ITMI951048A1 - Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-2- ( acetilossi ) - 1 - ossopropil ammino -2,4,6-triiodo-1,3- - Google Patents
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Abstract
Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido S-(-)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico di formula (I) (FORMULA I) sostanzialmente comprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico e il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzondicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di acido cloridrico.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DEL DICLORURO DELL'ACIDO S-5-[[2-(ACETILOSSI)-l-OSSOPROPIL]AMMINO]-2 ,4,6-TRIIODO-l,3-BEN-ZENDICARBOSSILICO"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi del dicloruro dell'acido S-5-[[2-(acetilossi)-l-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico,di formula (I).
(I)
Il composto di formula (I) è stato descritto inizialmente nel brevetto GB 1.472.050 (Savac AG) ed è utilizzato principalmente come intermedio nella sintesi del S-N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide, più noto con il nome d'uso Iopamidolo, che costituisce uno dei mezzi di contrasto radiografici di tipo non-ionico più venduti nel mondo.
La sintesi del composto di formula (I) descritta nel brevetto sopracitato prevede la seguente reazione rappresentata nello Schema 1 Schema 1
Il processo prevede la reazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodol,3-benzendicarbossilico (conposto di formula (II)) con 2,5 equivalenti del cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, in dimetilacetammide a 3-5°C.
Recentemente è stata pubblicata la domanda di brevetto GB 2271990 (Zambon Group S.p.A.) in cui viene descritto un processo di preparazione del composto (I) caratterizzato dall'impiego, nella reazione dello Schema 1, di un acido di Lewis in quantità catalitiche. Gli autori rivendicano un miglioramento del processo in quanto si hanno conversioni quantitative ed e possibile variare il solvente di reazione eliminando gli inconvenienti costituiti dalla eliminazione della dimetilacetammide.
Come è stato citato in precedenza, Iopamidolo è un prodotto che contiene un centro chirale e le cui specifiche di farmacopea (es. USP XXV; FU IX ed.) indicano il potere ottico rotatorio specifico minimo, che deve essere compreso tra [α]°2β = -4,6” e -5,2* (c = 40,3⁄40).
Abbiamo trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, che, aggiungendo acido cloridrico alla dimetilacetammide, viene evitata la parziale racemizzazione del cloniro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico , nel corso della reazione con il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (II).
Ciò consente di ottenere il prodotto desiderato di formula (I) con un potere ottico rotatorio specifico compreso fra [a]<D>20 <= >~<13>/<7 >e -14,7<* >(c = 10, CH3CN). Tale prodotto, impiegato come intermedio nella sintesi di Iopamidolo, permette di ottenere detto agente di contrasto perfettamente corrispondente a tutte le specifiche di farmacopea ed in particolare a quella riguardante il potere ottico rotatorio specifico.
Conseguentemente è oggetto della presente invenzione, un processo per la preparazione del composto di formula (I), sostanzialmente comprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico con il composto di formula (II), il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4(6-triiodo-l(3-benzendicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di acido cloridrico.
Particolarmente preferite risultano essere le condizioni di reazione, in cui la quantità di HC1 gassoso aggiunto è in rapporto molare rispetto al prodotto di formula (II) di 0,1 : 3, preferibilmente fra 0,25 e 0,5.
Ugualmente preferite sono le condizioni di reazione, in cui la temperatura varia tra 0 e 35<e>C, preferibilmente tra 5 e 20"C.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Dicloruro dell'acido 5-rr2-(acetilossi)-lH3ssopropinammino<'>l-2.4.6-triiodo-1.3-benzendicarbossilico
A} Sale sodico dell'acido S-{-)-[2-(acetilossi)]propionico
560 g di sale sodico dell'acido S-(-)lattico sono sciolti in 1,5 kg di acido acetico. La soluzione è agitata e controllando che la temperatura non superi i 40 “C si aggiungono 180 g di HC1 (35-38% in peso) e 650 g di anidride acetica. Si raffredda a 20’C e si aggiungono 20 g di acetato di sodio anidro tenendo sotto agitazione per 30 min.Si filtra la sospensione ottenuta con celite e si lava il filtro con 50 g di acido acetico e quindi si concentra a residuo la soluzione filtrata per distillazione sotto vuoto della miscela costituita da acido aceticoanidride acetica (5-12% in anidride). Il concentrato, costituito dal prodotto desiderato viene utilizzato come tale nel passaggio successivo. B) Cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico
Al concentrato ottenuto nel passaggio A) portato alla temperatura di 80 "C vengono aggiunti lentamente 640 g di SOCI2 tecnico mantenendo, durante questa fase, la temperatura fra 65 e 70"C. Alla fine dell'aggiunta l'eccesso di SOCI2 viene eliminato per distillazione sotto vuoto e alla temperatura compresa fra 45-70<e>C ed alla pressione compresa fra 11-15 mmHg distilla il prodotto desiderato. Si ottengono 677 g di detto prodotto.
Resa: 90%
Titolo gas-cromatografico: 99,5%
[α]°20 <= >8" (sul prodotto tal quale)
Gli spettri 1⁄2-NMR, ^C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) Acido 5-ammino-l,3-benzendicarbossilico
325 g di acido 5-nitro-l,3-benzendicarbossilico (prodotto disponibile commercialmente) vengono caricati in reattore con 2,8 L di 3⁄4(). Si scalda a 60-70"C e si dissolve il prodotto di partenza aggiungendo 410 g di NaOH al 30%. Alla soluzione vengono aggiunti 10 g di carbone attivo e dopo aver filtrato si lava il filtro con 200 mL di 3⁄40.
Si caricano 8 g di Pd/C 5% (prodotto disponibile commercialmente) quindi si condiziona con circa 0,01 m<3 >di azoto. Quindi si addizionano 0,1 m<3 >di idrogeno alla pressione di 30 kPa. Si lascia che la temperatura arrivi a 50"C e la si mantiene raffreddando. Alla fine del consumo di idrogeno si tiene sotto pressione per 1 h e poi si rimuove l'idrogeno residuo lavando con 0,02 m<3 >di azoto. Si filtra la sospensione e si lava il filtro con 100 mL di acqua ottenendo circa 3,85 kg di soluzione contenente il sale sodico dell'acido 5-ammino-l,3-benzendicarbossilico.
D) Acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In un reattore caricato con 2,75 L di acqua, sono aggiunti nell'ordine 0,08 kg di HCl (34% p/p) e 3,85 kg di soluzione di acido 5-ammino-l,3-benzendicarbossilico provenienti dalla reazione precedente e 375 g di 3⁄4304 (soluzione acquosa 1:1). Si inizia a scaldare a 70*0, e si aggiungono in 3h 1,35 kg di soluzione di IC1 in HCl (44,5% in iodio, rapporto in moli IC1 : HCl = 1:1) (prodotto disponibile commercialmente).Alla fine dell’aggiunta si scalda a 90“C e si mantiene tale temperatura per 6h. Si raffredda a 60 "C e si trasferisce in un altro reattore dove si raffredda a 30 “C. Si decolora la sospensione aggiungendo sotto agitazione 45 g disodio bisolfito quindi si centrifuga lavando il prodotto con 0,3 kg di acqua si ottengono così 935 g del prodotto desiderato umido. Dopo essiccamento si ottengono 830 g del prodotto desiderato.
Resa complessiva nei due passaggi calcolata sul prodotto anidro:95,0%
Contenuto in acqua:2%
Titolo potenziometrico:99,3%
Gli spettri ^H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) Dicloruro dell'acido S-(-)-5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
Una miscela costituita da 1,2 kg del composto B) 6 g di chinolina e 970 g di dodecano è scaldata 65-70<*>C,sotto agitazione e in atmosfera di azoto. Quindi si aggiungono in 2h, 500÷600 g di una miscela S0Cl2/ndodecano contenente il 10% di quest'ultimo e poi, in 4÷6 h, 1 kg di SOCI2 mantenendo la temperatura compresa fra i 65 e 70°C. Al termine dell'aggiunta si scalda a 80÷85"C in 2h e si mantiene tale temperatura per 6 h, al fine di ottenere il completamento della reazione. Poi si raffredda a 40÷50“C e quindi sotto vuoto si porta di nuovo la temperatura tra 80÷85°C, distillando una miscela SOC^/n-dodecano contenente il 10% di quest'ultimo, che può essere reimpiegata.
Al termine si riporta la pressione al valore normale con azoto, si raffredda a una temperatura inferiore a 55"C, e sempre in atmosfera di azoto e sotto agitazione, si aggiungono 1,3 kg di glicole etilenico dimetil etere (diglyme), mantenendo la temperatura fra 40÷50<B>C.
Si aggiungono quindi 280÷240 g di NaOH (soluzione acquosa al 13÷15%), lasciando salire spontaneamente la tenperatura a 60‘C circa e si ottiene un pH finale di 2.5÷3 . Poi si aggiungono 300 g di acqua e si aggiusta il pH a 6 con 690÷590 g di NaOH (soluzione acquosa al 13÷15%) ed infine si diluisce ancora con 150÷180 g di acqua, raffreddando a 30"C.
La sospensione viene filtrata in atmosfera di azoto ed il prodotto umido è lavato con acqua fino a neutralità (pH 7) delle acque di lavaggio.
Si essicca il prodotto a 50÷65<*>C, ottenendo 1,237 kg del prodotto desiderato.
Resa calcolata sul prodotto anidro: 95,6%
Contenuto in 3⁄4 0: 1%
Titolo HPLC: 98,5%
Fase stazionaria: colonna E. Merck Lichrospher^ RP-18 5 pm 4 mm x 12.5 cm
Fase mobile: eluizione a gradiente
A = acqua
B = CH3CN
min % B
Flusso: 1,2 mi min<-1>
Temperatura: 30 “C
Rivelazione (UV):240 nm
Gli spettri 1⁄2-NMR, -^C-NMR, IR θ MS sono in accordo con la struttura indicata.
F) Dicloruro dell'acido s-{-)-5-[[2-(acetilossi)-l-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
1,4 kg del composto E) sono sciolti,a temperatura ambiente e sotto agitazione, in 1 kg di dimetilacetammide e dopo aver raffreddato a 15<D>C si aggiungono 30 g di HCl(g).Quindi si aggiungono 575 g del composto B) in 4 h mantenendo la temperatura compresa fra 8-15°C.La reazione è completa dopo essere rimasta per 30-40 h a una temperatura conpresa fra 6-15<*>C.
La miscela di reazione è divisa in tre parti uguali che vengono lavorate allo stesso modo. Ad ogni parte vengono aggiunti 325 g di acetato di n-butile e 855 g di H20 mantenendo sotto agitazione per 5 min.Poi si interrompe l'agitazione e si lascia separare le fasi per 15 min.. La fase organica,quella inferiore, è composta da AcOnBu,prodotto finale e una piccola quantità di dimetilacetammide.Dopo la separazione si tratta con circa 300 g di soluzione di NaHC03 al 5% per aggiustare il pH a circa 4. Quindi si aggiungono, sempre sotto agitazione, 270 g di acqua ottenendo una sospensione, che viene filtrata: il prodotto umido è poi lavato con 95 g di AcOnBu e con acqua due volte (400 g totali). Le stesse operazioni sono eseguite sulle due parti restanti della fase organica. Il prodotto finale, umido, viene essiccato a temperatura iniziale di 55“C,ottenendo 1,51 kg del prodotto desiderato.
Resa calcolata sul prodotto anidro:90,0%
Contenuto in H2O:1%
[O]<D>2O = -14,2<* >(c= 10,CH3CN)
Titolo HPLC: 99,2%
Fase stazionaria:colonna E. Merck Lichrospher<(R) >RP-185 pm 4 mm x 12.5 cm
Fase mobile:eluizione a gradiente
Flusso:1,0 mi min-^·
Temperatura: 30 “C
Rivelazione (UV):245 nm
Gli spettri 1⁄2-NMR, -^C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del dicloruro dell’acido S-(-}-5-[[2-(acetilossi)-l-ossopropil]ajnmino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (I) sostanzialmente conprendente la reazione tra il cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico e il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, in dimetilacetammide e in presenza di acido cloridrico.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido cloridrico viene aggiunto, come gas, alla soluzione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico prima dell’aggiunta del cloruro dell'acido S-(-)-[2-(acetilossi)]propionico.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2, in cui detto HC1 gassoso è aggiunto in rapporto molare da 0,1 a 3, preferibilmente da 0,25 a 0,5, rispetto a detto dicloruro.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la temperatura di reazione varia tra 0 e 30 “C, preferibilmente tra 5 e 20 "C.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il potere ottico rotatorio specifico del composto di formula (I) è compreso fra = -13,7 e -14,7* (c = 10, CH3CN).
- 6. Uso del composto di formula (I), ottenuto secondo il processo della rivendicazione 1,per la preparazione di Iopamidolo.
- 7. Il processo di purificazione e isolamento del dicloruro dell'acido S—(—)—5—[[2—(acetilossi)-l-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: la diluizione della miscela di reazione con acetato di n-butile in rapporto da 0,5 a 1,5 (p/p)di dimetilacetammide; l'estrazione con acqua in rapporto da 2 a 4 (p/p) di acetato di nbutile; la precipitazione del prodotto con una quantità di acqua in rapporto da 1 a 3 (p/p)di acetato di n-butile.
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