ITMI962545A1 - Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DELL'ACIDO 5-AMMI-NO-2,4,6-TRIIODO-l ,3-BENZENEDICARBOSSILICO"
Il composto di formula (III), pi? noto con il nome di Iopamidolo, costituisce uno dei mezzi di contrcisto radiografici di tipo non-ionico pi? venduti nel mondo e la sua sintesi ? stata descritta nel brevetto GB 1472050.
Tale sintesi prevede i passaggi gi? rappresentati nello Schema 1, comportanti per? l'isolamento dell'intermedio (II), la cui purificazione risulta necessaria per i seguenti motivi:
la presenza di acido cloridrico come sottoprodotto della reazione che pu? reagire nel passaggio successivo con il 2-ammino-l,3-propandiolo (serinolo);
presenza dell'eccesso di cloruro dell'acido (S)?( ?)?[2? (acetilossi)]propionico che pu? reagire anch'esso con il serinolo; necessit? di eliminare i sottoprodotti acidi derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6,-triiodobenzoico.
Abbiamo sorprendentemente trovato, ed ? l'oggetto della presente invenzione, che l'aggiunta di ammine terziarie di formula generale
nella reazione di formazione del composto di formula (II) a partire dal composto di formula (I), rende possibile idrolizzare e neutralizzare l'eccesso del cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico di formula (IV) in modo tale da renderlo chimicamente inerte e quindi procedere nel processo di sintesi senza il suo isolamento.
L'ammina aggiunta ? in quantit? pari a un eccesso del 3-15% rispetto alla quantit? molare di cloruro dell'acido (S)-{-)-[2-(acetilossi}]propionico di formula (IV)della reazione.
Particolarmente preferite risultano essere le animine sostituite con gruppi alchilici lineari, e tra queste la trietilammina, la tripropilammina e la tributilammina, diisopropiletilammina oppure tra le ammine a struttura mista risultano preferite quelle sostituite con catene di tipo alchilaromatico, come per esempio il gruppo benzile, ad es. la dietilbenzilammina, oppure con catene alchiliche contenenti insaturazioni,come per esempio il gruppo allile.
Il processo, oggetto della presente invenzione, risulta particolarmente vantaggioso in quanto semplifica in modo importante, dal punto di vista industriale, il processo di sintesi del composto di formula (III).
L'aggiunta dell'ammina viene eseguita diluendo la soluzione alla concentrazione richiesta per la reazione successiva.
L'aggiunta viene effettuata lentamente in modo che la temperatura della miscela di reazione resti conpresa tra 0? e 30 "C, per evitare che il calore di idrolisi e di neutralizzazione degli acidi presenti nell'ambiente di reazione, produca la formazione di sottoprodotti indesiderati.Generalmente, il tempo di aggiunta varia tra 2 e 8 ore.
L'idrolisi dell'eccesso del composto di formula (IV) avviene utilizzando la quantit? d'acqua necessaria che ? contenuta nell'ammina terziaria aggiunta, oppure nel caso che l'ammina sia anidra, viene addizionata direttamente alla soluzione.
Per assicurare la quantit? di acqua necessaria all'idrolisi si opera, come gi? citato precedentemente, con un eccesso del 3-15% rispetto alla stechiometria della reazione.
L'impiego di basi inorganiche non risulta ugualmente vantaggioso perch? reagirebbero molto lentamente a causa della loro insolubilit? nella soluzione organica. Inoltre i sali ottenuti dall'idrolisi del composto di formula (IV) costituirebbero un corpo di fondo difficilmente filtrabile e lavabile, provocando inevitabili perdite di resa.
Al contrario le basi organiche da noi impiegate, risultano miscibili nella soluzione di fine reazione del composto di formula (II), ottenendo in poco tempo un'idrolisi e neutralizzazione del conposto di formula (IV).
Tra queste risulta particolarmente preferita la trietilammina che produce un cloridrato insolubile per il 90% circa nella soluzione. Infatti il cloridrato precipitato viene cos? rimosso per filtrazione e facilmente lavato con il solvente di reazione (dimetilacetammide).
L'utilizzo, quindi, di animine terziarie permette di procedere al passaggio successivo senza l'isolamento del composto di formula (II), evitando la possibile formazione di sottoprodotti dovuti alla reattivit? del composto di formula (IV) con i gruppi amminici e ossidrilici presenti sul nucleo aromatico.
Inoltre le stesse ammine terziarie, gi? presenti nell'ambiente di reazione, possono agire da basi nella reazione successiva tra il composto di formula (II) e il 2-ammino-l,3-propandiolo a formare il composto (VI), come gi? descritto nel brevetto GB 1472050, rispetto allo stechiometrico.
La dimetilacetammide (DMAC) presente nell'ambiente di reazione viene quindi rimossa prima della reazione di idrolisi a dare il composto (III) per distillazione sotto vuoto e si diluisce con acqua il residuo ottenuto.
Sono impiegabili diverse metodiche di recupero delle ammine terziarie utilizzate nei passaggi sintetici dello Schema 1, comprendenti le seguenti tecniche di purificazione:
1) Passaggio di formazione del composto (VI) a partire dal composto Ull
I sali tra l'ammina terziaria e l'acido 2-(acetilossi)propionico, l'acido acetico, l'acido lattico e l'acido cloridrico sono eluiti su una batteria di resine costituita da una colonna contenente una resina cationica del tipo AmberjetW 1200, rigenerata in forma acida o in forma sodica e una colonna anionica del tipo Relite MG 1; in tal modo si dissala la soluzione ottenuta dopo ammidazione eliminando sia i sali generati dalla reazione d'ammidazione che quelli prodotti dalla reazione di sintesi del composto di formula (II).
Alternativamente ? sempre possibile impiegare un letto misto delle resine con le medesime caratteristiche. In ogni caso sono impiegabili resine anioniche o cationiche prodotte da altre case con caratteristiche simili di tipo gel o macroporose reticolate.
2) Idrolisi del prodotto (VI) a dare il composto (III)
In questo caso ? prevista la idrolisi, come descritto precedentemente per deacetilare il sostituente in posizione 5 dell'anello aromatico.
In tale circostanza le animine sono recuperabili attraverso una semplice operazione di separazione di fasi dove quella organica corrisponde a quella contenente l'ammina terziaria oppure per distillazione di un azeotropo con acqua, quando le animine usate lo permettano.
Utilizzando il processo dell'invenzione si ha un risparmio netto di un passaggio sintetico, che consente di preparare il composto di formula (III) con maggior rese e in modo vantaggioso dal punto di vista industriale.
Il procedimento secondo la presente invenzione ? applicabile in generale ai mezzi di contrasto iodurati non ionici derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico e recanti un residuo acilammino in posizione 5, pertanto ? un oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati non ionici derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico e recanti un residuo acilammino in posizione 5, che comprende i seguenti passaggi senza isolare alcun intermedio:
a) reazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico con un cloruro acilico, contenente gruppi idrossi protetti sotto forma di estere a dare una soluzione del dicloruro dell'acido 5-acilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico in dimetilacetammide;
b) alla soluzione grezza ottenuta dal passaggio a) viene aggiunta una ammina terziaria di formula NR1R2R3 dove R1, R2 e R3, indipendentemente fra loro sono un grippo alchilico C1-C12 lineare o ramificato, alchil(C1-C3)arile{Cg-C10), alchenile ?-C4 in quantit? pari a un eccesso del 3-15% rispetto alla quantit? molare di cloruro acilico in un tempo di aggiunta tale da mantenere la temperatura della reazione tra 0 e 30?C;
c) alla soluzione ottenuta nella fase b) viene aggiunto un amminoalcol a dare la corrispondente N,N'-bis[2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide] che, senza essere isolata viene sottoposta a idrolisi con liberazione dei gruppi idrossi protetti.
Esempi di detti mezzi di contrasto sono iopromide, iosimide, ioversol, iotriside, iohexol, iopentol, ioxilan, iobitridol, iomeprolo Inoltre la facile applicazione industriale delle tecniche descritte permette di ottenere un processo standardizzato e riproducibile in qualit? e resa.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
ESEMPIO 1
dicarbossilico (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto GB 1472050)sono sciolti a temperatura ambiente e sotto agitazione, in 1 kg di dimetilacetammide. Quindi si aggiungono 288 g del cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico (preparato secondo la procedura descritta in GB 1472050) in 4 h mantenendo la temperatura compresa tra 8-15 "C. La reazione ? completa dopo essere rimasta per 30-40 h a una temperatura compresa tra 6-15?C.
ESEMPIO 2
.(S)-N,N,-bisr(2-idrossi-l-idrossimetil)etill-5-rr(2-idrossi-l-ossopro-Billammino1-2.4,6-triodo-l,3-benzendicarbossammide (III)
680 g della soluzione A) dell'Esempio 1 contenenti rispettivamente: 285,6 g del conposto 1A),19,8 g di acido cloridrico, 37,6 g di cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, e 337 g di DMAC sono raffreddati alla temperatura di 0-5?C.
Si caricano lentamente 105,6 g di trietilammina al 100% in modo tale da salificare l'acido cloridrico presente e eventualmente gli acidi derivati dall'idrolisi del cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico.
A fine aggiunta si lascia in agitazione alla temperatura tra 0-5?C per favorire la precipitazione del cloridrato della trietilammina.
Si filtra il cloridrato di trietilammina lavando con 600 g di DMAC. Si raffredda la soluzione a una temperatura inferiore a 5?C, si caricano 153 g di 2-ammino-l,3-propandiolo.
Si lascia completare la reazione mantenendo al soluzione tra 10-15?C per 8 ore. Si distilla poi la maggior parte del solvente di reazione a 95?C e 10 mbar fino ad ottenere un residuo viscoso, che viene diluito a caldo con acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene eluita su 800 mL di resina cationica Amberjet(<R>) 1200 rigenerata in forma acida e 650 mL di Relite^ MG 1 rigenerata come base libera che compongono una batteria di letti stratificati. Lavando con 1,51 di acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene portata a 35?C e si aggiungono 120 g di idrossido di sodio al 30% (p/p)e si mantiene sotto agitazione per 7 ore per ottenere la saponificazione dell'estere acetico del prodotto desiderato. Si acidifica a pH 6,5 con 50 g di acido cloridrico al 34% (p/p)per fermare la saponificazione.
La soluzione grezza ottenuta viene trattata secondo la procedura descritta nel brevetto GB 1472050.
Resa del composto di formula (III)partendo dal conposto di formula (I) = 78%
Gli spettri 1HNMR, <13>C-NMR, IR e MS sono consistenti con quelli riportati in letteratura
ESEMPIO 3
Variante all'Esempio 2
680 g della soluzione A) dell'Esempio 1 contenenti rispettivamente: 285,6 g del composto 1A), 19,8 g di acido cloridrico, 37,6 g di cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, e 337 g di DMAC sono raffreddati alla temperatura di 0-5?C.
Si caricano lentamente 190,5 g di trietilammina al 100% diluiti in 400 g di DMAC in modo tale da salificare l'acido cloridrico presente e eventualmente gli acidi derivati dall'idrolisi del cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-{acetilossi)]propionico.
A fine aggiunta si lascia in agitazione alla temperatura tra 0-5"C per favorire la precipitazione del cloridrato della trietilammina.
Si filtra il cloridrato di trietilammina lavando con 200 g di DMAC. Si raffredda la soluzione a una temperatura inferiore a 5"C, si caricano 84 g di 2-ammino-l,3-propandiolo. Si lascia completare la reazione mantenendo la soluzione tra 10-15 "C per 8 ore.
Si filtra quindi il cloridrato di trietilammonio precipitato lavando con 200 g di DMAC.
Si distilla poi la maggior parte del solvente di reazione a 95?C e 10 mbar fino ad ottenere un residuo viscoso, che viene diluito a caldo con acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene eluita su 800 mL di resina cationica Amberjet(r) 1200 rigenerata in forma acida e 650 mL di Relite(^) MG 1 rigenerata come base libera che compongono una batteria di letti stratificati, lavando con 1,51 di acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene portata a 35<e>C e si aggiungono 120 g di idrossido di sodio al 30% (p/p) e si mantiene sotto agitazione per 7 ore per ottenere la saponificazione dell'estere acetico del prodotto desiderato. Si acidifica a pH 6,5 con 50 g di acido cloridrico al 34% (p/p)per fermare la saponificazione.
La soluzione grezza ottenuta viene trattata secondo la procedura descritta nel brevetto GB 1472050.
Resa del composto di formula (III)partendo dal composto di formula (I ) = 85%
ESEMPIO 4
Variante all'Esempio 2
680 g della soluzione A) dell'esempio 1 contenenti rispettivamente: 285,6 g del composto 1A), 19,8 g di acido cloridrico, 37,6 g di cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, e 337 g di DMAC sono raffreddati alla temperatura di 0-5?C.
Si caricano lentamente 269,7 g di tripropilammina al 100% diluiti in 400 g di DMAC in modo tale da salificare l'acido cloridrico presente e eventualmente gli acidi derivati dall'idrolisi del cloruro dell'acido {S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico.
Si raffredda la soluzione a una temperatura inferiore a 5?C, si caricano 84 g di 2-ammino-l,3-propandiolo. Si lascia completare la reazione mantenendo al soluzione tra 10-15<?>C per 8 ore.
Si distilla poi la maggior parte del solvente di reazione a 95<a>C e 10 mbar fino ad ottenere un residuo viscoso, che viene diluito a caldo con acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene portata a 35*C e si aggiungono 371 g di idrossido di sodio al 30% (p/p) e si mantiene sotto agitazione per 7 ore per ottenere la saponificazione dell'estere acetico del prodotto desiderato. A fine reazione si separa la fase organica superiore contenente tripropilammina e tracce di DMAC.
La fase acquosa ? la soluzione grezza del composto di formula (III) che viene quindi trattata secondo la procedura descritta nel brevetto GB 1472050.
Resa del composto di formula (III ) partendo dal composto di formula (I) = 81%
ESEMPIO 5
Variante all'Esempio 4
680 g della soluzione A) dell'Esempio 1 contenenti rispettivamente: 285,6 g di (S)-5-[[2-{acetilossi)-l-ossopropil]ammino]2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, 19,8 g di acido cloridrico, 37,6 g di cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico, e 337 g di DMAC sono raffreddati alla temperatura di 0-5?C.
Si caricano lentamente 269,7 g di tripropilammina al 100% diluiti in 400 g di DMAC in modo tale da salificare l'acido cloridrico presente e eventualmente gli acidi derivati dall'idrolisi del cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)jpropionico.
Si raffredda la soluzione a una temperatura inferiore a 5?C, si caricano 84 g di 2-ammino-l,3-propandiolo. Si lascia completare la reazione mantenendo al soluzione tra 10-15 "C per 8 ore.
Si distilla poi la maggior parte del solvente di reazione a 95?C e 10 mbar fino ad ottenere un residuo viscoso, che viene diluito a caldo con acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene eluita su 1000 mL di resina cationica Amberjet(R) 1200 rigenerata in forma acida e 850 mL di Relite R MG 1 rigenerata come base libera che compongono un letto misto di resina cationica e anionica, lavando con 1,51 di acqua deionizzata.
La soluzione ottenuta viene portata a 35 ?C e si aggiungono 120 g di idrossido di sodio al 30% (p/p) e si mantiene sotto agitazione per 7 ore per ottenere la saponificazione dell'estere acetico del prodotto desiderato. Si acidifica a pH 6,5 con 50 g di acido cloridrico al 34% (p/p)per fermare la saponificazione.
La soluzione grezza ottenuta viene trattata secondo la procedura descritta nel brevetto GB 1472050.
Resa del composto di formula (III)partendo dal composto di formula (I) = 79%.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati non ionici derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico e recanti un residuo acilammino contenente gruppi idrossi in posizione 5, che comprende i seguenti passaggi senza isolare alcun intermedio: a) reazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico con un cloruro acilico, contenente gruppi idrossi protetti sotto forma di estere a dare una soluzione del dicloruro dell'acido 5-acilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossilico in dimetilacetammide; b) alla soluzione grezza ottenuta dal passaggio a) viene aggiunta una ammina terziaria di formula N?R2? ' dove R1 R2 e R3, indipendentemente fra loro sono un gruppo alchilico C1-C12 lineare o ramificato, alchil(?-C3)arile{Cg-C10), alchenile C1-C4 in quantit? pari a un eccesso del 3-15% rispetto alla quantit? molare di cloruro acilico in un tempo di aggiunta tale da mantenere la temperatura della reazione tra 0 e 30C; c) alla soluzione ottenuta nella fase b) viene aggiunto un amminoalcol a dare la corrispondente N,N'-bis[2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide] che, senza essere isolata viene sottoposta a idrolisi con liberazione dei gruppi idrossi protetti.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, nel quale detto mezzo di contrasto ? scelto nel gruppo nel gruppo costituito da: iopromide, iosimide, ioversol, iotriside, iohexol, iopentol, ioxilan, iobitridol , iomeprolo .b) alla soluzione grezza ottenuta dal passaggio a) viene aggiunta una ammina terziaria di formula generale NR1R2R3, in cuiin quantit? pari a un eccesso del 3-15% rispetto alla quantit? molare di cloruro dell'acido (S)-(-)-[2-(acetilossi)]propionico di formula (IV) della reazione e in tempo tale da mantenere la temperatura della miscela di reazione compresa tra 0 e 30 ?C; c) alla soluzione ottenuta nella fase b) viene aggiunto il 2-ammino-1,3-propandiolo solido, a dare una soluzione del conposto di formula (VI) che, senza venire isolato, viene trasformato nel composto di formula (III) dopo allontanamento del solvente, diluizione con acqua, ed eventuale purificazione cromatografica su resine cationiche e anioniche e reazione di saponificazione in condizioni basiche per aggiunta di NaOH al 30%, a pH 11,per 5-10 h; d) isolamento del composto di formula (III). 4. Processo secondo la rivendicazione 1 o 3, in cui 1'ammina terziaria di formula generale NR1R2R3 ? scelta nel grippo costituito da: trietilammina, tripropilammina, tributilammina, dietilbenzilammina, diisopropiletilammina. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui 1'ammina terziaria di formula generale NR1R2R3 ? la trietilammina. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui la trietilammina, a fine reazione d'ammidazione, viene rimossa per filtrazione come cloridrato di trietilammina. 7. Processo secondo la rivendicazione 1 o 3, in cui l'aggiunta dell'ammina viene eseguita diluendo la soluzione alla concentrazione richiesta per la reazione successiva a una temperatura compresa tra 0"C e 30?C, in un tempo compreso tra 2-8 ore. 8. Processo secondo la rivendicazione 1 o 3, in cui l'ammina terziaria aggiunta viene recuperata alla fine del passaggio di formazione del composto (VI) a partire dal composto {II) mediante l'eluizione della soluzione grezza su una batteria di resine costituita da una colonna contenente una resina cationica del tipo Amberjet{R) 1200 o sua equivalente e una colonna anionica del tipo Relite MG 1 o sua equivalente. 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui la batteria di resine ? sostituita da un letto misto di resine con le medesime caratteristiche. 10. Processo secondo la rivendicazione 1 o 3, in cui l'ammina terziaria aggiunta viene recuperata durante il passaggio dell'idrolisi del prodotto (VI) a dare il composto (III), attraverso una operazione di separazione di fasi dove quella organica corrisponde a quella contenente l'ammina terziaria. 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui l'ammina terziaria aggiunta viene recuperata per distillazione di un azeotropo con acqua, quando le ammine usate lo permettano.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |