 3-5°C.
Nylig har GB-patentsøknad nr. 2271990 blitt publisert, som beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse (I), karakterisert ved bruken, i reaksjonen ifølge skjema 1, av en Lewis-syre i katalytiske mengder. Ifølge forfatterne ligger forbedringen som erholdes ved oppfinnelsen i de kvantitative omdannelser. Reaksjons-oppløsningsmidlet kan bli variert og således unngås ulempene som stammer fra fjerningen av dimetylacetamid.
Som tidligere angitt er forbindelse A et produkt inneholdende et chiral-senter og hvis farmakologiske egenskaper (f.eks. USP XXV; FU IX ed.) indikerer en spesifikk minimal rotasjonsmessig optisk verdi i området mellom [a] 2" -4,6° og -5,2° (C = 40, H20) .
Det er blitt funnet, og dette er ett av aspektene ved foreliggende oppfinnelse, at reaksjonen ifølge skjema 1, når den utføres i dimetylacetamid eller i et annet aprotisk, dipolart oppløsningsmiddel, i nærvær av en hydrohalogensyre, fører til en reaksjonsblanding inneholdende et optisk og kjemisk rent sluttprodukt.
Videre angår foreliggende oppfinnelse en industrielt hen-siktmessig prosess for opprenskning av denne reaksjonsblanding som fører til det rene produkt med formel (I) i høyt utbytte og med en spesifikk rotasjonsmessig optisk verdi i området [a] f0 =-1,37° og -14,7° (c = 10, CH3CN) og med en kjemisk renhet som er bedre enn 99%. Nevnte produkt, benyttet som intermediat ved syntesen av forbindelse A, fører til et kontrastmiddel som tilfredsstiller de farmakologiske standarder og spesielt de som refererer til spesifikk rotasjonsmessig optisk verdi.
Følgelig er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (I), som omfatter omsetningen mellom S-(-)-[2-acetyloksy)]propion-syreklorid med forbindelsen av formel (II), 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid, i et aprotisk, dipolart oppløsningsmiddel og i nærvær av en hydrohalogensyre.
I en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid og N-metyl-2-pyrrolidon, fortrinnsvis N,N-dimetylacetamid.
Spesielt foretrukket er reaksjonsbetingelsene hvor hydroha-logensyren tilsettes som en vannfri gass i et 0,1:3 molart forhold i forhold til produktet med formel (II) .
Like foretrukket er reaksjonsbetingelsene hvor mengden hydrohalogensyre tilsettes som et salt av de ovennevnte aprotiske, dipolare oppløsningsmidler. Spesielt foretrukket er dimetylacetamidhydroklorid.
Like foretrukket er reaksjonbetingelsene, hvor tempera-turområdet ligger mellom 0 og 40°C.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for opprenskning og isolering av S-5- [ [2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzendikarboksylsyredi-klorid som stammer fra dannelsesreaksjonen av denne.
Det er blitt funnet at fortynningen av reaksjonsblåndingen, som inneholder sluttproduktet og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel, med et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende: eddiksyreestere med lineære eller forgrenede (C3-C5) alkoholer; sekundære eller tertiære alkoholer, lineære eller forgrenede (C3-C5) ; mono-, di-eller polyklor- (Ci-C4) alkaner, fulgt av tilsetningen av vann, tillater isolering av det ønskede produkt med ut-merket utbytte, hvor fjerningen av det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel foregår på en lett og fullstendig måte og gir et produkt som har alle de nødvendige kjemisk-fysiske karakteristika for å utføre syntesen av forbindelse A i samsvar med farmakologiske standarder.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for opprenskning og isolering av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzendikarboksylsyre-diklorid, omfattende de følgende trinn: - Fortynningen av reaksjonsblandingen med eddiksyrestere med lineære eller forgrenede (C3-C5) alkoholer eller mono-, di- eller polyklor (CiC4) alkaner i et forhold mellom fortynningsoppløsningsmidlet og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel på 0,3:1 til 2,5:1 w/w; - ekstraksjon av det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel med vann i et forhold mellom vann og f ortynningsopp-løsningsmidlet som ligger i området fra 0,5:1 til 4,1 w/w;
- utfelling av produktet med vann.
Spesielt foretrukket er oppløsningsmidlene valgt fra propylacetat, n-butylacetat og metylkloroform.
Det er overraskende blitt funnet at opprenskningen av reaks jonsblandingen passende kan bli utført ved å bruke en alternativ metode basert på bruken av en kontinuerlig eks traktor, tilført med det samme oppløsningsmiddel som brukt for fortynningen av reaks jonsblandingen og med vann til de to ender og med reaks jonsblandingen på en mellom-liggende plate. Produktet isoleres ved konsentrasjon av oppløsningsmiddelfasen. I tillegg tilfredsstiller også i dette tilfellet produktet de ønskede kjemisk-fysiske standarder for renhet.
Angående bruken av sekundære eller tertiære (Ci-C3) lineære eller forgrenede alkoholer, kan fortynningen bli utført enten ved tilsetningen av det utvalgte oppløsningsmiddel til reaksjonsblandingen, eller ved å tilsette reaksjonsblandingen til den hydroalkoholiske oppløsning inneholdende den utvalgte alkohol, alltid i et forhold mellom fortynningsoppløsningsmiddel og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel som er tilstede i reaks jonsblandingen i 0 til 1,5 w/w, fortrinnsvis i et området fra 0,3 til 0,6 w/w.
De følgende eksempler for utførelse av foreliggende oppfinnelse er ment å være illustrative og er på ingen måte begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(S) -5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1, 3-benzendikarboksylsyrediklorid.
A) S-(-)-[2-[acetyloksy)]propionsyrenatriumsalt
560 g S-(-)melkesyrenatriumsalt oppløses i 1,5 kg
eddiksyre. 180 g HC1 (35-38% w/w) og 650 g eddiksyreanhydrid tilsettes ved omrøring uten å overskride en temperatur på 40°C. Oppløsningen avkjøles til 20°C og 20 g vannfritt natriumacetat tilsettes under omrøring i 30 minutter. Den resulterende suspensjon filtreres gjennom
celitt og filteret vaskes med 50 g eddiksyre. Filtratet konsentreres ved N destillering under vakuum av en blanding dannet av eddiksyre-eddiksyreanhydrid (5-12 % anhydrid) . Konsentratet, tilsvarende det ønskede produkt, blir brukt som sådant i det påfølgende trinn.
B) S-(-)[2-[acetyloksy)]propionsyreklorid
640 g teknisk S0C12 tilsettes dråpevis til konsentratet dannet i trinn A) , ved en temperatur på 80°C ved å holde i løpet av denne fase en temperatur på 65-70°C. Ved slutten av tilsetningen fjernes det overskytende S0C12 via konsentrasjon under vakuum. Det ønskede produkt destilleres ved en temperatur på 45-70°C og ved et trykk på 11-15 mm Hg. 677 g av dette produkt blir dannet.
Utbytte: 90%
Gasskromatografi: 99,5%
[al— -35,8° (på produktet)
20
^-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
C) 5-amino-1,3-benzendikarboksylsyre
325 g 5-nitro-1,3-benzendikarboksylsyre (produkt tilgjengelig på markedet) tilsettes en reaktor med 2,8 1 vann. Dette oppvarmes til 60-70°C og utgangsproduktet oppløses ved tilsetning av 410 g 30 % NaOH. Derpå tilsettes 10 g kull, oppslemningen filtreres, og filteret vaskes med 200 ml vann.
8 g Pd/C 5% (produkt tilgjengelig på markedet) blir så tilsatt og kondisjonert med omkring 0,01 m<3> nitrogen. 0,1 m3 hydrogen tilsettes under et trykk på 30 kPa. Temperaturen når spontant 50°C og holdes ved avkjøling. Når hydro-genforbruket stopper blir oppløsningen holdt under trykk i 1 time, og deretter fjernes det gjenværende hydrogen ved vask med 0,02 m<3> nitrogen. Suspensjonen filtreres og filteret vaskes med 100 ml vann noe som gir omkring 3,85 kg oppløsning inneholdende 5-amino-l, 3-benzendikarboksylsy-renatriumsalt.
D) 5-amino-2,4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre
I en reaktor tilsatt 2,75 1 vann tilsettes i sekvens 0,08 kg HC1 (34% w/w), 3,85 kg av en oppløsning av 5-amino-l,3-benzendikarboksylsyrenatriumsalt som stammer fra den oven-stående reaksjon og 375 g H2S04 (1:1 vandig oppløsning) . Innholdet oppvarmes til 70°C, og i løpet av 3 timer tilsettes 1,35 kg av en oppløsning av ICI i HC1 (44,5% jod, molart forhold IC1:HC1 = 1:1) (produkt tilgjengelig på markedet). Når tilsetningen er fullstendig oppvarmes oppløsningen til 90°C, og temperaturen holdes i 6 timer. Deretter avkjøles innholdet til 60°C og overføres til en annen reaktor, hvor det avkjøles til 30°C. Oppslemningen blir avfarget ved å tilsette 45 g natriumbisulfitt under omrøring, deretter sentrifugeres og produktet vaskes med 0,3 kg vann for således å gi 935 g av det ønskede våtpro-dukt. Etter tørking blir 830 g av det ønskede produkt dannet.
Totalt utbytte fra de to trinn (på det vannfrie produkt): 95, 0%
Vanninnhold: 2 %
Potentiometrisk assay: 99,3%
^■H-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen.
E) 5 - amino- 2,4,6- tri j od-1, 3 -benzendikarboksylsyrediklor id
En blanding av 1,2 kg av forbindelse D) , 6 g kinolin og 970 g dodekan oppvarmes til 65-70°C ved omrøring i en nitrogenatmosfære. Derpå tilsettes i løpet av 2 timer 500-600 g av en blanding av SOC12/10% n-dodekan og deretter tilsettes i løpet av 4-6 timer 1 kg S0C12 ved opprettholdelse av temperaturen mellom 65 og 70°C. Når tilsetningen er fullstendig blir innholdet oppvarmet til 80-85°C over 2 timer og temperaturen opprettholdes i 6 timer for å fullstendiggjøre reaksjonen. Deretter avkjøles innholdet til 40-50°C og temperaturen holdes ved 80-85°C ved omrøring ved destillering av en SOC12/10% n-dodekanblanding som kan brukes igjen.
Trykket blir tatt til normalverdier via nitrogen, innholdet avkjøles til en temperatur på mindre enn 55°C og alltid under nitrogenatmosfaere og under omrøring tilsettes 1,3 kg dietylenglykoldimetyleter (diglym) under opprettholdelse av temperaturen mellom 4 0 og 50°C.
Deretter tilsettes 280-240 g NaOH (13-15% vandig oppløs-ning) , mens temperaturen øker til omkring 60°C med en resulterende endelig pH på 2,5 - 3. 300 g vann tilsettes og pH justeres til 6 ved å tilsette 690 - 590 g NaOH (1315% vandig oppløsning); blandingen blir så fortynnet med 150-180 g vann ved en temperatur på 30°C.
Suspensjonen filtreres under nitrogenatmosfaere og våtproduktet vaskes med vann. Produktet tørkes ved 50-65°C for således å gi 1,237 kg av det ønskede produkt.
Strømningshastighet: 1,2 ml min-1
Temperatur: 30°C
UV deteksjon 240 nm
■"n-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
F) (S)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-tri-j od-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid. 700 g av forbindelse (E) oppløses ved romtemperatur og ved omrøring i 1 kg dimetylacetamid, og etter avkjøling ved 15°C tilsettes 15 g HCl<g). Deretter tilsettes 288 g av forbindelse B) over 4 timer og temperaturen holdes mellom 8-15°C. Reaksjonen slutter etter at oppløsningen var holdt i 30-40 timer ved en temperatur på 6-15°C. 488 g n-butylacetat og 1,28 kg vann tilsettes til reaksjonsblandingen under omrøring i 5 minutter. Deretter stop-pes omrøringen i 15 minutter for å atskille fasene. Den nedre organiske fase er dannet av n-butylacetat, sluttprodukt og en liten mengde dimetylacetamid. Etter atskillelse justeres pH til 4 ved å tilsette 450 g av en 5% NaHC03 oppløsning. Deretter tilsettes 405 g vann med omrøring for å danne en suspensjon som filtreres. Våtproduktet vaskes med 42,5 g n-butylacetat og med 600 g vann i to deler. De samme operasjoner utføres på de to gjenværende deler av den organiske fase. Sluttvåtproduktet tørkes ved en temperatur på 55°C for således å gi 755 g av det ønskede produkt.
^rl-NMR, 13C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
EKSEMPEL 2
Fremstilling av S-(-)-5- [ [2-(acetyloksy)-1-oksopropyl] amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid i nærvær av dimetylacetamidhydroklorid (DMAC.HC1)
362 g S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid oppløses ved en temperatur på 15-17°C og under omrøring i 657 g dimetylacetamid (DMAC) og 31 g DMAC.HC1. Deretter tilsettes en oppløsning av 894 g 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikar-boksylsyrediklorid i 657 g DMAC til den tidligere oppløs-ning i løpet av 2 timer under opprettholdelse av temperaturen på 17°C. Reaksjonen er fullstendig etter 20 timer ved temperaturen på 17°C. 13 00 g n-butylacetat tilsettes og det meste av DMAC hydroklorid feller ut. Hydrokloridet fjernes via filtrering.
Eks tråks jons- og vaskeoperasj onene utføres i en 45-mm-diameter kontinuerlig ekstraksjonskolonne utstyrt med roterende og pulserende plater (LABORTEC TK 40/15) matet som følger:
Oppløsningene mates ved 3 doseringer av impuls-pumper PROMINENT og en peristaltisk pumpe WATSON MARLOW 503U med con 3,2 mm slanger (for n-butylacetat).
Pulserings- og rotasjonshastigheten blir satt til 60% og 20%. Arealet av tverrsnittet av ekstraktoren er omkring 16 cm 2 som er delvis opptatt av omrørings systemet, idet den gjennomsnittlige frie del er lik 10 cm<2>.
Ekstraksjonen tar 1 time og 30 min ved en temperatur som er mindre enn 30°C, ved å holde n-butylacetat som kontinuerlig fase. Den organiske sluttfasen konsentreres ved destillering av først heterogen azeotropisk blanding H20/n-butylacetat ved 20 torr og ved 27°C og deretter kun det organiske oppløsningsmiddel ved 35°C. I slutt-trinnet av konsentra-sjonen inntreffer utfellingen av det ønskede produkt. Etter avkjøling filtreres produktet. Etter tørking fremskaffes 925 g av det ønskede produkt.
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 3
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid.
680 g S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l, 3 -benzendikarboksylsyreoppløsning (fremstilt i henhold til eksempel 1) fortynnes med 550 ml CH3CC13. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur avkjøles oppløsningen til 17-18°C og pH justeres til 6-6,2 ved å tilsette 30 NaOH oppløsning ved å holde temperaturen mellom 20-25°C. Reaksjonsblandingen som inneholder NaCl fortynnes med 500 ml vann og holdes under omrøring i 30 minutter. De to faser atskilles og den organiske fase helles opp i vann ved romtemperatur under omrøring med en resulterende utfelling av produktet. Oppløsningen holdes under omrøring i 1 time ved 20-23°C og filtreres derpå under trykk ved først å vaske med CH3CC13 og derpå med vann. 267 g av det ønskede produkt dannes.
Isolasjonsutbytte: 95%
Karakteristikaene er konsistente med dem tidligere beskrevet .
EKSEMPEL 4
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklo-rid.
680 g av en oppløsning av S-5-[[2-(acetyloksy]-1-okso-propyl] amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre (fremstilt i henhold til eksempel 1) fortynnes med 256 g tBuOH.
1040 g av en 7%'ig NaOH oppløsning tilsettes dråpevis ved 30°C til pH 4,5 - 5,5. Når tilsetningen avsluttes holdes oppslemningen i 1 time under omrøring ved kontroll av pH. Faststoffet filtreres og vaskes med vann. 256 g av det ønskede produkt blir dannet.
Isolasjonsutbytte: 89,0%
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 5
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[ [2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklo-rid.
680 g av en S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyreoppløsning (fremstilt i henhold til eksempel 1) tilsettes dråpevis til en hydroalkoholisk oppløsning av 496,4 g 30 vekt% tert-butanol ved en temperatur på 20-40°C. Samtidig tilsettes omkring 612 g 7% NaOH for å holde pH mellom 3,5 - 5,5.
Når dryppingen avsluttes holdes oppslemningen under omrø-ring ved pH 3,5 - 4,5 i 1 time. Faststoffet filtreres og vaskes med vann. 271 g av det ønskede produkt blir dannet.
Isolasjonsutbytte: 95%
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 6
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 blir tBuOH erstat-tet med 2-BuOH for å gi 241 g av det ønskede produkt. Isolasj onsutbytte: 85,0
Kjemisk-fysiske karakteristia er konsistente med dem tidligere tidligere beskrevet.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av S-(-)-5[[2-(acetyloksy) -1-oksypropyl]amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikar-boksylsyre-diklorid av formel (I) karakterisert ved at den omfatter en omsetning av S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid med 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel og ved nærvær av en halogenhydrisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den halogenhydriske syre tilsettes som gass til en oppløsning av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-diklorid før tilsetning av S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den tilsatte halogenhydriske syre er saltsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte HCl-gass tilsettes i et molart forhold på 0,1-3.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det aprotiske organiske oppløsningsmiddel er valgt fra en gruppe omfattende N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid og N-metyl-2-pyrrolidon, fortrinnsvis N,N-dimetylacetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at HC1 tilsettes som hydroklorid av dimetylacetamid.
7. Fremgangmsåte ifølge krav 6, karakterisert ved at hydrokloridet av dimetylacetamid tilsettes i et molart forhold på 0,1 til 3.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstempera-turen ligger i området mellom 0°C og 40°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende blir renset og isolert i henhold til de følgende trinn fortynning av reaksjonsblandingen med en av forbindel- sene valgt fra: estere av addiksyre med lineære eller forgrenede (C3-C5)-alkoholer eller mono-, di- eller polyklor (Ci-C4) alkaner i et forhold mellom det fortynnende oppløsningsmiddel og det aprotiske dipolare opp-løsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, i et område fra 0,3:1 til 2,5:1 w/w; ekstraksjon med vann i et forhold av vann til det for tynnende oppløsningsmiddel i området fra 0,5 til 4 w/w; utfelling av produktet med vann.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at oppløsningsmidlene er valgt fra propylacetat, n-butylacetat og metylkloroform.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at ekstraksjonen med vann utføres i en kontinuerlig ekstraktor matet med samme oppløsningsmiddel som ble benyttet til fortynningen og med vann til endene og med blandingen fortynnet på en inter-mediær plate og hvor produktet isoleres ved konsentrasjon av oppløsningsmiddelfasen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende blir renset og isolert i henhold til de følgende trinn: fortynning av reaks jonsblandingen med en (C3-C5) alkohol som er lineær eller forgrenet, i et forhold av fortynnende oppløsningsmiddel til det aprotiske dipolare opp-løsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, i et området fra 0-1,5 w/w; utfelling av produktet med vann.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende renses og isoleres i henhold til de følgende trinn: tilsetning av reaks jonsblandingen til en hydroalkoholisk oppløsning inneholdende en (C3-C5) -alkohol som er lineære eller forgrenet, i et forhold av fortynnende oppløs-ningsmiddel til aprotiske diplart oppløsningsmiddel som er tilstede i reaks jonsblandingen, på 0 til 1,5 w/w.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at alkoholen er valgt fra gruppen omfattende isopropanol, tert-butanol og sec-butanol.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at alkoholmengden er i et forhold av fortynnende oppløsningsmiddel til aprotisk dipolart oppløsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, som ligger i området fra 0,3 til 0,6 w/w.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 15, karakterisert ved at det aprotiske dipolare oppløsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, er N,N'-dimetylacetamid.
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av S-(-)-5[[2-(acetyloksy) -1-oksypropyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzen-dikarboksylsyre-diklorid ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyredikoridet blir fremstilt i henhold til de følgende trinn: a) katalytisk hydrogenering av 5-nitro-1, 3-benzendikar-boksylsyre i nøytralt eller basisk miljø, for å gi en vandig oppløsning av 5-amino-l,3-benzendikarboksyl-syre-natriumsalt ; b) direkte jodinering av 5-amino-l,3-benzendikarbok-sylsyre -natriumsalt -oppløsningen som stammer fra trinn a) uten ytterligere rensing, med en oppløsning av ICI i HC1, som er 5-amino-l, 3-benzendikarboksylsyre-natriumsalt-oppløsningen tidligere tilsatt med HC1 og H2S04 for å gi 5-amino-2, 4, 6-trijod-l, 3-benzendikar-boksylsyre ; c) klorinering av 5-amino-2,4, 6-trijod-l, 3-benzen-dikarboksylsyre-diklor idet i heterogen fase mellom 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre og tionylklorid i et oppløsningsmiddel valgt fra: (C7-Ci6) lineære eller forgrenede hydrokarboner, (C7-C8) aroma-tiske hydrokarboner, 1,1,1-trikloretan, n-butylacetat, diglym (dietylenglykoldimetyleter) og, ved nærvær av en katalytisk mengde av et tertiært amin, for å gi 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid.
NO19970262A 1995-05-23 1997-01-21 Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid NO313697B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI951048A IT1274550B (it) 1995-05-23 1995-05-23 Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-¬¬2- (acetilossi)-1-ossopropil|ammino|-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarbossilico
IT95RM000548 IT1281319B1 (it) 1995-08-04 1995-08-04 Procedimento per la preparazione di dicloruro dell'acido s-5-<<2- (acetilossi)-1-ossopropil>ammino>-2,4,6-triiodo-1,3-benzendi-
PCT/EP1996/002104 WO1996037460A1 (en) 1995-05-23 1996-05-17 Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970262D0 NO970262D0 (no) 1997-01-21
NO970262L NO970262L (no) 1997-03-24
NO313697B1 true NO313697B1 (no) 2002-11-18

Family

ID=26331280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970262A NO313697B1 (no) 1995-05-23 1997-01-21 Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5672735A (no)
EP (1) EP0773925B1 (no)
JP (2) JP4012567B2 (no)
KR (1) KR100269080B1 (no)
CN (1) CN1068582C (no)
AT (1) ATE189674T1 (no)
AU (1) AU698623B2 (no)
BR (1) BR9606394A (no)
CA (1) CA2195634C (no)
CZ (1) CZ290363B6 (no)
DE (2) DE69606601T2 (no)
ES (1) ES2103253T3 (no)
GR (1) GR970300028T1 (no)
HU (1) HU216537B (no)
IL (1) IL118358A (no)
NO (1) NO313697B1 (no)
PL (1) PL187308B1 (no)
PT (1) PT773925E (no)
SI (1) SI9620010B (no)
SK (1) SK8897A3 (no)
WO (1) WO1996037460A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289521B1 (it) * 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la purificazione di un intermedio
IT1289520B1 (it) * 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati
IT1289519B1 (it) * 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati
EP2230227A1 (en) 2009-03-20 2010-09-22 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives
EP2243767A1 (en) 2009-04-21 2010-10-27 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of aromatic compounds
PT105770B (pt) * 2011-06-24 2013-07-08 Hovione Farmaciencia S A Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado
EP2931696B1 (en) * 2012-12-11 2018-08-22 Bracco Imaging S.p.A Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid
LT3066071T (lt) 2013-11-05 2018-09-10 Bracco Imaging S.P.A. Jopamidolio gamybos būdas
CA2949433C (en) 2014-06-10 2022-05-03 Bracco Imaging Spa Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof
WO2018104228A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Bracco Imaging Spa Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates
FR3062850B1 (fr) 2017-02-10 2020-01-31 Guerbet Procede de preparation monotope de composes organo-iodes
FR3084668A1 (fr) 2018-08-02 2020-02-07 Guerbet Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (no) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
CH626873A5 (no) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa
DE2909439A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-18 Schering Ag Neue nichtionische roentgenkontrastmittel
IT1256162B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
IT1274027B (it) * 1994-03-03 1997-07-14 Zambon Spa Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati

Also Published As

Publication number Publication date
AU698623B2 (en) 1998-11-05
JP2007308503A (ja) 2007-11-29
CA2195634A1 (en) 1996-11-28
IL118358A (en) 2000-10-31
BR9606394A (pt) 1997-10-28
US5672735A (en) 1997-09-30
GR970300028T1 (en) 1997-09-30
HU216537B (hu) 1999-07-28
EP0773925A1 (en) 1997-05-21
SI9620010B (sl) 1998-08-31
CN1154690A (zh) 1997-07-16
WO1996037460A1 (en) 1996-11-28
NO970262D0 (no) 1997-01-21
NO970262L (no) 1997-03-24
JP4675355B2 (ja) 2011-04-20
IL118358A0 (en) 1996-09-12
CN1068582C (zh) 2001-07-18
KR100269080B1 (ko) 2000-10-16
CZ290363B6 (cs) 2002-07-17
PT773925E (pt) 2000-05-31
HUP9700190A3 (en) 1998-03-02
ES2103253T3 (es) 2000-04-01
ES2103253T1 (es) 1997-09-16
DE69606601T2 (de) 2000-07-06
SK8897A3 (en) 1997-08-06
AU5818896A (en) 1996-12-11
EP0773925B1 (en) 2000-02-09
CZ18697A3 (en) 1997-07-16
PL187308B1 (pl) 2004-06-30
DE773925T1 (de) 1997-12-18
HUP9700190A1 (hu) 1998-01-28
JP4012567B2 (ja) 2007-11-21
ATE189674T1 (de) 2000-02-15
SI9620010A (en) 1997-06-30
PL318284A1 (en) 1997-06-09
CA2195634C (en) 2008-11-18
DE69606601D1 (de) 2000-03-16
JPH10503529A (ja) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4675355B2 (ja) ジカルボン酸二塩化物の製造方法
US7655806B2 (en) Process for purification of anastrozole
NO323475B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N&#39;-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid
JP2010241839A (ja) 1,7’−ジメチル−2’−プロピル−2,5’−ビ−1h−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法
US20070249835A1 (en) Process for Preparing Rebamipide
EA019860B1 (ru) Новый способ получения дронедарона
JP2005507900A (ja) シタロプラムの製造方法
ITMI20012750A1 (it) Processo per la produzione dell&#39;acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
EP2058294B1 (en) Method for producing 2-(4-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl)benzoic acid methyl ester
JP2008201740A (ja) エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン
CN112645889A (zh) 一种法匹拉韦的精制方法
CN110621660B (zh) 盐酸罗匹尼罗的纯化方法
CN111302996A (zh) 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法
JP2001515496A (ja) 5−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法
EP3074374B1 (en) Fingolimod hydrochloride process
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
EP2768807B1 (en) Processes for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and of its precursors
CN115806519A (zh) 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用
CN103201252A (zh) 西那卡塞及其药用盐的制备方法
ITRM950548A1 (it) Procedimento per la preparazione di ammidi
JP2013500983A (ja) フィパメゾールの調製
CN108530516A (zh) 高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺
JPH09227562A (ja) インドール誘導体の製造法
ITMI951048A1 (it) Processo per la preparazione del dicloruro dell&#39;acido s-5-2- ( acetilossi ) - 1 - ossopropil ammino -2,4,6-triiodo-1,3-

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired