NO313697B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO313697B1 NO313697B1 NO19970262A NO970262A NO313697B1 NO 313697 B1 NO313697 B1 NO 313697B1 NO 19970262 A NO19970262 A NO 19970262A NO 970262 A NO970262 A NO 970262A NO 313697 B1 NO313697 B1 NO 313697B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- triiodo
- benzenedicarboxylic acid
- solvent
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L disodium;5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=CC(C([O-])=O)=CC(C([O-])=O)=C1 IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- -1 2-hydroxy -1-oxopropyl Chemical group 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002279 physical standard Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for syntesen av S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2, 4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid med formel (I).
hvor fremgangsmåten omfatter de trekk som er angitt i den karakteriserende delen av krav 1.
Forbindelsen med formel (I) er tidligere blitt beskrevet i GB-patent nr. 1.472050 og benyttet som intermediat for syntesen av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) etyl]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid, fra nå av kalt forbindelse A.
Syntesen av forbindelsen med formel (I) beskrevet i det ovennevnte patent indikerer den følgende reaksjon som i skj erna 1.
Reaksjonen av 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksyl-syrediklorid (forbindelse med formel (II) utføres i henhold til GB 1472050, med 2,5 ekvivalentdeler av S-(-)-[2-(acetyloksy) ] propionsyreklorid, i dimetylacetamid ved 3-5°C.
Nylig har GB-patentsøknad nr. 2271990 blitt publisert, som beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse (I), karakterisert ved bruken, i reaksjonen ifølge skjema 1, av en Lewis-syre i katalytiske mengder. Ifølge forfatterne ligger forbedringen som erholdes ved oppfinnelsen i de kvantitative omdannelser. Reaksjons-oppløsningsmidlet kan bli variert og således unngås ulempene som stammer fra fjerningen av dimetylacetamid.
Som tidligere angitt er forbindelse A et produkt inneholdende et chiral-senter og hvis farmakologiske egenskaper (f.eks. USP XXV; FU IX ed.) indikerer en spesifikk minimal rotasjonsmessig optisk verdi i området mellom [a] 2" -4,6° og -5,2° (C = 40, H20) .
Det er blitt funnet, og dette er ett av aspektene ved foreliggende oppfinnelse, at reaksjonen ifølge skjema 1, når den utføres i dimetylacetamid eller i et annet aprotisk, dipolart oppløsningsmiddel, i nærvær av en hydrohalogensyre, fører til en reaksjonsblanding inneholdende et optisk og kjemisk rent sluttprodukt.
Videre angår foreliggende oppfinnelse en industrielt hen-siktmessig prosess for opprenskning av denne reaksjonsblanding som fører til det rene produkt med formel (I) i høyt utbytte og med en spesifikk rotasjonsmessig optisk verdi i området [a] f0 =-1,37° og -14,7° (c = 10, CH3CN) og med en kjemisk renhet som er bedre enn 99%. Nevnte produkt, benyttet som intermediat ved syntesen av forbindelse A, fører til et kontrastmiddel som tilfredsstiller de farmakologiske standarder og spesielt de som refererer til spesifikk rotasjonsmessig optisk verdi.
Følgelig er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (I), som omfatter omsetningen mellom S-(-)-[2-acetyloksy)]propion-syreklorid med forbindelsen av formel (II), 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid, i et aprotisk, dipolart oppløsningsmiddel og i nærvær av en hydrohalogensyre.
I en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid og N-metyl-2-pyrrolidon, fortrinnsvis N,N-dimetylacetamid.
Spesielt foretrukket er reaksjonsbetingelsene hvor hydroha-logensyren tilsettes som en vannfri gass i et 0,1:3 molart forhold i forhold til produktet med formel (II) .
Like foretrukket er reaksjonsbetingelsene hvor mengden hydrohalogensyre tilsettes som et salt av de ovennevnte aprotiske, dipolare oppløsningsmidler. Spesielt foretrukket er dimetylacetamidhydroklorid.
Like foretrukket er reaksjonbetingelsene, hvor tempera-turområdet ligger mellom 0 og 40°C.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for opprenskning og isolering av S-5- [ [2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzendikarboksylsyredi-klorid som stammer fra dannelsesreaksjonen av denne.
Det er blitt funnet at fortynningen av reaksjonsblåndingen, som inneholder sluttproduktet og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel, med et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende: eddiksyreestere med lineære eller forgrenede (C3-C5) alkoholer; sekundære eller tertiære alkoholer, lineære eller forgrenede (C3-C5) ; mono-, di-eller polyklor- (Ci-C4) alkaner, fulgt av tilsetningen av vann, tillater isolering av det ønskede produkt med ut-merket utbytte, hvor fjerningen av det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel foregår på en lett og fullstendig måte og gir et produkt som har alle de nødvendige kjemisk-fysiske karakteristika for å utføre syntesen av forbindelse A i samsvar med farmakologiske standarder.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for opprenskning og isolering av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzendikarboksylsyre-diklorid, omfattende de følgende trinn: - Fortynningen av reaksjonsblandingen med eddiksyrestere med lineære eller forgrenede (C3-C5) alkoholer eller mono-, di- eller polyklor (CiC4) alkaner i et forhold mellom fortynningsoppløsningsmidlet og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel på 0,3:1 til 2,5:1 w/w; - ekstraksjon av det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel med vann i et forhold mellom vann og f ortynningsopp-løsningsmidlet som ligger i området fra 0,5:1 til 4,1 w/w;
- utfelling av produktet med vann.
Spesielt foretrukket er oppløsningsmidlene valgt fra propylacetat, n-butylacetat og metylkloroform.
Det er overraskende blitt funnet at opprenskningen av reaks jonsblandingen passende kan bli utført ved å bruke en alternativ metode basert på bruken av en kontinuerlig eks traktor, tilført med det samme oppløsningsmiddel som brukt for fortynningen av reaks jonsblandingen og med vann til de to ender og med reaks jonsblandingen på en mellom-liggende plate. Produktet isoleres ved konsentrasjon av oppløsningsmiddelfasen. I tillegg tilfredsstiller også i dette tilfellet produktet de ønskede kjemisk-fysiske standarder for renhet.
Angående bruken av sekundære eller tertiære (Ci-C3) lineære eller forgrenede alkoholer, kan fortynningen bli utført enten ved tilsetningen av det utvalgte oppløsningsmiddel til reaksjonsblandingen, eller ved å tilsette reaksjonsblandingen til den hydroalkoholiske oppløsning inneholdende den utvalgte alkohol, alltid i et forhold mellom fortynningsoppløsningsmiddel og det aprotiske, dipolare oppløsningsmiddel som er tilstede i reaks jonsblandingen i 0 til 1,5 w/w, fortrinnsvis i et området fra 0,3 til 0,6 w/w.
De følgende eksempler for utførelse av foreliggende oppfinnelse er ment å være illustrative og er på ingen måte begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(S) -5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1, 3-benzendikarboksylsyrediklorid.
A) S-(-)-[2-[acetyloksy)]propionsyrenatriumsalt
560 g S-(-)melkesyrenatriumsalt oppløses i 1,5 kg
eddiksyre. 180 g HC1 (35-38% w/w) og 650 g eddiksyreanhydrid tilsettes ved omrøring uten å overskride en temperatur på 40°C. Oppløsningen avkjøles til 20°C og 20 g vannfritt natriumacetat tilsettes under omrøring i 30 minutter. Den resulterende suspensjon filtreres gjennom
celitt og filteret vaskes med 50 g eddiksyre. Filtratet konsentreres ved N destillering under vakuum av en blanding dannet av eddiksyre-eddiksyreanhydrid (5-12 % anhydrid) . Konsentratet, tilsvarende det ønskede produkt, blir brukt som sådant i det påfølgende trinn.
B) S-(-)[2-[acetyloksy)]propionsyreklorid
640 g teknisk S0C12 tilsettes dråpevis til konsentratet dannet i trinn A) , ved en temperatur på 80°C ved å holde i løpet av denne fase en temperatur på 65-70°C. Ved slutten av tilsetningen fjernes det overskytende S0C12 via konsentrasjon under vakuum. Det ønskede produkt destilleres ved en temperatur på 45-70°C og ved et trykk på 11-15 mm Hg. 677 g av dette produkt blir dannet.
Utbytte: 90%
Gasskromatografi: 99,5%
[al— -35,8° (på produktet)
20
^-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
C) 5-amino-1,3-benzendikarboksylsyre
325 g 5-nitro-1,3-benzendikarboksylsyre (produkt tilgjengelig på markedet) tilsettes en reaktor med 2,8 1 vann. Dette oppvarmes til 60-70°C og utgangsproduktet oppløses ved tilsetning av 410 g 30 % NaOH. Derpå tilsettes 10 g kull, oppslemningen filtreres, og filteret vaskes med 200 ml vann.
8 g Pd/C 5% (produkt tilgjengelig på markedet) blir så tilsatt og kondisjonert med omkring 0,01 m<3> nitrogen. 0,1 m3 hydrogen tilsettes under et trykk på 30 kPa. Temperaturen når spontant 50°C og holdes ved avkjøling. Når hydro-genforbruket stopper blir oppløsningen holdt under trykk i 1 time, og deretter fjernes det gjenværende hydrogen ved vask med 0,02 m<3> nitrogen. Suspensjonen filtreres og filteret vaskes med 100 ml vann noe som gir omkring 3,85 kg oppløsning inneholdende 5-amino-l, 3-benzendikarboksylsy-renatriumsalt.
D) 5-amino-2,4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre
I en reaktor tilsatt 2,75 1 vann tilsettes i sekvens 0,08 kg HC1 (34% w/w), 3,85 kg av en oppløsning av 5-amino-l,3-benzendikarboksylsyrenatriumsalt som stammer fra den oven-stående reaksjon og 375 g H2S04 (1:1 vandig oppløsning) . Innholdet oppvarmes til 70°C, og i løpet av 3 timer tilsettes 1,35 kg av en oppløsning av ICI i HC1 (44,5% jod, molart forhold IC1:HC1 = 1:1) (produkt tilgjengelig på markedet). Når tilsetningen er fullstendig oppvarmes oppløsningen til 90°C, og temperaturen holdes i 6 timer. Deretter avkjøles innholdet til 60°C og overføres til en annen reaktor, hvor det avkjøles til 30°C. Oppslemningen blir avfarget ved å tilsette 45 g natriumbisulfitt under omrøring, deretter sentrifugeres og produktet vaskes med 0,3 kg vann for således å gi 935 g av det ønskede våtpro-dukt. Etter tørking blir 830 g av det ønskede produkt dannet.
Totalt utbytte fra de to trinn (på det vannfrie produkt): 95, 0%
Vanninnhold: 2 %
Potentiometrisk assay: 99,3%
^■H-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen.
E) 5 - amino- 2,4,6- tri j od-1, 3 -benzendikarboksylsyrediklor id
En blanding av 1,2 kg av forbindelse D) , 6 g kinolin og 970 g dodekan oppvarmes til 65-70°C ved omrøring i en nitrogenatmosfære. Derpå tilsettes i løpet av 2 timer 500-600 g av en blanding av SOC12/10% n-dodekan og deretter tilsettes i løpet av 4-6 timer 1 kg S0C12 ved opprettholdelse av temperaturen mellom 65 og 70°C. Når tilsetningen er fullstendig blir innholdet oppvarmet til 80-85°C over 2 timer og temperaturen opprettholdes i 6 timer for å fullstendiggjøre reaksjonen. Deretter avkjøles innholdet til 40-50°C og temperaturen holdes ved 80-85°C ved omrøring ved destillering av en SOC12/10% n-dodekanblanding som kan brukes igjen.
Trykket blir tatt til normalverdier via nitrogen, innholdet avkjøles til en temperatur på mindre enn 55°C og alltid under nitrogenatmosfaere og under omrøring tilsettes 1,3 kg dietylenglykoldimetyleter (diglym) under opprettholdelse av temperaturen mellom 4 0 og 50°C.
Deretter tilsettes 280-240 g NaOH (13-15% vandig oppløs-ning) , mens temperaturen øker til omkring 60°C med en resulterende endelig pH på 2,5 - 3. 300 g vann tilsettes og pH justeres til 6 ved å tilsette 690 - 590 g NaOH (1315% vandig oppløsning); blandingen blir så fortynnet med 150-180 g vann ved en temperatur på 30°C.
Suspensjonen filtreres under nitrogenatmosfaere og våtproduktet vaskes med vann. Produktet tørkes ved 50-65°C for således å gi 1,237 kg av det ønskede produkt.
Strømningshastighet: 1,2 ml min-1
Temperatur: 30°C
UV deteksjon 240 nm
■"n-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
F) (S)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-tri-j od-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid. 700 g av forbindelse (E) oppløses ved romtemperatur og ved omrøring i 1 kg dimetylacetamid, og etter avkjøling ved 15°C tilsettes 15 g HCl<g). Deretter tilsettes 288 g av forbindelse B) over 4 timer og temperaturen holdes mellom 8-15°C. Reaksjonen slutter etter at oppløsningen var holdt i 30-40 timer ved en temperatur på 6-15°C. 488 g n-butylacetat og 1,28 kg vann tilsettes til reaksjonsblandingen under omrøring i 5 minutter. Deretter stop-pes omrøringen i 15 minutter for å atskille fasene. Den nedre organiske fase er dannet av n-butylacetat, sluttprodukt og en liten mengde dimetylacetamid. Etter atskillelse justeres pH til 4 ved å tilsette 450 g av en 5% NaHC03 oppløsning. Deretter tilsettes 405 g vann med omrøring for å danne en suspensjon som filtreres. Våtproduktet vaskes med 42,5 g n-butylacetat og med 600 g vann i to deler. De samme operasjoner utføres på de to gjenværende deler av den organiske fase. Sluttvåtproduktet tørkes ved en temperatur på 55°C for således å gi 755 g av det ønskede produkt.
^rl-NMR, 13C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med strukturen .
EKSEMPEL 2
Fremstilling av S-(-)-5- [ [2-(acetyloksy)-1-oksopropyl] amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid i nærvær av dimetylacetamidhydroklorid (DMAC.HC1)
362 g S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid oppløses ved en temperatur på 15-17°C og under omrøring i 657 g dimetylacetamid (DMAC) og 31 g DMAC.HC1. Deretter tilsettes en oppløsning av 894 g 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikar-boksylsyrediklorid i 657 g DMAC til den tidligere oppløs-ning i løpet av 2 timer under opprettholdelse av temperaturen på 17°C. Reaksjonen er fullstendig etter 20 timer ved temperaturen på 17°C. 13 00 g n-butylacetat tilsettes og det meste av DMAC hydroklorid feller ut. Hydrokloridet fjernes via filtrering.
Eks tråks jons- og vaskeoperasj onene utføres i en 45-mm-diameter kontinuerlig ekstraksjonskolonne utstyrt med roterende og pulserende plater (LABORTEC TK 40/15) matet som følger:
Oppløsningene mates ved 3 doseringer av impuls-pumper PROMINENT og en peristaltisk pumpe WATSON MARLOW 503U med con 3,2 mm slanger (for n-butylacetat).
Pulserings- og rotasjonshastigheten blir satt til 60% og 20%. Arealet av tverrsnittet av ekstraktoren er omkring 16 cm 2 som er delvis opptatt av omrørings systemet, idet den gjennomsnittlige frie del er lik 10 cm<2>.
Ekstraksjonen tar 1 time og 30 min ved en temperatur som er mindre enn 30°C, ved å holde n-butylacetat som kontinuerlig fase. Den organiske sluttfasen konsentreres ved destillering av først heterogen azeotropisk blanding H20/n-butylacetat ved 20 torr og ved 27°C og deretter kun det organiske oppløsningsmiddel ved 35°C. I slutt-trinnet av konsentra-sjonen inntreffer utfellingen av det ønskede produkt. Etter avkjøling filtreres produktet. Etter tørking fremskaffes 925 g av det ønskede produkt.
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 3
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid.
680 g S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l, 3 -benzendikarboksylsyreoppløsning (fremstilt i henhold til eksempel 1) fortynnes med 550 ml CH3CC13. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur avkjøles oppløsningen til 17-18°C og pH justeres til 6-6,2 ved å tilsette 30 NaOH oppløsning ved å holde temperaturen mellom 20-25°C. Reaksjonsblandingen som inneholder NaCl fortynnes med 500 ml vann og holdes under omrøring i 30 minutter. De to faser atskilles og den organiske fase helles opp i vann ved romtemperatur under omrøring med en resulterende utfelling av produktet. Oppløsningen holdes under omrøring i 1 time ved 20-23°C og filtreres derpå under trykk ved først å vaske med CH3CC13 og derpå med vann. 267 g av det ønskede produkt dannes.
Isolasjonsutbytte: 95%
Karakteristikaene er konsistente med dem tidligere beskrevet .
EKSEMPEL 4
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklo-rid.
680 g av en oppløsning av S-5-[[2-(acetyloksy]-1-okso-propyl] amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre (fremstilt i henhold til eksempel 1) fortynnes med 256 g tBuOH.
1040 g av en 7%'ig NaOH oppløsning tilsettes dråpevis ved 30°C til pH 4,5 - 5,5. Når tilsetningen avsluttes holdes oppslemningen i 1 time under omrøring ved kontroll av pH. Faststoffet filtreres og vaskes med vann. 256 g av det ønskede produkt blir dannet.
Isolasjonsutbytte: 89,0%
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 5
Alternativ opprenskning av S-(-)-5-[ [2-(acetyloksy)-1-okso-propyl] amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklo-rid.
680 g av en S-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyreoppløsning (fremstilt i henhold til eksempel 1) tilsettes dråpevis til en hydroalkoholisk oppløsning av 496,4 g 30 vekt% tert-butanol ved en temperatur på 20-40°C. Samtidig tilsettes omkring 612 g 7% NaOH for å holde pH mellom 3,5 - 5,5.
Når dryppingen avsluttes holdes oppslemningen under omrø-ring ved pH 3,5 - 4,5 i 1 time. Faststoffet filtreres og vaskes med vann. 271 g av det ønskede produkt blir dannet.
Isolasjonsutbytte: 95%
Kjemisk-fysiske karakteristika er konsistente med dem tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 6
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 blir tBuOH erstat-tet med 2-BuOH for å gi 241 g av det ønskede produkt. Isolasj onsutbytte: 85,0
Kjemisk-fysiske karakteristia er konsistente med dem tidligere tidligere beskrevet.
Claims (17)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av S-(-)-5[[2-(acetyloksy) -1-oksypropyl]amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikar-boksylsyre-diklorid av formel (I)
karakterisert ved at den omfatter en omsetning av S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid med 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel og ved nærvær av en halogenhydrisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den halogenhydriske syre tilsettes som gass til en oppløsning av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-diklorid før tilsetning av S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den tilsatte halogenhydriske syre er saltsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte HCl-gass tilsettes i et molart forhold på 0,1-3.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at det aprotiske
organiske oppløsningsmiddel er valgt fra en gruppe omfattende N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid og N-metyl-2-pyrrolidon, fortrinnsvis N,N-dimetylacetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at HC1 tilsettes som hydroklorid av dimetylacetamid.
7. Fremgangmsåte ifølge krav 6, karakterisert ved at hydrokloridet av dimetylacetamid tilsettes i et molart forhold på 0,1 til 3.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstempera-turen ligger i området mellom 0°C og 40°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende blir renset og isolert i henhold til de følgende trinn
fortynning av reaksjonsblandingen med en av forbindel-
sene valgt fra: estere av addiksyre med lineære eller forgrenede (C3-C5)-alkoholer eller mono-, di- eller polyklor (Ci-C4) alkaner i et forhold mellom det fortynnende oppløsningsmiddel og det aprotiske dipolare opp-løsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, i et område fra 0,3:1 til 2,5:1 w/w;
ekstraksjon med vann i et forhold av vann til det for
tynnende oppløsningsmiddel i området fra 0,5 til 4 w/w;
utfelling av produktet med vann.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at oppløsningsmidlene er valgt fra propylacetat, n-butylacetat og metylkloroform.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at ekstraksjonen med vann utføres i en kontinuerlig ekstraktor matet med samme oppløsningsmiddel som ble benyttet til fortynningen og med vann til endene og med blandingen fortynnet på en inter-mediær plate og hvor produktet isoleres ved konsentrasjon av oppløsningsmiddelfasen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende blir renset og isolert i henhold til de følgende trinn: fortynning av reaks jonsblandingen med en (C3-C5) alkohol
som er lineær eller forgrenet, i et forhold av fortynnende oppløsningsmiddel til det aprotiske dipolare opp-løsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, i et området fra 0-1,5 w/w; utfelling av produktet med vann.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) etterfølgende renses og isoleres i henhold til de følgende trinn: tilsetning av reaks jonsblandingen til en hydroalkoholisk
oppløsning inneholdende en (C3-C5) -alkohol som er lineære eller forgrenet, i et forhold av fortynnende oppløs-ningsmiddel til aprotiske diplart oppløsningsmiddel som er tilstede i reaks jonsblandingen, på 0 til 1,5 w/w.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at alkoholen er valgt fra gruppen omfattende isopropanol, tert-butanol og sec-butanol.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at alkoholmengden er i et forhold av fortynnende oppløsningsmiddel til aprotisk dipolart oppløsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, som ligger i området fra 0,3 til 0,6 w/w.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 15,
karakterisert ved at det aprotiske dipolare oppløsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, er N,N'-dimetylacetamid.
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av S-(-)-5[[2-(acetyloksy) -1-oksypropyl] amino] -2,4, 6-trijod-l, 3-benzen-dikarboksylsyre-diklorid ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyredikoridet blir fremstilt i henhold til de følgende trinn: a) katalytisk hydrogenering av 5-nitro-1, 3-benzendikar-boksylsyre i nøytralt eller basisk miljø, for å gi en vandig oppløsning av 5-amino-l,3-benzendikarboksyl-syre-natriumsalt ; b) direkte jodinering av 5-amino-l,3-benzendikarbok-sylsyre -natriumsalt -oppløsningen som stammer fra trinn a) uten ytterligere rensing, med en oppløsning av ICI i HC1, som er 5-amino-l, 3-benzendikarboksylsyre-natriumsalt-oppløsningen tidligere tilsatt med HC1 og H2S04 for å gi 5-amino-2, 4, 6-trijod-l, 3-benzendikar-boksylsyre ; c) klorinering av 5-amino-2,4, 6-trijod-l, 3-benzen-dikarboksylsyre-diklor idet i heterogen fase mellom 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre og tionylklorid i et oppløsningsmiddel valgt fra: (C7-Ci6) lineære eller forgrenede hydrokarboner, (C7-C8) aroma-tiske hydrokarboner, 1,1,1-trikloretan, n-butylacetat, diglym (dietylenglykoldimetyleter) og, ved nærvær av en katalytisk mengde av et tertiært amin, for å gi 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-diklorid.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI951048A IT1274550B (it) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-¬¬2- (acetilossi)-1-ossopropil|ammino|-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarbossilico |
IT95RM000548 IT1281319B1 (it) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Procedimento per la preparazione di dicloruro dell'acido s-5-<<2- (acetilossi)-1-ossopropil>ammino>-2,4,6-triiodo-1,3-benzendi- |
PCT/EP1996/002104 WO1996037460A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO970262D0 NO970262D0 (no) | 1997-01-21 |
NO970262L NO970262L (no) | 1997-03-24 |
NO313697B1 true NO313697B1 (no) | 2002-11-18 |
Family
ID=26331280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19970262A NO313697B1 (no) | 1995-05-23 | 1997-01-21 | Fremgangsmåte ved fremstilling av et dikarboksylsyre-diklorid |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5672735A (no) |
EP (1) | EP0773925B1 (no) |
JP (2) | JP4012567B2 (no) |
KR (1) | KR100269080B1 (no) |
CN (1) | CN1068582C (no) |
AT (1) | ATE189674T1 (no) |
AU (1) | AU698623B2 (no) |
BR (1) | BR9606394A (no) |
CA (1) | CA2195634C (no) |
CZ (1) | CZ290363B6 (no) |
DE (2) | DE69606601T2 (no) |
ES (1) | ES2103253T3 (no) |
GR (1) | GR970300028T1 (no) |
HU (1) | HU216537B (no) |
IL (1) | IL118358A (no) |
NO (1) | NO313697B1 (no) |
PL (1) | PL187308B1 (no) |
PT (1) | PT773925E (no) |
SI (1) | SI9620010B (no) |
SK (1) | SK8897A3 (no) |
WO (1) | WO1996037460A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
EP2931696B1 (en) * | 2012-12-11 | 2018-08-22 | Bracco Imaging S.p.A | Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid |
LT3066071T (lt) | 2013-11-05 | 2018-09-10 | Bracco Imaging S.P.A. | Jopamidolio gamybos būdas |
CA2949433C (en) | 2014-06-10 | 2022-05-03 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
FR3062850B1 (fr) | 2017-02-10 | 2020-01-31 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes |
FR3084668A1 (fr) | 2018-08-02 | 2020-02-07 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
-
1996
- 1996-05-17 PL PL96318284A patent/PL187308B1/pl unknown
- 1996-05-17 JP JP53534696A patent/JP4012567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AT AT96919778T patent/ATE189674T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 WO PCT/EP1996/002104 patent/WO1996037460A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 SI SI9620010A patent/SI9620010B/sl unknown
- 1996-05-17 CN CN96190525A patent/CN1068582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 KR KR1019970700403A patent/KR100269080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CZ CZ1997186A patent/CZ290363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 HU HU9700190A patent/HU216537B/hu unknown
- 1996-05-17 DE DE69606601T patent/DE69606601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 EP EP96919778A patent/EP0773925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AU AU58188/96A patent/AU698623B2/en not_active Expired
- 1996-05-17 PT PT96919778T patent/PT773925E/pt unknown
- 1996-05-17 BR BR9606394A patent/BR9606394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-17 ES ES96919778T patent/ES2103253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 SK SK88-97A patent/SK8897A3/sk unknown
- 1996-05-17 DE DE0773925T patent/DE773925T1/de active Pending
- 1996-05-17 CA CA002195634A patent/CA2195634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 US US08/651,474 patent/US5672735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-22 IL IL11835896A patent/IL118358A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-21 NO NO19970262A patent/NO313697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 GR GR970300028T patent/GR970300028T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-19 JP JP2007160804A patent/JP4675355B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4675355B2 (ja) | ジカルボン酸二塩化物の製造方法 | |
US7655806B2 (en) | Process for purification of anastrozole | |
NO323475B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid | |
JP2010241839A (ja) | 1,7’−ジメチル−2’−プロピル−2,5’−ビ−1h−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
US20070249835A1 (en) | Process for Preparing Rebamipide | |
EA019860B1 (ru) | Новый способ получения дронедарона | |
JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
ITMI20012750A1 (it) | Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura | |
EP2058294B1 (en) | Method for producing 2-(4-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl)benzoic acid methyl ester | |
JP2008201740A (ja) | エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン | |
CN112645889A (zh) | 一种法匹拉韦的精制方法 | |
CN110621660B (zh) | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 | |
CN111302996A (zh) | 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法 | |
JP2001515496A (ja) | 5−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法 | |
EP3074374B1 (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
EP2768807B1 (en) | Processes for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and of its precursors | |
CN115806519A (zh) | 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用 | |
CN103201252A (zh) | 西那卡塞及其药用盐的制备方法 | |
ITRM950548A1 (it) | Procedimento per la preparazione di ammidi | |
JP2013500983A (ja) | フィパメゾールの調製 | |
CN108530516A (zh) | 高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺 | |
JPH09227562A (ja) | インドール誘導体の製造法 | |
ITMI951048A1 (it) | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-2- ( acetilossi ) - 1 - ossopropil ammino -2,4,6-triiodo-1,3- |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |