CZ296230B6

CZ296230B6 - Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CZ296230B6
Application number: CZ0067099A
Authority: CZ
Inventors: Gulbrandsen@Trygve; Einar Ingvoldstad@Odd; Terje Holmaas@Lars
Original assignee: Amersham Health As
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2006-02-15
Also published as: CN1228762A; HUP9903852A3; EP0923537B1; KR100539647B1; JP2000517313A; HUP9903852A2; DE69707901T2; NZ334818A; IL128685A0; PL331821A1; CA2263426A1; CZ67099A3; NO990890L; GB9618055D0; NO322141B1; AU4026797A; BR9711358A; NO990890D0; DE69707901D1; WO1998008805A1

Abstract

Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídajícíaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, který zahrnuje pridání alkylacního cinidla k roztoku obsahujícímu reakcní produktyuvedené N-alkylace, nebo k produktu po bazické hydrolýze acylovaného meziproduktu za udrzování kapalné fáze pri bazické hodnote pH.

Description

Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby jodovaných rentgenových kontrastních činidel, zvláště neiontových N-alkylovaných acylaminotrijodofenylových sloučenin, jako je iohexol, iodixanol, iopentol a ioxilan.

Neiontová jodovaná rentgenová kontrastní činidla dosáhla velkého obchodního úspěchu v průběhu posledních dvaceti let a v souvislosti s tím je velmi důležité zlepšení efektivity jejich výroby.

Výroba neiontových kontrastních činidel zahrnuje výrobu chemické lékové substance (primární výrobu), po níž následuje vytvoření léčebného produktu (sekundární výroba). Léková substance je obvykle vyráběna vícestupňovou chemickou syntézou a před formováním je zcela vyčištěna. Jako v kterékoli komerční výrobě léků, je i zde důležité optimalizovat výtěžek, výrobní dobu a požadavky na drahé vybavení. Všechny tyto parametry závisejí jak na podmínkách chemické reakce, tak i na zpracovávání mezi jednotlivými kroky. Počet kroků v celkové syntéze bude samozřejmě velice důležitý a pokud by mohlo být zanedbáno zpracovávání mezi jednotlivými kroky postupu, je možné, za předpokladu, že u konečného produktu jsou udrženy dostatečná kvalita a výtěžek, dosáhnout významného zlepšení efektivity.

Zanedbání zpracovávání mezi dvěma kroky postupu znamená, že se druhý krok bude provádět v surovém reakčním roztoku, vzniklém v předcházejícím kroku. Možné hlavní výhody zahrnují:

- vyšší výtěžek (vzhledem k nepřítomnosti ztráty meziproduktu při zpracovávání);

- odstranění izolování, čištění, sušení a analýzy meziproduktu;

- významné snížení požadavků na vybrání (např. reaktory, filtry, sušičky a pod.);

- významné snížení doby výroby.

Přes tyto možné výhody jsou v praxi meziprodukty mezi následnými kroky postupu obvykle zpracovávány. Důvody pro to často zahrnují skutečnosti, že do procesu mohou být zaneseny nečistoty a že nejlepší rozpouštědlo pro první reakci obvykle není stejné jako pro druhou reakci.

Nynější vícestupňová výroba určitých neiontových rentgenových kontrastních činidel vyžaduje úspěšné acylační a N-alkylační reakce. Proto je například při výrobě iohexolu (jak je popsána v SE-7706792X a Gulbransenem v Kjemi č. 6/90 na stránkách 6-8) 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamid (zde dále 5-Amin) acetylován ke vzniku 5-acetamidoN,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamidu (zde dále 5-Acetamid), který se poté Nalkyluje k vytvoření 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)2,4,6-trijodoftalamidu (iohexolu).

Podobně ve výrobě iopentolu, jak je popsaná vNO-160918, se 5-Amin acetyluje k poskytnutí 5-Acetamidu, který se N-alkyluje k vytvoření 5-[N-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)acetamido]N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamidu (iopentolu).

Při výrobě iodixanolu, popsané vNO-161368, se 5-Amin acetyluje ke vzniku 5-Acetamidu, který pak reaguje sbifunkčním alkylačním činidlem, vazným činidlem, k poskytnutí 1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodofenyl]-2hydroxypropanu (iodixanolu).

Ve výše popsané výrobě iohexolu se acylace provádí v acetanhydridu za přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové s následným zahuštěním a přidáním methanolu. Poté se přidává voda a hydroxid sodný (až na pH 10-11), 4 až 5 hodin se provádí bazická hydrolýza

-1 CZ 296230 B6 (k odstranění O-acylových skupin) a 5-Acetamid se izoluje z reakční směsi jejím ochlazením a neutralizací kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený 5-Acetamid se zfiltruje, promyje vodou a vysuší. Poté se 5-Acetamid rozpustí v propylenglykolu za přidání methoxidu sodného, vzniklý methanol se odstraní a přidá se N-alkylační činidlo (l-chloro-2,3-propandiol). Po zakončení N-alkylační reakce se reakční směs odpaří do sucha a provede se další krok čištění (zahrnující krystalizaci z dalšího rozpouštědla, butanolu) k získání vyčištěného iohexolu ve formě, vhodné k použití v sekundární produkci.

Acylace 5-Aminu na 5-Acetamid, popsaná k výrobě iopentolu vNO-160918, je podobná, přičemž 5-Amin se acyluje v acetanhydridu za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Po ochlazení reakční směsi se vytvoří sraženina, která se odfiltruje a suspenduje ve směsi methanolu a vody a hydrolyzuje se v bazických podmínkách (pH 11,5). Produkt 5Acetamid se odfiltruje po ochlazení na teplotu okolí, neutralizuje pomocí HC1 a dále se ochladí až na 3 °C. 5-Acetamid se promyje vodou a vysuší a poté je suspendován v propylenglykolu. Přidá se hydroxid sodný a po rozpuštění veškeré pevné látky se přidá N-alkylační činidlo (zde 1chloro-3-methoxy-2-propanol). Po zastavení alkylace jsou opět, než se získá uspokojivě čistý iopentol, vyžadovány několikeré kroky čištění.

Pro syntézu iodixanolu, popsanou v NO-161368, se 5-Acetamid připravuje a zpracovává tak, jak bylo popsáno výše pro iopentol. Poté je suspendován ve vodě a rozpuštěn v ní za přidání hydroxidu sodného. Následně se přidá N-alkylační činidlo, vazebná reagencie epichlorohydrin. Po proběhnutí reakce je tato zastavena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a provádějí se další kroky čištění k zisku dostatečně čistého iodixanolu.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že zpracovávání 5-Acetamidu před následnou N-alkylací může být vynecháno, aniž by došlo k nepřijatelné ztrátě výtěžku nebo čistoty acylovaného, N-alkylovaného produktu a bez nepřijatelného zkomplikování postupu čištění tohoto produktu.

Podstata vynálezu

Vynález v jednom aspektu poskytuje způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídající aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se uvedená N-alkylace provádí přidáním alkylačního činidla do roztoku, obsahujícího reakční produkty uvedené acylace, tj. ty, které v roztoku zůstávají během acylace v kapalné fázi.

Z jiného aspektu vynález poskytuje způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo sloučeniny derivátu karboxylové kyseliny, zahrnující acylování aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny v kapalné fázi, bazické hydrolyzování acylovaného produktu k odstranění O-acylových skupin z N-acylaminového meziproduktu a N-alkylování N-acylaminového meziproduktu za udržování kapalné fáze při bazické hodnotě pH.

Ve způsobu podle vynálezu je počáteční produkt, aminofenylkarboxylová kyselina nebo derivát karboxylové kyseliny, s výhodou sloučeninou, mající všechny ze tří aminových a karboxylových skupin na fenylovém kruhu; např. kyselinou aminoizoftalovou nebo jejím derivátem či kyselinou diaminobenzoovou nebo jejím derivátem. Derivátem karboxylové kyseliny se myslí například sůl, ester nebo amid, např. skupina CONHR* nebo COOR*, kde R* je volitelně hydroxylovaný alkyl, s výhodou volitelně hydroxylovaný C_t_₆ alkyl. Výchozí sloučeninou je s výhodou dále trijodofenylová sloučenina, zejména alkylaminokarbonyltrijodofenylovásloučenina a konkrétněji 2,4,6-trijodo-2,5-bis(alkylaminokarbonyl)anilin, jako je například 5-Amin. Alkylová část alkylaminokarbonylové skupiny bude s výhodou nést jednu nebo více hydroxylových skupin a bude typicky obsahovat nejvýše 6 a lépe nejvýše 4 uhlíkové atomy.

-2CZ 296230 B6

Acylace výchozího materiálu se může provádět za použití jakéhokoli vhodného acylačního činidla, třeba acetylačního činidla, jako je například kyselý halid, nebo lépe acetanhydrid.

Následně po acylaci, s výhodou kysele katalyzované, se produkt bazicky hydrolyzuje, například při pH 11 až 12, k odstranění nežádoucích O-acylových skupin bez posunu požadovaných N-acylových skupin. Bazická hydrolýza může probíhat s jakýmikoli organickými nebo anorganickými bázemi, ale s výhodou se provádí za použití anorganické báze, například hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný.

Po bazické hydrolýze se pH roztoku, je-li to nezbytné, upraví na vhodnou bazickou hodnotu pro N-alkylaci (obecně v rozmezí mezi 11 a 12) a je-li to žádoucí, další rozpouštědlo (například nižší alkohol jako Ci_4 alkohol, např. methanol, volitelně spolu s vodou) se přidá k reakční směsi před přidáním, během něho nebo po přidání alkylačního činidla do reakční směsi, čímž je zajištěno, že se neizolovaný meziprodukt nevysráží.

Na rozdíl od předchozích po sobě následujících reakcích acylace a N-alkylace je tedy reakční prostředí udržováno při bazickém pH a N-acylovaný produkt (a vedlejší produkty) nejsou izolovány z reakční směsi před následným krokem N-alkylace.

N-alkylačním činidlem, použitým při N-alkylaci neizolovaného meziproduktu, může být kterékoli alkylační činidlo schopné zavedení požadované alkylové skupiny (nebo prekurzoru požadované skupiny) do acylaminodusíku. Tam, kde by měl být acylovaný, alkylovaný produkt dimerem (tj. obsahovat dvě iodofenylové skupiny), může být alky lačním činidlem bifunkční vazné činidlo.

Pro výrobu iohexolu jsou upřednostňovanými alkylačními činidly l-halo-2,3-propandioly (např. l-chloro-2,3-propandiol) a glycidol. Pro přípravu iopentolu se dává přednost l-halo-3methoxy-2-propanolům (např. l-chloro-3-methoxypropanolu). K výrobě iodixanolu může být použito vazné činidlo, jako 1,3-halo-2-propanol, nebo ještě lépe epichlorohydrin.

Alkylační reakce může být ukončena běžně zhášením kyselinou, například HC1, a acetylovaný, N-alkylovaný produkt může být také běžně zpracován, například krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například jednoho či více C]_₆ alkoholů.

Pokud je N-alkylacylaminový produkt produktem jako iohexol, iopentol či iodixanol, tato zpracování poskytuje produkt, který může být použitý k sekundární produkci rentgenového kontrastního média. Pokud však jde o jiné konečné produkty, může být tento produkt použitý jako výchozí materiál pro další syntetické kroky, například v primární produkci neiontového rentgenového kontrastního činidla.

Způsob podle předkládaného vynálezu tedy umožňuje provádět N-acylaci a N-alkylaci jako syntézu v jedné vsádce za dosažení úspor ve vybavení, době a materiálu, aniž by došlo k nepatřičné ztrátě výtěžku, a překvapivě se při čištění konečného produktu dosahuje srovnatelných nebo lepších úrovní čistoty vzhledem k těm, kterých se dosáhne, pokud jsou meziprodukt i konečný produkt podrobeny zpracování.

Způsob podle předkládaného vynálezu se zvláště dá uplatnit k výrobě následujících N-alkylacylaminofenylových rentgenových kontrastních činidel: iomperolu, ioversolu, ioxilanu, iotrolanu, ioxaglatu, iodecimolu, 2-iopyrolu, 2-iopiperidolu, iohexolu, iopentolu, iodixanilu a výrobků Schering BP6 a BP8.

Vynález bude nyní dále ilustrován odkazem na následující Příklady, na které se neomezuje.

-3CZ 296230 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoizoftalamid (388 g), acetanhydrid (838 g) a kyselina p-toluensulfonová (2 g) byly smíseny a zahřívány do varu pod zpětným chladičem (do refluxu) 1,5 hodiny, než byl vysoce viskózní roztok zahuštěn za sníženého tlaku. K roztoku byl v několika jednotlivých podílech přidán methanol (44 g), přičemž se mezi jednotlivými přídavky prováděla destilace za atmosférického tlaku; poté následovalo přidání konečného dílu methanolu (266 g). Malé množství destilované vody (40 ml) bylo přidáno před počátkem míchání, probíhajícího přes noc při teplotě 55 °C.

Podíl (490 ml) roztoku, vytvořeného podle výše uvedeného popisu, byl přidán do oplášťovaného reaktoru asi při 30 °C a míchán rychlostí 150 otáček za minutu. Hodnota pH byla zvýšena vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % hmotn./objem, 190 ml) přibližně na 12. K roztoku byl přidán l-chloro-2,3-propandiol (49 g) a pH bylo dále upraveno hydroxidem sodným (50 % hmotn./objem, 25 ml) přibližně na hodnotu 11,5. Během prvních 24 hodin reakce byla přidána malá množství dalšího l-chloro-2,3-propandiolu (celkem 6 ml). Po uplynutí celkové reakční doby 99 hodin byl roztok analyzován za použití HPLC na reverzní fázi (soustava voda/acetonitril jako eluent) s následujícími výsledky:

iohexol 94,4 %

5-Acetamid 1,9% 5-Amin 0,6 % jiné nečistoty 3,1 %

Příklad 2

Podíl (490 ml) roztoku, vytvořeného podle výše uvedeného popisu, byl přidán do oplášťovaného reaktoru asi při 35 °C a míchán rychlostí 150 otáček za minutu. Hodnota pH byla zvýšena vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % hmotn./objem, 200 ml) přibližně na 12. K roztoku byl přidán další roztok hydroxidu sodného (10 ml) a l-chloro-3-methoxy-2-propanolu (42 g) apH bylo zpětně upraveno přibližně na hodnotu 12 malým množstvím roztoku hydroxidu sodného. Další přidání l-chloro-3-methoxy-2-propanolu (celkem 21 g) bylo provedeno po 2, 3, 4, 5 a 6 hodinách reakce. Po uplynutí celkové reakční doby 53 hodin byl roztok analyzován za použití HPLC (se soustavou voda/acetonitril jako eluentem) s následujícími výsledky:

iopentol 91,4%

5-Acetamid 1,6 %

5-Amin 0,3 % jiné nečistoty 6,8 %

Claims

1. Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny acylací v kapalné fázi a následnou N-alkylací odpovídající aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání alkylačního činidla k roztoku obsahujícímu reakční produkty uvedené acylace k uskutečnění uvedené N-alkylace.

2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je sloučenina, mající všechny ze tří aminových a karboxylových skupin na svém fenylovém kruhu.

3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je trijodofenylová sloučenina.

4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je alkylaminokarbonyltrij odofenylová sloučenina.

5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny je 2,4,6-trijodo-3,5bis(alkylaminokarbonyl)anilin.

6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou odpovídající aminofenylkarboxylovou kyselinou (nebo derivátem karboxylové kyseliny) je 5-amino-N,N'bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoizoftalamid.

7. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená odpovídající aminofenylkarboxylové kyselina nebo derivát karboxylové kyseliny obsahuje alkylaminokarbonylovou skupinu, nesoucí jednu hydroxylovou skupinu nebo více hydroxylových skupin a obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů.

8. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená acylace se provádí za použití kyselého halidu nebo acetanhydridu.

9. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedené alkylační činidlo se zvolí ze skupiny, sestávající z l-halo-2,3-propandiolů, glycidolu, l-halo-3-methoxy-2-propanolů, l,3-halo-2-propanolů a epichlorohydřinu.

10. Způsob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje acylování aminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny v kapalné fázi, bazické hydrolyzování acylovaného produktu k odstranění O-acylových skupin ze vzniklého N-acylaminového meziproduktu a, za udržování kapalné fáze při bazické hodnotě pH, N-alkylování uvedeného N-acylaminového meziproduktu.

11. Způsob výroby podle nároku 1 nebo nároku 10, vy z n a č uj í c í se t í m , že se jedná o způsob výroby kontrastního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z iomeprolu, ioversolu, ioxilanomu, iotrolanu, ioxaglatu, iodecimolu, 2-iopyrolu, 2-iopiperidolu, iohexolu, iopentolu a iodixanolu.