NO322067B1

NO322067B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-derivater

Info

Publication number: NO322067B1
Application number: NO19983563A
Authority: NO
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Dibra Spa
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1998-08-03
Publication date: 2006-08-07
Also published as: NO983563L; PT901460E; ES2129384T3; JP4219409B2; IN185038B; WO1998024757A1; CA2244884A1; JP2000505114A; IT1286522B1; EP0901460A1; ITMI962545A1; DE69715616D1; AU5657798A; DE69715616T2; ZA9710862B; NO983563D0; ES2129384T1; DE901460T1; EP0901460B1; ITMI962545A0

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-l, bensendikarboksylsyre-derivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av ((S)-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-triiod-l,3-benzen-dikarboksamid (III), i et enkelt trinn, ved å starte fra 5-amino-2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksysyre-diklorid (forbindelse med formel I), i henhold til reaksjonsveien i skjema 1.

Forbindelsen med formel (III), bedre kjent som Iopamidol, er en av de bestselgende ikke-ioniske røntgenkontrastmidle-ne i hele verden, og dens syntese ble beskrevet i patent GB 1472050.

Syntesen forutser reaksjonstrinnene allerede vist i skjema 1, men den involverer isoleringen av intermediat (II), hvis rensing trengs av de følgende grunnene: - nærværet av saltsyre som reaksjonsbiproduktet som kan reagere i det etterfølgende trinnet med 2-amino-l,3-propandiol (serinol); - nærværet av overskuddet av (S)- (-)-[2-(acetylokoksy)] - propionsyre-klorid, som også kan reagere med serinol; - behovet for å fjerne de sure biproduktene avledet fra 5-amino-2,4,6,-triiodbenzosyre.

Vi har overraskende funnet, og det er målet med denne oppfinnelsen, at i fremgangsmåten i skjema 1 over, tillater tilsettingen av det tertiære aminet med generell formel NR1R2R3, hvor: Ri/ R2/ R3 er uavhengig en (C1-C12) rett eller forgrenet alkylgruppe, eller (C1-C3) alkyl (C6-Ci0) aryl eller en (Ci-C4) alkenylgruppe,

i dannelsestrinnet av forbindelse (II) startende fra forbindelse (I), tillates å hydrolisere og nøytralisere overskuddet av (S)-(-)-[2-acetyloksy)]propionsyreklorid (IV) således at det gjøres inert, slik at den syntetiske fremgangsmåten kan bli fortsatt uten å isolere forbindelse (II).

Aminet tilsettes i en mengde lik 3-15 % overskudd

på basisen av den molare mengden av (S)-(-)-[2-(acetyloksy)propionsyreklorid (IV) i reaksjonen.

Spesielt foretrukket er aminene substituert med rettkjedede alkylgrupper, spesielt trietylamin, tripropylamin og tributylamin, diisopropyletyla-

min, eller, blant de blandede strukturaminene, fo-

retrukket er de substituert med alkylaromatiske kjeder, slik som en benzylgruppe, for eksempel dietylbenzylamin, eller med alkylkjeder inne-

holdende dobbeltbindinger, f.eks. allylgruppen.

Fremgangsmåten i denne oppfinnelsen er spesielt for-delaktig fordi den syntetiske fremgangsmåten av forbindelsen med formel (III) gjøres ganske mye lettere fra et industrielt synspunkt.

Amintilsettingen utføres ved å fortynne løsningen inneholdende reaktantene (II) og (IV) til konsentrasjonen nødvendig for det etterfølgende trinnet.

Tilsettingen utføres langsomt slik at reaksjonstemperaturen er holdt mellom 0 °C og 30 °C, for å unngå at hydrolyse og nøytraliseringsvarme fra de sure forbindelsene i reaksjonen forårsaker dannelse av uønskede biprodukter. Generelt holdes tilsettingstiden mellom 2 og 8 timer.

Hydrolysen av overskuddet av forbindelsen med formel (IV) utføres enten ved å bruke den nødvendige mengden med vann, hvilket inneholdes i det tilsatte tertiære aminet, eller vann tilsettes direkte til løsningen i tilfelle aminet er vannfritt.

Som tidligere beskrevet tilsettes aminet i et 3-15 % overskudd på basis av reaksjonsstøkiometrien, for å sikre kvan-titeten av vann nødvendig for hydrolysen.

Anvendelsen av uorganiske baser er ikke tilsvarende egnet fordi de ville reagere svært langsomt på grunn av sin ulø-selighet i de organiske løsningene. I tillegg er ikke saltene som resulterer fra hydrolysen av forbindelsen (IV) enkelt filtrerbare og vaskbare, og forårsaker således utbyt-tetap.

Derimot er de organiske basene som vi anvender blandbare med den endelige løsningen av forbindelsen med formel (II), og fremskaffer en hydrolyse og nøytralisering av forbindelsen med formel (IV) på en svært kort tid.

En spesielt foretrukket base er trietylamin, fordi den danner et hydroklorid som er omtrent 90 % uløse-lig i løsningen. Det presipiterte hydrokloridet filtreres og vaskes lett med reaksjonsløsemiddelet (N,N-dimetylacetamid, DMAC).

Derfor tillater anvendelsen av tertiære aminer å ut-føre det neste trinnet uten å isolere forbindelse (II) , og unngår enhver dannelse av biprodukter på grunn av reaktiviteten til forbindelse (IV) med amino- og hydroksylgruppene i den aromatiske kjernen.

I tillegg kan de samme tertiære aminene, allerede til stede i reaksjonen, virke som baser i det etterføl-gende trinnet mellom forbindelse (II) og 2-amino-l,3-propandiol (V) for å gi forbindelse (VI), som allerede beskrevet i patent GB 1472050, uten behov for et overskudd av forbindelse (V).

DMAC i reaksjonsmedium destilleres av under vakuum før hydrolyseraksjonen utføres for å gi forbindelse (III) , og det resulterende residuet fortynnes med vann.

Forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for å gjen-vinne de tertiære aminene anvendt i syntesetrinnene i skjema 1, og de omfatter de følgende renseteknikkene: 1) Dannelse av forbindelse (VI) ved å starte fra forbindelse (II).

Saltene dannet mellom det tertiære aminet og (S)-(-) [2-(acetyloksy)]propionsyre, eddiksyre, melkesyre og saltsyre elueres på serie av ionebyttere bygget opp av en kolonne inneholdende en H+ eller Na<+> form kationbytter av Amberjet® 1200 typen, og en anionbytte av Relite® MG 1 typen; slik at den resulterende løsningen, oppnådd etter amidering, desaltes ved å fjerne begge saltene generert av amideringsreaksjonen og de fremstilt ved den syntetiske reaksjonen av forbindelsen med formel (II).

Alternativt kan et blandet bedd av ionebyttere som har de samme trekkene anvendes. Anion- eller kationbyttere med tilsvarende karakteristikker fra like produsenter kan anvendes, f.eks. gel eller polystyrenbaserte makroporøse byttere med sulfonsyre-grupper.

2) Hydrolyse av forbindelse (VI) for å gi forbindelse

(III).

I dette tilfelle forårsaker hydrolysen, som beskrevet tidligere, å avbeskytte hydroksylgruppen i 5— stillingen på den aromatiske ringen.

Aminene kan gjenvendes gjennom en enkel separasjon av lagene hvor det organiske er det inneholdende det tertiære aminet eller ved vann azeotropdestillasjon, når de anvendte aminene tillater det.

Fremgangsmåten i oppfinnelsen unngår et syntetisk trinn, og muliggjør således fremstillingen av forbindelsen med formel (III) i høyere utbytter og på en nyttig måte i industriell skala.

Fremgangsmåten i denne oppfinnelsen er generelt appliserbar på ikke-ioniske ioderte kontrastmidler avledet fra 5-amino-2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksysyre som har et acylaminoresidu i 5-stillingen. Derfor er et ytterligere mål med denne oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstillingen av det ikke-ioniske kontrastmiddelet som, uten å isolere noe intermediat, omfatter de følgende trinnene: a) å reagere 5-amino-2-4-6-triiod-l,3-benzendikar-boksylsyre-diklorid med et acylklorid, inneholdende hydroksy-grupper beskyttet som estere, for å gi en løsning av 5-acylamino-2,4,6-triiod-l,3-benzen-dikarboksylsyre-diklorid i dimetylacetamid; b) å tilsette råløsningen fra trinn a) et tertiært amin med formel NRiR2R3, hvor Ri R2, R3 er uavhengige en (Ci-C12) rett eller forgrenet alkylgruppe, (C1-C3) alkyl (C6-C12) arylgruppe, (C1-C4) alkenylgruppe, i en 3-15 % overskuddmengde på basisen av den molare mengden acylklorid, og holder reaksjonstemperaturen mellom 0 og 30 °C; c) å tilsette løsningen fra trinn b) en aminoalkohol for a gi det tilsvarende N,N'-bis[2,4,6-triiod-l,3-benzendiarboksamid], som ikke isoleres, men hydrolyseres direkte og derved avbeskytter de beskyttede hydroksy-gruppene.

Eksempler på de nevnte kontrastmidlene er Iopromid, Iosimid, Iotrisid, Ioversol, Iohexol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Iomeprol.

Spesielt kan Iopromid (hvis fremstilling er beskrevet i DE 290943), fremstilles med fremgangsmåten i oppfinnelsen ved å tilsette aminene av oppfinnelsen i trinnet for reaksjon mellom 5-amino-2,4,6-triiodisoftalsyre-diklorid og metoksyeddiksyre og deretter dannelsen av aminene med først 2,3-dihydroksy-propylamin, og deretter 2,3-dihydroksy-N-metylpropylamin uten isolering av intermidia-tene.

Tilsvarende kan Iobitridol (hvis fremstilling er vist i US 5043152) fremstilles med fremgangsmåten i oppfinnelsen ved å tilsette aminet av oppfinnelsen i trinnet for reaksjon mellom 5-amino-2,4,6-triiodisoftalsyre-diklorid og 2-isopropyl-l,3-dioksan-5-karbonylklorid og deretter dannelsen av diamidet med N-metyl-2-aminoetanol.

Iohexol kan fremstilles med fremgangsmåten i oppfinnelsen ved å følge reaksjonsskjemaet beskrevet i Acta Pharm. Sue. 20, 219, 1983 ved å tilsette aminet av oppfinnelsen i trinnene for reaksjon mellom 5-amino-2,4,6-triiodisoftalsyre-diklorid og acetylklorid og deretter dannelsen av diamidet med 3-metylamino 1,2-propandiol.

Iomeprol kan fremstilles ved fremgangsmåten i oppfinnelsen ved å følge reaksjonsskjema beskrevet i EP 26281, ved å tilsette aminet av oppfinnelsen i trinnet for reaksjon mellom 5-araino-2,4,6-triiodisoftalsyre-diklorid og acetoksyacetylklorid og deretter dannelsen av diamidet med 1,3-dihydroksyisopropylamin.

De følgende eksemplene er ment å illustrere de beste eksperimentelle betingelsene for å utføre fremgangsmåten i denne oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av en råløsning av ( S)- 5-[[ 2-( acetyloksy)- 1-oksopropyl] amino]- 2, 4, 6- triiod- l, 3- benzendikarboksylsyrediklorid ( II) i DMAC

700 g 5-amino-2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksyl-syre-diklorid (fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i GB 1472050) løses i 1 kg DMAC ved rom-temperatur under røring. 288 g (S)-(-)-[2-(acetyloksy]-propionsyre-klorid (fremstilt i henhold til GB 1472050) tilsettes deretter i 4 timer, temperaturen holdes mellom 8-15 °C. Reaksjonen er fullstendig etter 30-40 timer ved en temperatur mellom 6-15 °C.

EKSEMPEL 2

( S)- N, N'- bis[( 2- hydroksy- l- hydroksymetyl) etyl]- 5-[[( 2-hydroksy- l- oksopropy] amino]- 2, 4, 6- triod- l, 3- benzendikar-boksamid ( III)

680 g av løsningen fra eksempel 1 inneholdende hen-holdsvis: 285,6 g av forbindelse (II), 19,8 g saltsyre, 37,6 g (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyre-klorid, og 337 g DMAC avkjøles til en temperatur på 0-5 °C.

105,6 g 100 % trietylamin tilsettes langsomt for å nøyt-ralisere saltsyre og enhver sur forbindelse avledet fra hydrolysen av (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid.

Når tilsettingen er fullstendig, holdes blandingen under røring ved en temperatur på 0-5 °C for å fremme presipitasjonen av trietylamin-hydroklorid. Det presipiterte trietylamin-hydrokloridet filtreres og vaskes med 600 g DMAC. Løsningen avkjøles til en temperatur under 5 °C og 153 g 2-amino-l,3-propandiol tilsettes.

Reksjonen er fullstendig etter 8 timer når løsningen holdes ved en temperatur mellom 10-15 °C. Det meste av reak-sjonsløsemiddelet destilleres av ved 95 °C og 10 mbar for å gi et viskøst residu, hvilket fortynnes med deionisert vann mens det er varmt.

Den resulterende løsningen elueres med 800 ml av H+<->form kationbytteren Amberjet® 1200 og 650 ml av den frie base-formen Relite® MG 1 som danner en serie av lagdelte bedd med 1,5 1 deionisert vann.

Den resulterende løsningen bringes til 35 °C, og 120 g 30 % (vekt/vekt) natriumhydroksid tilsettes, og røres i 7 timer for å hydrolisere eddiketeren av det ønskede produktet. Deretter justeres pH til 6,5 med 50 g 34 %

(vekt/vekt) saltsyre for å stoppe hydrolysen.

Den resulterende råløsningen behandles deretter i henhold til fremgangsmåten beskrevet i GB 1472050.

Utbyttet av forbindelse med formel (III) starter fra forbindelse med formel (I) = 78 %.

<1>H-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med lit-teraturverdiene.

EKSEMPEL 3

Alternativ til eksempel 2.

680 g av løsningen fremstilt i eksempel 1 inneholdende hen-holdsvis: 285,6 g av forbindelse (II), 19,8 g saltsyre, 37,6 gr (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyre-klorid, og 337 g DMAC avkjøles til en temperatur til 0-5 °C.

190,5 g 100 % trietylamin fortynnet i 400 g DMAC tilsettes langsomt for å nøytralisere saltsyre og enhver sur forbindelse avledet fra hydrolysen av (S)-(-)-[2-(acetyl-oksy] propionsyreklorid. Når tilsettingen er fullstendig, holdes blandingen under røring ved en temperatur på 0-5 °C for å fremme presipitasjonen av trietylaminhydroklorid. Det presipiterte trietylaminhydrokloridet filtreres og vaskes med 600 g DMAC.

Løsningen avkjøles til en temperatur under 5 °C og 84 g 2-amino-1,3-propandiol tilsettes. Reaksjonen er fullstendig etter 8 timer når temperaturen av løsningen holder mellom 10-15 °C.

Det presipiterte trietylammoniumkloridet filtreres og vaskes med 200 g DMAC.

Det meste av reaksjonsløsemiddelet destilleres av ved 95 °C og 10 mbar for å gi et viskøst residu, hvilket fortynnes med deionisert vann mens det fremdeles er varmt.

Den resulterende løsningen elueres på 800 ml av H+<->form kationbytteren Amberjet® 1200 og 650 ml av den fri base-formen Relite® MG 1 som danner en serie med lagdelte blandede bedd med 1,5 1 deonisert vann.

Den resulterende løsningen bringes til 35 °C og 120 gr 30

% (vekt/vekt), natriumhydroksyd tilsettes, og røres i 7 timer for å hydrolisere eddiketeren av det ønskede produktet. Deretter justeres pH til 6,5 med 50 g 34 % (vekt/vekt) saltsyre for å stoppe hydrolysen.

Den resulterende råløsningen behandles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i GB 1472050.

Utbyttet av forbindelse med formel (III) starter fra forbindelse med formel (I) = 850.

EKSEMPEL 4

Alternativ til eksempel 2.

680 g av løsningen fremstilt i eksempel 1 inneholdende hen-holdsvis: 285,6 g av forbindelse (II), 19,8 g saltsyre, 37,6 g (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid, og 337 g DMAC avkjøles til en temperatur på 0-5 °C.

269,7 g 100 % tripropylamin fortynnet i 400 g DMAC tilsettes langsomt for å nøytralisere saltsyre og enhver sur forbindelse avledet fra hydrolysen av (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid.

Løsningen avkjøles til en temperatur under 5 °C og 84 g 2-amino-1,3-propandiol tilsettes. Reaksjonen er fullstendig etter 8 timer når løsningen holdes ved en temperatur mellom 10-15 °C.

Den resulterende løsningen bringes til 35 °C og 371 g 30 %

(vekt/vekt) natriumhydroksid tilsettes, og røres i 7 timer for å hydrolysere eddikesteren av det ønskede produktet. Når reaksjonen er fullstendig kastes det øvrige organiske laget inneholdende tripropylamin og spor av DMAC. Den van-dige fasen er råløsningen av forbindelsen med formel (III) som behandles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i GB 1472050.

Utbyttet av forbindelse med formel (III) starter fra forbindelse med formel (I) = 81 %.

EKSEMPEL 5

Alternativ til EKSEMPEL 4.

680 g av løsningen fremstilt i eksempel 1 inneholdende hen-holdsvis: 285,6 g (S)-5-[[2-(acetyloksy)-loksopropyl]amino-2.4.6 triiod-1,3-benzendikarboksylsyre, 19,8 g saltsyre, 37,6 g (S)-(-)-[2-(acetyloksy)]propionsyreklorid, og 337 g DMAC avkjøles til en temperatur på

0-5 °C.

269.7 g 100 % tripropylamin fortynnet i 400 g DMAC tilsettes langsomt for å nøytralisere saltsyre og enhver sur forbindelse fra hydrolysen av (S)-(-)-[2-(acetyloksy)] pro-pionsyreklorid.

Løsningen avkjøles til en temperatur under 5 °C og 84 g 2-amino 1,3-propandiol tilsettes. Reaksjonen er fullstendig etter 8 timer, når løsningstemperaturen holdes mellom 10-15 °C. Det meste av reaksjonsløsemiddelet destilleres av ved 95 °C og 10 mbar for å gi et viskøst residu, hvilket fortynnes med deionisert vann mens det er varmt.

Den resulterende løsningen elueres med 1000 ml av H+<->form kationbytteren Amberjet® 1200 og 850 ml av fri baseform anionbytter Relite® MG 1 utgjørende et blandet bedd av ka-tion- og anionbyttere med 1,5 1 deionisert vann.

Den resulterende løsningen varmes til 35 °C og 120 g 30 %

(vekt/vekt) natriumhydroksid tilsettes, og røres i 7 timer for å hydrolysere eddikesteren av det ønskede produktet. pH justeres til 6,5 med 50 g 34 % (vekt/vekt) saltsyre for å stoppe hydrolyse.

Utbyttet av forbindelse med formel (III) starter fra forbindelse formel (I) = 7 9 %.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av ikke-ioniske ioderte kontrastmidler avledet fra 5-amino-1,3-benzen-dikarboksylsyre og som har et hydroksy-substituert acylaminoresidu i 5-stillingen, omfattende de følgende trinnene uten å isolere noe intermediat: a) å reagere 5-amino-2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksylsyreklorid, med et acylklorid, inneholdende hydroksygrupper beskyttet som estere, for å gi en løsning av 5-acylamino-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksylsyre-diklorid i dimetylaceta-tamid; b) å tilsette råløsningen resulterende fra trinn a) et tertiært amin med formel NR1R2R3, hvori Ri, R2, R3 er uavhengige en (C1-C12) rett eller forgrenet alkylgruppe, (d-C3)alkyl (C6-Ci0) arylgruppe, (Ci-C4) alkenylgruppe, i en 3-15 % mengde på basis av den molare mengden acylklorid, raksjonstemperaturen holdes mellom 0 og 30 °C; c) å tilsette løsningen resulterende fra trinn b) med en aminoalkohol for a gi det tilsvarende N,N'-bis[2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksamid] som hydrolyseres direkte for å avbeskytte de beskyttede hydroksygruppene.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor kontrastmiddelet velges fra gruppen bestående av: Iopromid, Iosimid, Ioversol, Iotrisid, Iohexol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Iomeprol.

3. Fremgangsmåte ved fremstillingen av (S)-N,N'-bis [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-triiod-l,3-benzendikarboksamid uten isolering av noe intermediat, omfattende de føl-gende trinnene i skjema 1: a) å reagere forbindelse (I), 5-amino-2,4, 6-triiod-1,3-benzendikarboksylsyre-diklorid, med S-(-)-[2-(acetyloksylpropionsyreklorid i dimetylacetamid for å gi en løsning av forbindelsen med formel (II), (S)-5-[[2-(acetyloksy)-1--oksopropyl]amino]-2,4,6-triiod-l, 3-benzendikarboksylsyrediklorid i dimetylacetamid; b) å tilsette et tertiært amin med generell formel NR1R2R3, til råløsningen resulterende fra trinn a), hvor Ri, R2, R3 er uavhengig en (C1-C12) rett eller forgrenet alkylgruppe, (C1-C3) alkyl (C6-Ci0) arylgruppe, (C1-C4) alkenylgruppe, i en 3-15 % overskuddsmengde på basis av den molare mengden av(S)-(-)-[2-(acetyloksy]propionsyreklorid (IV) av reaksjonen og i et tidsintervall slik at temperaturen i reaksjonsblandingen holdes mellom 0 og 30 °C; c) å tilsette fast 2-amino-1,3-propandiol til løs-ningen resulterende fra trinn b), ved en temperatur på 0-20 °C, i løpet av 5-20 timer, for å gi en løsning av forbindelsen (VI), som, uten å bli isolert, overføres til forbindelse (III) etter fjerning av løsemiddelet, fortynning med vann og valgfri kromatografisk rensing og kati-oniske- og anioniskeionebyttere og hydrolysere-aksjon under basiske betingelser ved tilsetting av 30 % NaOH ved pH 11, i 5-10 timer; a) å isolere forbindelse med formel (III).

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 3, hvor de tertiære aminene med generell formel NR1R2R3 velges fra gruppen bestående av: trietylamin, tripropylamin, tributylamin, dietylbenzylamin, diisopropyletylamin.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, hvor det tertiære aminet med generell formel NR1R2R3 er trietylamin.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, hvor trietylamin, når amideringsreaksjonen er fullstendig, filtreres fra som trietylamin-hydroklorid.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 3, hvor amintilsettingen utføres ved å fortynne løsningen til den ønskede konsentrasjonen for det etterfølgende trinnet ved en temperatur omfattet mellom 0 °C og 30 °C, i løpet av 2-8 timer.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 3, hvor det tilsatte tertiære aminet gjenvinnes i slutten av dannelsestrinnet til forbindelsen (VI) ved å starte fra forbindelse (II) gjennom eluering av råløsningen på en serie av ionebyttere sammensatt av en kolonne inneholdende kationbytteren Amberjet® 1200 eller dens ekvivalent og en kolonne inneholdende anionbytteren Relite® MG 1 eller dens ekvivalent .

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvor seriene av ionebyttere er byttet med et blandet bedd av ionebyttere med de samme karakteristikkene.

10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 3, hvor det tilsatte tertiære aminet gjenvinnes i løpet av hydrolyse-trinnet av produkt (VI) for å gi forbindelse (III), å utfø-re en separasjon av lagene hvor det organiske tilsvarer det som inneholder det tertiære aminet.

11. Fremgangsmåte i henhold til krav 10, hvor de tilsatte tertiære aminene gjenvinnes ved azeotrop vanndestillasjon, når aminene tillater det.