CZ296230B6 - Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny - Google Patents
Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296230B6 CZ296230B6 CZ0067099A CZ67099A CZ296230B6 CZ 296230 B6 CZ296230 B6 CZ 296230B6 CZ 0067099 A CZ0067099 A CZ 0067099A CZ 67099 A CZ67099 A CZ 67099A CZ 296230 B6 CZ296230 B6 CZ 296230B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- acid derivative
- process according
- acylation
- corresponding aminophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 claims description 11
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 10
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 8
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 8
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3,5-bis(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodoanilino]-3-oxopropanoyl]-(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C=1N(CCO)C(=O)CC(=O)N(CCO)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229950002407 iodecimol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 claims 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(O)CCl FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- DGNHGHNYQRBKMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCC(O)Cl DGNHGHNYQRBKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIQRSOQSOSKOM-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)CC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KFIQRSOQSOSKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFJOPVORUOKJO-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(C(C=C1I)(C(=O)N)I)C(=O)NCC(CO)O)I Chemical compound C1=C(C(C(C=C1I)(C(=O)N)I)C(=O)NCC(CO)O)I DJFJOPVORUOKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002611 ioxilan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Exposure Of Semiconductors, Excluding Electron Or Ion Beam Exposure (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídajícíaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, který zahrnuje pridání alkylacního cinidla k roztoku obsahujícímu reakcní produktyuvedené N-alkylace, nebo k produktu po bazické hydrolýze acylovaného meziproduktu za udrzování kapalné fáze pri bazické hodnote pH.
Description
Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby jodovaných rentgenových kontrastních činidel, zvláště neiontových N-alkylovaných acylaminotrijodofenylových sloučenin, jako je iohexol, iodixanol, iopentol a ioxilan.
Neiontová jodovaná rentgenová kontrastní činidla dosáhla velkého obchodního úspěchu v průběhu posledních dvaceti let a v souvislosti s tím je velmi důležité zlepšení efektivity jejich výroby.
Výroba neiontových kontrastních činidel zahrnuje výrobu chemické lékové substance (primární výrobu), po níž následuje vytvoření léčebného produktu (sekundární výroba). Léková substance je obvykle vyráběna vícestupňovou chemickou syntézou a před formováním je zcela vyčištěna. Jako v kterékoli komerční výrobě léků, je i zde důležité optimalizovat výtěžek, výrobní dobu a požadavky na drahé vybavení. Všechny tyto parametry závisejí jak na podmínkách chemické reakce, tak i na zpracovávání mezi jednotlivými kroky. Počet kroků v celkové syntéze bude samozřejmě velice důležitý a pokud by mohlo být zanedbáno zpracovávání mezi jednotlivými kroky postupu, je možné, za předpokladu, že u konečného produktu jsou udrženy dostatečná kvalita a výtěžek, dosáhnout významného zlepšení efektivity.
Zanedbání zpracovávání mezi dvěma kroky postupu znamená, že se druhý krok bude provádět v surovém reakčním roztoku, vzniklém v předcházejícím kroku. Možné hlavní výhody zahrnují:
- vyšší výtěžek (vzhledem k nepřítomnosti ztráty meziproduktu při zpracovávání);
- odstranění izolování, čištění, sušení a analýzy meziproduktu;
- významné snížení požadavků na vybrání (např. reaktory, filtry, sušičky a pod.);
- významné snížení doby výroby.
Přes tyto možné výhody jsou v praxi meziprodukty mezi následnými kroky postupu obvykle zpracovávány. Důvody pro to často zahrnují skutečnosti, že do procesu mohou být zaneseny nečistoty a že nejlepší rozpouštědlo pro první reakci obvykle není stejné jako pro druhou reakci.
Nynější vícestupňová výroba určitých neiontových rentgenových kontrastních činidel vyžaduje úspěšné acylační a N-alkylační reakce. Proto je například při výrobě iohexolu (jak je popsána v SE-7706792X a Gulbransenem v Kjemi č. 6/90 na stránkách 6-8) 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamid (zde dále 5-Amin) acetylován ke vzniku 5-acetamidoN,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamidu (zde dále 5-Acetamid), který se poté Nalkyluje k vytvoření 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)2,4,6-trijodoftalamidu (iohexolu).
Podobně ve výrobě iopentolu, jak je popsaná vNO-160918, se 5-Amin acetyluje k poskytnutí 5-Acetamidu, který se N-alkyluje k vytvoření 5-[N-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)acetamido]N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamidu (iopentolu).
Při výrobě iodixanolu, popsané vNO-161368, se 5-Amin acetyluje ke vzniku 5-Acetamidu, který pak reaguje sbifunkčním alkylačním činidlem, vazným činidlem, k poskytnutí 1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodofenyl]-2hydroxypropanu (iodixanolu).
Ve výše popsané výrobě iohexolu se acylace provádí v acetanhydridu za přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové s následným zahuštěním a přidáním methanolu. Poté se přidává voda a hydroxid sodný (až na pH 10-11), 4 až 5 hodin se provádí bazická hydrolýza
-1 CZ 296230 B6 (k odstranění O-acylových skupin) a 5-Acetamid se izoluje z reakční směsi jejím ochlazením a neutralizací kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený 5-Acetamid se zfiltruje, promyje vodou a vysuší. Poté se 5-Acetamid rozpustí v propylenglykolu za přidání methoxidu sodného, vzniklý methanol se odstraní a přidá se N-alkylační činidlo (l-chloro-2,3-propandiol). Po zakončení N-alkylační reakce se reakční směs odpaří do sucha a provede se další krok čištění (zahrnující krystalizaci z dalšího rozpouštědla, butanolu) k získání vyčištěného iohexolu ve formě, vhodné k použití v sekundární produkci.
Acylace 5-Aminu na 5-Acetamid, popsaná k výrobě iopentolu vNO-160918, je podobná, přičemž 5-Amin se acyluje v acetanhydridu za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Po ochlazení reakční směsi se vytvoří sraženina, která se odfiltruje a suspenduje ve směsi methanolu a vody a hydrolyzuje se v bazických podmínkách (pH 11,5). Produkt 5Acetamid se odfiltruje po ochlazení na teplotu okolí, neutralizuje pomocí HC1 a dále se ochladí až na 3 °C. 5-Acetamid se promyje vodou a vysuší a poté je suspendován v propylenglykolu. Přidá se hydroxid sodný a po rozpuštění veškeré pevné látky se přidá N-alkylační činidlo (zde 1chloro-3-methoxy-2-propanol). Po zastavení alkylace jsou opět, než se získá uspokojivě čistý iopentol, vyžadovány několikeré kroky čištění.
Pro syntézu iodixanolu, popsanou v NO-161368, se 5-Acetamid připravuje a zpracovává tak, jak bylo popsáno výše pro iopentol. Poté je suspendován ve vodě a rozpuštěn v ní za přidání hydroxidu sodného. Následně se přidá N-alkylační činidlo, vazebná reagencie epichlorohydrin. Po proběhnutí reakce je tato zastavena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a provádějí se další kroky čištění k zisku dostatečně čistého iodixanolu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že zpracovávání 5-Acetamidu před následnou N-alkylací může být vynecháno, aniž by došlo k nepřijatelné ztrátě výtěžku nebo čistoty acylovaného, N-alkylovaného produktu a bez nepřijatelného zkomplikování postupu čištění tohoto produktu.
Podstata vynálezu
Vynález v jednom aspektu poskytuje způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídající aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se uvedená N-alkylace provádí přidáním alkylačního činidla do roztoku, obsahujícího reakční produkty uvedené acylace, tj. ty, které v roztoku zůstávají během acylace v kapalné fázi.
Z jiného aspektu vynález poskytuje způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo sloučeniny derivátu karboxylové kyseliny, zahrnující acylování aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny v kapalné fázi, bazické hydrolyzování acylovaného produktu k odstranění O-acylových skupin z N-acylaminového meziproduktu a N-alkylování N-acylaminového meziproduktu za udržování kapalné fáze při bazické hodnotě pH.
