KR100539647B1

KR100539647B1 - 조영제의 제조방법

Info

Publication number: KR100539647B1
Application number: KR10-1999-7001685A
Authority: KR
Inventors: 트리그페 굴브란드젠; 오드 아이나르 잉폴드슈타트; 라르스 테르예 홀마스
Original assignee: 아머샴 헬스 에이에스
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2005-12-29
Also published as: CN1228762A; HUP9903852A3; EP0923537B1; JP2000517313A; HUP9903852A2; DE69707901T2; NZ334818A; IL128685A0; PL331821A1; CA2263426A1; CZ296230B6; CZ67099A3; NO990890L; GB9618055D0; NO322141B1; AU4026797A; BR9711358A; NO990890D0; DE69707901D1; WO1998008805A1

Abstract

본 발명은 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)의 액상 아실화 및 후속 N-알킬화에 의한 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제조 방법에 있어서, 상기 아실화 반응 생성물을 함유하는 용액에 알킬화제를 첨가하여 상기 N-알킬화를 수행하는 것을 특징으로 하는 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

조영제의 제조 방법{Process for the Preparation of Contrast Agents}

<실시예 1>

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(388 g), 아세트산 무수물(838 g) 및 p-톨루엔 술폰산(2 g)을 혼합하였고 가열하여 1.5시간 동안 환류시킨 후, 감압하에서 고점성 용액으로 농축시켰다. 메탄올(44 g)을 대기압하 증류하에서 각 첨가 단계들 사이에서 용액에 수회 첨가한 후, 최종 메탄올 부분(266 g)을 첨가하였다. 소량의 증류수(40 ㎖)를 55 ℃에서 밤새 첨가한 후 교반하였다.

상기에 기술한 바와 같이 제조한 용액 일부(490 ㎖)를 약 30 ℃에서 재킷 반응기에 첨가하였고, 150 rpm의 속도로 교반하였다. pH는 수산화나트륨 수용액(50 w/v%, 190 ㎖)을 사용하여 약 12까지 상승시켰다. 1-클로로-2,3-프로판디올(49 g)을 용액에 첨가하였고, pH는 수산화나트륨(50 w/v%, 25 ㎖)을 사용하여 약 11.5까지 다시 조정하였다. 소량의 1-클로로-2,3-프로판디올(총 6 ㎖)을 반응의 처음 24시간 동안 추가로 첨가하였다. 총 99시간의 반응 시간 후에, 용액을 역상 HPLC(용출제로서 물/아세토니트릴)로 분석하여 하기 결과를 수득하였다:

요오헥솔	94.4%
5-아세트아미드	1.9%
5-아민	0.6%
기타 불순물	3.1%

<실시예 2>

상기에 기술한 바와 같이 제조한 용액 일부(490 ㎖)를 약 35 ℃에서 재킷 반응기에 첨가하였고, 150 rpm의 속도로 교반하였다. pH는 수산화나트륨 수용액(50 w/v%, 200 ㎖)을 사용하여 약 12까지 상승시켰다. 추가의 수산화나트륨 용액(10 ㎖) 및 1-클로로-3-메톡시-2-프로판올(42 g)을 첨가하였고, pH는 소량의 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 12까지 다시 조정하였다. 추가의 1-클로로-3-메톡시-2-프로판올(총 21 g)을 반응한지 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 6시간 후에 첨가하였다. 총 53시간의 반응 시간 후에, 혼합물을 HPLC(용출제로서 물/아세토니트릴)로 분석하여 하기 결과를 수득하였다:

요오펜톨	91.4%
5-아세트아미드	1.6%
5-아민	0.3%
기타 불순물	6.8%

본 발명은 요오드화된 X선 조영제, 특히 요오헥솔, 요오딕산올, 요오펜톨 및 요옥실란과 같은 비이온계 N-알킬화 아실아미노-트리요오도페닐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

비이온계 요오드화 X선 조영제는 과거 20년에 걸쳐 상업적으로 상당히 성공해왔고, 따라서 이들 조영제의 효과적인 제조의 개선은 상당히 중요한 것이다.

비이온계 조영제의 제조는 화학적 약물의 제조(1차 제조)에 이어 약물 제품의 형성(2차 제조)을 포함한다. 약물은 통상적으로 다단계 화학적 합성으로 제조하며, 완전히 정제한 후 제형한다. 시판중인 약물 제조에 있어서 수율, 공정 시간 및 값비싼 설비에 대한 수요를 최적화시키는 것은 중요하다. 이들 매개변수는 모두 화학적 반응 조건 및 각 단계들 사이의 후처리 둘다에 따른다. 전체 합성에서 단계 수는 물론, 꽤 중요한 문제일 것이며, 각 공정 단계들 사이의 후처리를 생략할 수 있었다면, 유의한 효율이 개선될 수 있지만, 최종 제품에서 충분한 품질 및 수율이 유지된다.

두 공정 단계들 사이의 후처리를 생략한다는 것은 이전 단계로부터 수득한 조 반응 용액에서 제2단계를 수행할 것이라는 것을 의미한다. 잠재적인 주 잇점으로는

- 보다 높은 수율(후처리시의 중간체 손실을 피함에 의함),

- 중간체의 단리, 정제, 건조 및 분석의 제거,

- 설비 수요에 대한 유의한 저하(예를 들면, 반응기, 필터, 건조기 등), 및

- 공정 시간의 유의한 저하

가 포함된다.

이들 잠재적 잇점에도 불구하고, 실제적으로 중간체는 연속 공정 단계들 사이에서 통상적으로 후처리된다. 그 이유로는 종종, 불순물이 공정을 통해 이동될 수 있으며, 또한 제1반응에 대한 최적 용매가 통상적으로는 제2반응에 대한 것과 동일하지 않다는 사실이 포함된다.

특정의 비이온계 X선 조영제의 본 발명에 따른 다단계 제법은 연속하는 아실화 및 N-알킬화 반응을 필요로 한다. 따라서, 예를 들면, 요오헥솔의 제조(SE-7706792-4 및 문헌[참조: Gulbrandsen, Kjemi No. 6/90, pages 6-8]에 기술되어 있는 바와 같음)에서는 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드(이후의 본원에서, 5-아민)를 아세틸화시켜 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드(이후의 본원에서, 5-아세트아미드)를 생성시킨 다음, 이것을 N-알킬화시켜 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드(요오헥솔)를 생성시킨다.

유사하게는, NO-160918에 기술된 바와 같은 요오펜톨 제조에서는 5-아민을 아세틸화시켜 5-아세트아미드를 수득하고, 이것을 N-알킬화시켜 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드(요오펜톨)를 생성시킨다.

NO-161368에 기술된 요오딕산올의 제조에서는 5-아민을 아세틸화시켜 5-아세트아미드를 수득한 다음, 이것을 이관능성 알킬화제, 커플링화제와 반응시켜, 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판(요오딕산올)을 수득한다.

상기에 기술한 요오헥솔 제조에서는 촉매량의 황산의 존재하에 아세트산 무수물 중에서 아실화시킨 후 농축시켜 메탄올을 첨가한다. 이후, 물 및 수산화나트륨(pH 10 내지 11까지)을 첨가하고, 4 내지 5시간 동안 염기 가수분해시켜 (O-아실기를 제거하고), 냉각 및 염산에 의한 중화에 의해 5-아세트아미드를 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 침전된 5-아세트아미드를 여과하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 이어서, 5-아세트아미드를 나트륨 메톡사이드를 첨가하면서 프로필렌 글리콜 중에서 용해시키고, 생성된 메탄올을 스트리핑시키고, N-알킬화제(1-클로로-2,3-프로판디올)를 첨가한다. N-알킬화 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 건고 증발시키고, 추가의 정제 단계(추가의 용매 부탄올로부터의 결정화를 수반함)를 수행하여 2차 제조에서 사용하기에 적합한 형태의 정제된 요오헥솔을 수득한다.

NO-160918에서 요오펜톨 제조에 대해 기술한, 5-아민의 5-아세트아미드로의 아실화는 유사하며, 상기 5-아민을 촉매량의 p-톨루엔 술폰산의 존재하에 아세트산 무수물 중에서 아실화시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물 형태를 여과 제거하고 메탄올과 물의 혼합물 중에서 현탁화시키고 염기성 조건(pH 11.5) 하에 가수분해시킨다. 5-아세트아미드 생성물을 주위 온도까지 냉각시킨 후 여과 제거하고, HCl로 중화시키고 추가로 3℃까지 냉각시킨다. 5-아세트아미드를 물로 세척하고, 건조시킨 후 프로필렌 글리콜 중에서 현탁화시킨다. 수산화나트륨을 첨가하고 모든 고체 물질이 용해되었을 때 N-알킬화제(본원에서는 1-클로로-3-메톡시-2-프로판올)를 첨가한다. 알킬화를 중단시킨 후, 만족스럽게 순수한 요오펜톨이 수득되기까지 수회의 정제 단계가 다시 필요하다.

NO-161368에 기술된 요오딕산올 합성의 경우, 5-아세트아미드를 제조하여 상기 요오펜톨에 대해 기술한 바와 같이 후처리한다. 이어서, 그것을 수중에서 현탁화시키고 거기에서 수산화나트륨을 첨가하면서 용해시킨다. 이어서, N-알킬화제, 커플링화제 에피클로로히드린을 첨가한다. 반응이 완결된 후, 그것을 묽은 염산으로 급냉시키고 추가의 정제 단계를 수행하여, 만족스럽게 순수한 요오딕산올을 수득한다.

이제 놀랍게도, 아실화된 N-알킬화 생성물의 허용할 수 없는 수율 손실 또는 순도 손실없이, 또한 상기 생성물의 정제 절차가 부당하게 복잡하지 않고도 후속 N-알킬화 이전에 5-아세트아미드 후처리를 배제할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 한 국면으로부터, 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)의 액상 아실화 및 후속 N-알킬화에 의한 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제조 방법에 있어서, 상기 아실화의 반응 생성물, 즉 액상 아실화 동안 용액 중에 잔류하는 반응 생성물을 함유하는 용액에 알킬화제를 첨가하여 상기 N-알킬화를 수행하는 것을 특징으로 하는 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 별법적 국면으로부터, 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)을 액상 중에서 아실화시키고, 아실화된 생성물을 염기 가수분해시켜, N-아실-아미노 중간체로부터 O-아실기를 제거하고, 액상을 염기성 pH에서 유지시키면서 N-아실아미노 중간체를 N-알킬화시키는 것을 포함하는 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체 화합물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 방법에서, 아미노페닐 카르복실산 또는 카르복실산 유도체 출발 생성물은 바람직하게는, 총 3개의 아미노 및 카르복실기를 페닐 환 상에 갖는 화합물, 예를 들면 아미노이소프탈산 또는 유도체 또는 디아미노벤조산 또는 유도체이다. 카르복실산 유도체란 예를 들면, 염, 에스테르 또는 아미드, 예를 들면 CONHR^* 또는 COOR^*기(여기에서, R^*는 임의로 히드록실화된 알킬, 바람직하게는 임의로 히드록실화된 C_1-6 알킬임)를 의미한다. 또한, 출발 화합물은 바람직하게는, 트리요오도페닐 화합물, 특히 알킬아미노-카르보닐-트리요오도페닐 화합물, 가장 특히는 예를 들면, 5-아민과 같은 2,4,6-트리요오도-2,5-비스(알킬아미노-카르보닐)아닐린이다. 임의의 알킬아미노카르보닐기의 알킬 잔기는 바람직하게는 1개 이상의 히드록실기를 포함할 것이며, 전형적으로는 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소를 함유할 것이다.

출발 화합물의 아실화는 임의의 편리한 아실화제, 예를 들면 산 할로겐화물 또는 보다 바람직하게는 아세트산 무수물과 같은 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다.

아실화 후, 그것을 편리하게는 산 촉매시키고, 생성물을 예를 들면, pH 11 내지 12에서 염기 가수분해시켜, 목적하는 N-아실기를 치환시키지 않고도 바람직하지 못한 O-아실기를 제거한다. 염기 가수분해는 임의의 유기 또는 무기 염기를 사용하여 수행할 수 있지만, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 수행한다.

염기 가수분해 후, 용액 pH는 필요한 경우, N-알킬화에 대해 적절한 염기성 수치(통상, 10 내지 12 이내)까지 조정하고, 필요한 경우 알킬화제를 반응 혼합물에 첨가하기 전, 그 동안 또는 그 후에 추가의 용매(예를 들면, C_1-4 알콜, 예를 들면 메탄올과 같은 저급 알콜을 임의로는 물과 함께)를 반응 혼합물에 첨가함으로써 비 단리된 중간체가 침전되지 않도록 한다.

따라서, 선행 연속 아실화 및 N-알킬화 반응과는 상이하게, 반응 매질을 염기성 pH에서 유지시키고 N-아실화된 생성물(및 부산물)을 반응 혼합물로부터 단리시킨 후 N-알킬화 단계를 수행한다.

비 단리된 중간체의 N-알킬화에서 사용한 N-알킬화제는 목적하는 알킬기(또는 목적하는 기에 대한 전구체)를 아실아미노 질소에 도입시킬 수 있는 임의의 알킬화제일 수 있다. 아실화된 N-알킬화 생성물이 이량체(즉, 2개의 요오도페닐기를 함유함)일 것으로 의도하는 경우, 알킬화제는 이관능성 커플링화제일 수 있다.

요오헥솔 제조에서는 1-할로-2,3-프로판디올(예를 들면, 1-클로로-2,3-프로판디올) 및 글리시돌이 바람직한 알킬화제이다. 요오펜톨 제조에서는 1-할로-3-메톡시-2-프로판올(예를 들면, 1-클로로-3-메톡시-프로판올)이 바람직하다. 요오딕산올 제조에서는 1,3-할로-2-프로판올과 같은 커플링화제 또는 보다 바람직하게는 에피클로로히드린을 사용할 수 있다.

알킬화 반응은 전통적으로, 산, 예를 들면 HCl을 사용하여 급냉시켜 종결할 수 있으며, 아세틸화된 N-알킬화 생성물도 역시 전통적으로, 예를 들면 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 1종 이상의 C_1-6 알콜로부터 결정화시켜 후처리할 수 있다.

N-알킬-아실아미노 생성물이 요오헥솔, 요오펜톨 또는 요오딕산올과 같은 생성물인 경우, 상기 후처리로써 X선 조영제의 2차 제조를 위해 사용할 수 있는 생성물을 수득한다. 그러나, 기타의 최종 생성물의 경우, 그 생성물은 예를 들면, 비 이온계 X선 조영제의 1차 제조에서 추가의 합성 단계를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법에 의해 부당한 수율 손실없이도 설비, 시간 및 재료를 절약하며, 놀랍게도 중간체 및 최종 생성물을 둘다 후처리 단계로 수행할 때 달성한 순도 수준에 필적하거나 그보다 양호한 순도 수준까지 최종 생성물을 정제하는 1단계 합성으로서 N-아실화 및 N-알킬화를 수행하게 된다.

본 발명의 방법은 특히 하기 N-알킬-아실아미노페닐 X선 조영제의 제조에 적용할 수 있다: 요오메프롤, 요오베르솔, 요옥실란, 요오트롤란, 요옥사글레이트, 요오데시몰, 2-요오피롤, 2-요오피페리돌, 요오헥솔, 요오펜톨, 요오딕산올 및 쉐링 제품 BP6 및 BP8.

본 발명은 이제, 하기의 비제한적 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이다.

Claims

트리요오도페닐 화합물인 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)의 액상 아실화 및 후속 N-알킬화에 의한 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제조 방법에 있어서, 상기 아실화 반응 생성물을 함유하는 용액에 알킬화제를 첨가하여 상기 N-알킬화를 수행하는 것을 특징으로 하는, 트리요오도페닐 화합물인 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 개선된 제조 방법.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)이 알킬아미노-카르보닐-트리요오도페닐 화합물인 방법.
제1항에 있어서, 상기 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)이 2,4,6-트리요오도-3,5-비스(알킬아미노-카르보닐)아닐린인 방법.
제1항에 있어서, 상기 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)이 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드인 방법.
제1항에 있어서, 상기 상응하는 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)이 1개 이상의 히드록실기를 포함하며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노카르보닐기를 함유하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 아실화를 산 할로겐화물 또는 아세트산 무수물을 사용하여 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 알킬화제가 1-할로-2,3-프로판디올, 글리시돌, 1-할로-3-메톡시-2-프로판올, 1,3-할로-2-프로판올 및 에피클로로히드린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
트리요오도페닐 화합물인 아미노-페닐-카르복실산(또는 카르복실산 유도체)을 액상 중에서 아실화시키고, 아실화된 생성물을 염기 가수분해시켜, 생성된 N-아실-아미노 중간체로부터 O-아실기를 제거하고, 액상을 염기성 pH에서 유지시키면서 상기 N-아실아미노 중간체를 N-알킬화시키는 것을 포함하는, 트리요오도페닐 화합물인 N-알킬-아실아미노-페닐-카르복실산 또는 카르복실산 유도체 화합물의 제조 방법.
제1항 또는 10항에 있어서, 요오메프롤, 요오베르솔, 요옥실란, 요오트롤란, 요옥사글레이트, 요오데시몰, 요오헥솔, 요오펜톨 및 요오딕산올로 이루어지는 군으로부터 선택된 조영제의 제조를 위한 방법.