Ve způsobu podle vynálezu je počáteční produkt, aminofenylkarboxylová kyselina nebo derivát karboxylové kyseliny, s výhodou sloučeninou, mající všechny ze tří aminových a karboxylových skupin na fenylovém kruhu; např. kyselinou aminoizoftalovou nebo jejím derivátem či kyselinou diaminobenzoovou nebo jejím derivátem. Derivátem karboxylové kyseliny se myslí například sůl, ester nebo amid, např. skupina CONHR* nebo COOR*, kde R* je volitelně hydroxylovaný alkyl, s výhodou volitelně hydroxylovaný Ct_6 alkyl. Výchozí sloučeninou je s výhodou dále trijodofenylová sloučenina, zejména alkylaminokarbonyltrijodofenylovásloučenina a konkrétněji 2,4,6-trijodo-2,5-bis(alkylaminokarbonyl)anilin, jako je například 5-Amin. Alkylová část alkylaminokarbonylové skupiny bude s výhodou nést jednu nebo více hydroxylových skupin a bude typicky obsahovat nejvýše 6 a lépe nejvýše 4 uhlíkové atomy.
-2CZ 296230 B6
Acylace výchozího materiálu se může provádět za použití jakéhokoli vhodného acylačního činidla, třeba acetylačního činidla, jako je například kyselý halid, nebo lépe acetanhydrid.
Následně po acylaci, s výhodou kysele katalyzované, se produkt bazicky hydrolyzuje, například při pH 11 až 12, k odstranění nežádoucích O-acylových skupin bez posunu požadovaných N-acylových skupin. Bazická hydrolýza může probíhat s jakýmikoli organickými nebo anorganickými bázemi, ale s výhodou se provádí za použití anorganické báze, například hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný.
Po bazické hydrolýze se pH roztoku, je-li to nezbytné, upraví na vhodnou bazickou hodnotu pro N-alkylaci (obecně v rozmezí mezi 11 a 12) a je-li to žádoucí, další rozpouštědlo (například nižší alkohol jako Ci_4 alkohol, např. methanol, volitelně spolu s vodou) se přidá k reakční směsi před přidáním, během něho nebo po přidání alkylačního činidla do reakční směsi, čímž je zajištěno, že se neizolovaný meziprodukt nevysráží.
Na rozdíl od předchozích po sobě následujících reakcích acylace a N-alkylace je tedy reakční prostředí udržováno při bazickém pH a N-acylovaný produkt (a vedlejší produkty) nejsou izolovány z reakční směsi před následným krokem N-alkylace.
N-alkylačním činidlem, použitým při N-alkylaci neizolovaného meziproduktu, může být kterékoli alkylační činidlo schopné zavedení požadované alkylové skupiny (nebo prekurzoru požadované skupiny) do acylaminodusíku. Tam, kde by měl být acylovaný, alkylovaný produkt dimerem (tj. obsahovat dvě iodofenylové skupiny), může být alky lačním činidlem bifunkční vazné činidlo.
Pro výrobu iohexolu jsou upřednostňovanými alkylačními činidly l-halo-2,3-propandioly (např. l-chloro-2,3-propandiol) a glycidol. Pro přípravu iopentolu se dává přednost l-halo-3methoxy-2-propanolům (např. l-chloro-3-methoxypropanolu). K výrobě iodixanolu může být použito vazné činidlo, jako 1,3-halo-2-propanol, nebo ještě lépe epichlorohydrin.
Alkylační reakce může být ukončena běžně zhášením kyselinou, například HC1, a acetylovaný, N-alkylovaný produkt může být také běžně zpracován, například krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například jednoho či více C]_6 alkoholů.
Pokud je N-alkylacylaminový produkt produktem jako iohexol, iopentol či iodixanol, tato zpracování poskytuje produkt, který může být použitý k sekundární produkci rentgenového kontrastního média. Pokud však jde o jiné konečné produkty, může být tento produkt použitý jako výchozí materiál pro další syntetické kroky, například v primární produkci neiontového rentgenového kontrastního činidla.
Způsob podle předkládaného vynálezu tedy umožňuje provádět N-acylaci a N-alkylaci jako syntézu v jedné vsádce za dosažení úspor ve vybavení, době a materiálu, aniž by došlo k nepatřičné ztrátě výtěžku, a překvapivě se při čištění konečného produktu dosahuje srovnatelných nebo lepších úrovní čistoty vzhledem k těm, kterých se dosáhne, pokud jsou meziprodukt i konečný produkt podrobeny zpracování.
Způsob podle předkládaného vynálezu se zvláště dá uplatnit k výrobě následujících N-alkylacylaminofenylových rentgenových kontrastních činidel: iomperolu, ioversolu, ioxilanu, iotrolanu, ioxaglatu, iodecimolu, 2-iopyrolu, 2-iopiperidolu, iohexolu, iopentolu, iodixanilu a výrobků Schering BP6 a BP8.
Vynález bude nyní dále ilustrován odkazem na následující Příklady, na které se neomezuje.
-3CZ 296230 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoizoftalamid (388 g), acetanhydrid (838 g) a kyselina p-toluensulfonová (2 g) byly smíseny a zahřívány do varu pod zpětným chladičem (do refluxu) 1,5 hodiny, než byl vysoce viskózní roztok zahuštěn za sníženého tlaku. K roztoku byl v několika jednotlivých podílech přidán methanol (44 g), přičemž se mezi jednotlivými přídavky prováděla destilace za atmosférického tlaku; poté následovalo přidání konečného dílu methanolu (266 g). Malé množství destilované vody (40 ml) bylo přidáno před počátkem míchání, probíhajícího přes noc při teplotě 55 °C.
Podíl (490 ml) roztoku, vytvořeného podle výše uvedeného popisu, byl přidán do oplášťovaného reaktoru asi při 30 °C a míchán rychlostí 150 otáček za minutu. Hodnota pH byla zvýšena vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % hmotn./objem, 190 ml) přibližně na 12. K roztoku byl přidán l-chloro-2,3-propandiol (49 g) a pH bylo dále upraveno hydroxidem sodným (50 % hmotn./objem, 25 ml) přibližně na hodnotu 11,5. Během prvních 24 hodin reakce byla přidána malá množství dalšího l-chloro-2,3-propandiolu (celkem 6 ml). Po uplynutí celkové reakční doby 99 hodin byl roztok analyzován za použití HPLC na reverzní fázi (soustava voda/acetonitril jako eluent) s následujícími výsledky:
iohexol 94,4 %
5-Acetamid 1,9% 5-Amin 0,6 % jiné nečistoty 3,1 %
Příklad 2
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoizoftalamid (388 g), acetanhydrid (838 g) a kyselina p-toluensulfonová (2 g) byly smíseny a zahřívány do varu pod zpětným chladičem (do refluxu) 1,5 hodiny, než byl vysoce viskózní roztok zahuštěn za sníženého tlaku. K roztoku byl v několika jednotlivých podílech přidán methanol (44 g), přičemž se mezi jednotlivými přídavky prováděla destilace za atmosférického tlaku; poté následovalo přidání konečného dílu methanolu (266 g). Malé množství destilované vody (40 ml) bylo přidáno před počátkem míchání, probíhajícího přes noc při teplotě 55 °C.
Podíl (490 ml) roztoku, vytvořeného podle výše uvedeného popisu, byl přidán do oplášťovaného reaktoru asi při 35 °C a míchán rychlostí 150 otáček za minutu. Hodnota pH byla zvýšena vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % hmotn./objem, 200 ml) přibližně na 12. K roztoku byl přidán další roztok hydroxidu sodného (10 ml) a l-chloro-3-methoxy-2-propanolu (42 g) apH bylo zpětně upraveno přibližně na hodnotu 12 malým množstvím roztoku hydroxidu sodného. Další přidání l-chloro-3-methoxy-2-propanolu (celkem 21 g) bylo provedeno po 2, 3, 4, 5 a 6 hodinách reakce. Po uplynutí celkové reakční doby 53 hodin byl roztok analyzován za použití HPLC (se soustavou voda/acetonitril jako eluentem) s následujícími výsledky:
iopentol 91,4%
5-Acetamid 1,6 %
5-Amin 0,3 % jiné nečistoty 6,8 %
Claims (11)
1. Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídající aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání alkylačního činidla k roztoku obsahujícímu reakční produkty uvedené acylace k uskutečnění uvedené N-alkylace.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je sloučenina, mající všechny ze tří aminových a karboxylových skupin na svém fenylovém kruhu.
3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je trijodofenylová sloučenina.
4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je alkylaminokarbonyltrij odofenylová sloučenina.
5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je 2,4,6-trijodo-3,5bis(alkylaminokarbonyl)anilin.
6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou (nebo derivátem karboxylové kyseliny) je 5-amino-N,N'bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoizoftalamid.
7. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená odpovídající aminofenylkarboxylové kyselina nebo derivát karboxylové kyseliny obsahuje alkylaminokarbonylovou skupinu, nesoucí jednu hydroxylovou skupinu nebo více hydroxylových skupin a obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů.
8. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená acylace se provádí za použití kyselého halidu nebo acetanhydridu.
9. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedené alkylační činidlo se zvolí ze skupiny, sestávající z l-halo-2,3-propandiolů, glycidolu, l-halo-3-methoxy-2-propanolů, l,3-halo-2-propanolů a epichlorohydřinu.
10. Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje acylování aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny v kapalné fázi, bazické hydrolyzování acylovaného produktu k odstranění O-acylových skupin ze vzniklého N-acylaminového meziproduktu a, za udržování kapalné fáze při bazické hodnotě pH, N-alkylování uvedeného N-acylaminového meziproduktu.
11. Způsob výroby podle nároku 1 nebo nároku 10, vy z n a č uj í c í se t í m , že se jedná o způsob výroby kontrastního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z iomeprolu, ioversolu, ioxilanomu, iotrolanu, ioxaglatu, iodecimolu, 2-iopyrolu, 2-iopiperidolu, iohexolu, iopentolu a iodixanolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9618055.9A GB9618055D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Process |
| PCT/GB1997/002335 WO1998008805A1 (en) | 1996-08-29 | 1997-08-29 | Process for the preparation of contrast agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ67099A3 CZ67099A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ296230B6 true CZ296230B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=10799119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0067099A CZ296230B6 (cs) | 1996-08-29 | 1997-08-29 | Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0923537B1 (cs) |
| JP (1) | JP4113587B2 (cs) |
| KR (1) | KR100539647B1 (cs) |
| CN (1) | CN1092182C (cs) |
| AT (1) | ATE207880T1 (cs) |
| AU (1) | AU717842B2 (cs) |
| BG (1) | BG103288A (cs) |
| BR (1) | BR9711358A (cs) |
| CA (1) | CA2263426A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296230B6 (cs) |
| DE (1) | DE69707901T2 (cs) |
| EE (1) | EE9900081A (cs) |
| ES (1) | ES2167014T3 (cs) |
| GB (1) | GB9618055D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9903852A3 (cs) |
| IL (1) | IL128685A0 (cs) |
| NO (1) | NO322141B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334818A (cs) |
| PL (1) | PL193698B1 (cs) |
| SK (1) | SK26399A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998008805A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9903109D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-04-07 | Nycomed Imaging As | Process |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| CN100344606C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-10-24 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰的制备方法 |
| US20110021822A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| CN103058880B (zh) * | 2011-10-21 | 2015-08-05 | 连云港润众制药有限公司 | 碘克沙醇及其合成中间体的制备方法 |
| CN105873898B (zh) * | 2013-12-06 | 2019-06-25 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 纯化在非离子x-射线造影剂的合成中的中间体的供选方法 |
| PT3077367T (pt) * | 2013-12-06 | 2018-10-03 | Ge Healthcare As | Processo alternativo para a purificação de um intermediário na síntese de agentes de contraste não iónicos para raios-x |
| CN104356023B (zh) * | 2014-10-29 | 2016-04-13 | 武汉工程大学 | 一种碘曲仑的制备方法 |
| CN118993930A (zh) * | 2024-10-24 | 2024-11-22 | 南昌大学 | 一种碘佛醇水解物连续流合成工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2132530B1 (cs) * | 1971-04-07 | 1974-08-02 | Guerbet Lab Andre | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| EP0105752B1 (en) * | 1982-10-01 | 1986-05-07 | NYEGAARD & CO. A/S | X-ray contrast agents |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| JPH0813794B2 (ja) * | 1985-08-09 | 1996-02-14 | クツク イマジング，インコ−ポレイテイド | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 |
-
1996
- 1996-08-29 GB GBGB9618055.9A patent/GB9618055D0/en active Pending
-
1997
- 1997-08-29 ES ES97937743T patent/ES2167014T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 NZ NZ334818A patent/NZ334818A/xx unknown
- 1997-08-29 KR KR10-1999-7001685A patent/KR100539647B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AT AT97937743T patent/ATE207880T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 WO PCT/GB1997/002335 patent/WO1998008805A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-29 HU HU9903852A patent/HUP9903852A3/hu unknown
- 1997-08-29 BR BR9711358A patent/BR9711358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 IL IL12868597A patent/IL128685A0/xx unknown
- 1997-08-29 PL PL97331821A patent/PL193698B1/pl unknown
- 1997-08-29 CN CN97197523A patent/CN1092182C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 EE EEP199900081A patent/EE9900081A/xx unknown
- 1997-08-29 DE DE69707901T patent/DE69707901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 JP JP51140198A patent/JP4113587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 CZ CZ0067099A patent/CZ296230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 EP EP97937743A patent/EP0923537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AU AU40267/97A patent/AU717842B2/en not_active Ceased
- 1997-08-29 SK SK263-99A patent/SK26399A3/sk unknown
- 1997-08-29 CA CA002263426A patent/CA2263426A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990890A patent/NO322141B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103288A patent/BG103288A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4113587B2 (ja) | 2008-07-09 |
| HUP9903852A3 (en) | 2001-08-28 |
| KR100539647B1 (ko) | 2005-12-29 |
| DE69707901D1 (de) | 2001-12-06 |
| EE9900081A (et) | 1999-10-15 |
| NO322141B1 (no) | 2006-08-21 |
| NO990890D0 (no) | 1999-02-25 |
| NO990890L (no) | 1999-02-25 |
| CN1228762A (zh) | 1999-09-15 |
| BG103288A (en) | 2000-01-31 |
| AU717842B2 (en) | 2000-04-06 |
| EP0923537B1 (en) | 2001-10-31 |
| DE69707901T2 (de) | 2002-07-18 |
| EP0923537A1 (en) | 1999-06-23 |
| HUP9903852A2 (hu) | 2000-03-28 |
| GB9618055D0 (en) | 1996-10-09 |
| NZ334818A (en) | 2000-08-25 |
| PL331821A1 (en) | 1999-08-02 |
| SK26399A3 (en) | 2000-03-13 |
| JP2000517313A (ja) | 2000-12-26 |
| WO1998008805A1 (en) | 1998-03-05 |
| CZ67099A3 (cs) | 1999-08-11 |
| KR20000035944A (ko) | 2000-06-26 |
| ATE207880T1 (de) | 2001-11-15 |
| ES2167014T3 (es) | 2002-05-01 |
| CN1092182C (zh) | 2002-10-09 |
| AU4026797A (en) | 1998-03-19 |
| PL193698B1 (pl) | 2007-03-30 |
| BR9711358A (pt) | 1999-08-17 |
| CA2263426A1 (en) | 1998-03-05 |
| IL128685A0 (en) | 2000-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0105096A2 (hu) | Eljárás iodixanol előállítására | |
| RU2493146C2 (ru) | Способ получения йодированного контрастного агента | |
| WO2008104853A1 (en) | Processes for the preparation of pure ioversol | |
| CZ296230B6 (cs) | Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny | |
| EP2917174B1 (en) | Preparation of intermediates of x-ray contrast agents | |
| US5840967A (en) | Process for the preparation of contrast agents | |
| JP4219409B2 (ja) | ５―アミノ―２，４，６―トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 | |
| AU723184B2 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| KR100544932B1 (ko) | 트리요오도 벤젠 화합물의 제법 | |
| AU2010224945A1 (en) | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives | |
| US5177261A (en) | Synthesis of ioversol using chloroacetyl chloride | |
| EP0782562B1 (en) | Process for the manufacturing of iodinated contrast agents | |
| US6137006A (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
| EP0983227B8 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
| CA2710582A1 (en) | Decolorizing contrast media intermediates | |
| HK1001393B (en) | Process for the manufacturing of iodinated contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170829 |