JP4035198B2 - ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法に関し、より詳細には、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、化合物Ａと示す場合がある）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物Ａは、英国特許第１，４７２，０５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に記載されており、国際一般的名称イオパミドールとして良く知られている非イオン性Ｘ線造影剤、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−（１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの合成中間体である。
【０００３】
本発明者らの知る限り、化合物Ａの工業的合成は未だに英国特許第１，４７２，０５０号に記載されている合成方法に従っており、とりわけ次の各工程を含むものである。
１． ５−アミノイソフタル酸のヨウ素化による５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の製造する工程；
２． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドの製造する工程；
３． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物Ｂ）を得る工程；
４． ジメチルアセトアミド中、塩基の存在下で、化合物Ｂを２−アミノー１，３−プロパンジオール（セリノール）と反応させ、化合物Ａを得る工程。
【０００４】
別の合成経路として、例えば工程３と４とを逆にしたもの、すなわち、まず５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをセリノールと反応させ、次いで、得られたＮ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させて、化合物Ａを得る方法も記載されている。しかしながら、本発明者らの知る限り、これらの方法は工業的には利用されなかった。
【０００５】
工程４の反応は、上記英国特許の実施例１ａに記載されている。
このような反応は、セリノールのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドとトリブチルアミンとのＤＭＡ溶液に加えることにより行われている。Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物Ｂ）、セリノール、及び塩基（トリブチルアミン）の三者の当量比は１：２．５：２である。反応は５０℃で行われ、数時間後に目的化合物を収率９２％で得る。
セリノールを４当量を超える量で用いて同様の反応を行うこともでき、この場合、セリノールは、トリブチルアミンの代わりに塩酸の塩基アクセプターとしても機能する（国際特許出願ＷＯ９２／１４５３９−Ｂｒａｃｃｏ Ｓ．ｐ．Ａ．／Ｔｅｃｎｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）。
【０００６】
上記国際特許出願から明白なように、化合物Ｂとセリノールとの反応をＤＭＡを溶媒として用い、トリブチルアミン等の異なる塩基の存在下あるいは非存在下で行って得られる粗生成物は、非常に純度が低いものである。なぜなら、この粗生成物は、用いた塩基（トリブチルアミンあるいはセリノール塩酸塩）に由来する相応の塩酸塩とともに反応副生成物を含有し、これらは化合物Ａやイオパミドールに非常に構造が類似しているため、分離するのが困難であるからである。
通常、加水分解によって粗化合物Ａから直接的に得られる粗イオパミドール中には、実質的にこれらと同じ不純物像が存在する。
【０００７】
全てのヨウ素化造影剤に共通する問題であるが、イオパミドールについてもその純度の問題は非常に重要である。なぜなら、診断薬としての機能をとって考えてみても、製品は薬学的に不活性でなければならないからである。さらに、薬学上の不活性は、通常使用される用量、すなわち、数グラムに匹敵する用量でも達成されなければならない。
このような理由から、イタリア薬局方（ＦＵ ＩＸ）では、イオパミドールの不純物含量は０．２５％未満と規定している。
【０００８】
イオパミドールに関するモノグラフ（Ｐｈａｒｍｅｕｒｏｐａ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．４、１９９４年１２月、第３４３〜３４５頁）に記載されている不純物は７種ある。これらの１つはＮ−［２−ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル）エチ ル］−Ｎ’−ジメチル−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、不純物Ｉと示す）として表されるものであり、これはＤＭＡからジメチルアミンが放出されるために生成される可能性が高い。
ＤＭＡの代わりに、ジメチルアミンを放出しない他の溶媒を用いれば、不純物Ｉを無くすことができることは明白である。
【０００９】
しかしながら、解決すべき技術上の問題は、ＤＭＡを他のものに代えて不純物Ｉを単に無くすることではなく、ＤＭＡ以外の溶媒を用いて、少なくとも同様の収率で、不純物像が改善されかつ他の不純物が形成されないで目的化合物を得ることである。
この目的に関して、本発明者らはジメチルホルムアミド、塩化メチレン、あるいはジメトキシエタンを溶媒として用いて試みたが、すべて成功しなかった。実際、これらの反応では、目的化合物が得られなかったり、目的の化合物が得られても極端に低収率で多量の副産物との混合物としてであった。
【００１０】
収率と全体的な純度に関する満足すべき結果は、本出願人によるイタリア特許出願第ＭＩ９２Ａ００２４５１号に記載されているように、溶媒としてアセトン又は低級アルコールを用いることにより達成された。
しかしながら、許容しうる純度レベルを保持しているにもかかわらず、得られたイオパミドールは、不純物Ｉの代わりに他の不純物を含有するものであった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、不純物Ｉを含有することなく高純度で化合物Ａ及びイオパミドールを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ＤＭＡの代わりに溶媒としてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用いれば、不純物Ｉの生成が完全になくなるとともに、他の不純物像には実質的変化はなく、従って得られる化合物Ａ及びイオパミドールの全体としての純度が顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールとを溶媒中、塩基の存在下で反応させて、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製造する方法において、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
Ｎ−メチルピロリドンは、工業的に通常用いられる溶媒である。
Ｎ−メチルピロリドンを用いることにより、文献記載のＤＭＡの利用に比べ、いくつかの利点を得ることができる。まず、実際的見地からは、収率は実質的に等価で、反応は室温でも実施可能である。
Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として使用することにより不純物Ｉは生成されず、同時に、化合物Ａあるいはイオパミドール中に新たな不純物が形成されることも無い。このことがイオパミドール中に存在する全不純物量を大幅に減少させ、顕著な工業的利点をもたらすものである。
【００１５】
本発明方法において用いられる塩基は、アミン等の有機塩基であることができる。
これらのアミンは、好ましくは化合物Ｂに対して過剰モル、より好ましくは化合物Ｂに対して２．１〜２．５モルのモル比で使用する。
使用しうるアミンとしては、ＤＭＡとの反応に関する文献に記載されているような、トリブチルアミンおよびセリノールが挙げられる他、経済的及び工業的観点からより有利な他のアミン、例えばトリエチルアミンなどが挙げられる。
塩基としてトリエチルアミンを用いる場合、塩化アシルで精製したものを用いるのがより好適である。この精製は、少量の塩化アシルを公知の方法に従って反応系に添加することより、ｉｎ ｓｉｔｕで行うこともできる（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓ、第ＩＩＩ版、Ｒｉｄｄｉｃｋ ＆ Ｂｕｎｇｅｒ、第８２５〜８２６頁）。
【００１６】
上記の利点の他、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドと２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの反応においてＮ−メチルピロリドンを溶媒として用いると、塩基として、アミン以外に無機塩基を用いることも可能である。
本発明における、この特徴は、使用可能な塩基を工業的見地から見て大幅に経済的で有利なもの、例えば炭酸ナトリウム等とすることができるため、非常に重要である。
炭酸ナトリウム等の無機塩基を使用することが、公知の方法に比べて如何に大きな利点をもたらすものであるかは明白であろう。実際、有機塩基を塩酸アクセプターとして用いると、この有機塩基は粗反応物中に多量に残存し（塩酸塩の形態）、その除去が必要となる。塩基がセリノールの場合、これを粗反応物あるいはイオパミドールから不純物として除去することが必要であるばかりか、これが高価格の反応試薬であるため回収することが必要となる。
【００１７】
従って、本発明方法においては、塩基としてアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を使用するのがより好ましい。この無機塩基としては、特に炭酸ナトリウムが好ましく、通常、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドの当量よりもわずかに過剰に用いる。
炭酸ナトリウムは低価格の試薬であり、回収の必要がなく、しかも粗反応物の通常の操作中に容易に除去できるため、工業的見地から炭酸ナトリウムの使用が有利である。
【００１８】
さらに、本発明方法において、無機塩基を用いた場合、不純物像が変化することがなく、前述の如くイオパミドールは溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用した場合の高純度特性を維持する。
また、本発明において、塩基として無機塩基を使用できることは、他にも驚くべき効果をもたらす。すなわち、従来のようにＤＭＡを溶媒として用いた場合には、炭酸ナトリウムの存在下でのＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドとセリノールとの反応は、化合物Ａと共に多量の不純物を含む許容しえない不純物像を産生するからである。
【００１９】
得られた化合物Ａを加水分解及び精製する操作は、例えば本出願人による英国特許第２２８７０２４号に記載の方法に従って行うことができる。
【００２０】
本発明方法の好ましい態様を以下に例示する。
Ｎ−メチルピロリドン中に精製トリエチルアミンとセリノールとを溶解して得た溶液に、化合物Ｂを添加し、得られる混合物を室温で数時間維持する。
反応混合液を冷却し、水で希釈した後、この溶液を一連のカラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞれ充填した各カラムに直接通し、化合物Ａを脱塩、加水分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物を除去する。
次いでこの様にして得られた高純度のイオパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶化する。
【００２１】
本発明方法のより好ましい実施態様を以下に示す。
セリノールのＮ−メチルピロリドン溶液に、化合物Ｂ及び炭酸ナトリウムとを添加し、得られる反応混合物を室温で数時間維持する。
水で希釈し、反応混合液を冷却した後、この溶液を酸性化し、脱気し、一連のカラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞれ充填した各カラムに通し、化合物Ａを脱塩、加水分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物を除去する。
次いでこの様にして得られた高純度のイオパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶化する。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、不純物Ｉが生成することなく、化合物Ａ及びイオパミドールを高純度でしかも工業的に有利に製造することができる。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
Ｎ−メチルピロリドンとセリノールを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（３４ｇ）とセリノール（１２．４ｇ；１３６．２ミリモル）を加えた。
この溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２２．２ｇ；３１．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（６８ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２０３ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２５】
実施例２
Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（１５．７ｇ；１５５．３ミリモル）を加えた。
混合物を２５℃で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（８０ｇ）とセリノール（１４．２ｇ；１５６．１ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（５０ｇ；７０．４ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（１８６ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（２０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（１１０ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（３６０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（４６５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（１９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（４４．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２６】
実施例３
Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリノール（７．１ｇ；７８．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２７】
実施例４
Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（８．３ｇ；８２．２ミリモル）を加えた。
混合物を２５℃で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｇ）とセリノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）を加えた。
水冷ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２８】
実施例５
Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。
水冷ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２９】
比較例１
ジメチルホルムアミドとセリノールを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（４０ｇ）とセリノール（１４ｇ；１５４ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして処理した。
得られた残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（２２ｇ）を得たが、このイオパミドールは０．５％を超える量の不純物Ｉを含有していた（ＨＰＬＣ分析）。
【００３０】
比較例２
ジメチルアセトアミドとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２５℃で精製トリエチルアミン（６．８ｇ；６７．２ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３２ｇ）、及びセリノール（６．２ｇ；６８．１ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２０ｇ；２８．１ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（７４．４ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして処理した。
残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（１７．８ｇ）を得たが、このイオパミドールは、ＨＰＬＣ分析により、０．０８％を超える量の不純物Ｉを含有していることが判明した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法に関し、より詳細には、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、化合物Ａと示す場合がある）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物Ａは、英国特許第１，４７２，０５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に記載されており、国際一般的名称イオパミドールとして良く知られている非イオン性Ｘ線造影剤、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−（１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの合成中間体である。
【０００３】
本発明者らの知る限り、化合物Ａの工業的合成は未だに英国特許第１，４７２，０５０号に記載されている合成方法に従っており、とりわけ次の各工程を含むものである。
１． ５−アミノイソフタル酸のヨウ素化による５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の製造する工程；
２． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドの製造する工程；
３． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物Ｂ）を得る工程；
４． ジメチルアセトアミド中、塩基の存在下で、化合物Ｂを２−アミノー１，３−プロパンジオール（セリノール）と反応させ、化合物Ａを得る工程。
【０００４】
別の合成経路として、例えば工程３と４とを逆にしたもの、すなわち、まず５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをセリノールと反応させ、次いで、得られたＮ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させて、化合物Ａを得る方法も記載されている。しかしながら、本発明者らの知る限り、これらの方法は工業的には利用されなかった。
【０００５】
工程４の反応は、上記英国特許の実施例１ａに記載されている。
このような反応は、セリノールのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドとトリブチルアミンとのＤＭＡ溶液に加えることにより行われている。Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物Ｂ）、セリノール、及び塩基（トリブチルアミン）の三者の当量比は１：２．５：２である。反応は５０℃で行われ、数時間後に目的化合物を収率９２％で得る。
セリノールを４当量を超える量で用いて同様の反応を行うこともでき、この場合、セリノールは、トリブチルアミンの代わりに塩酸の塩基アクセプターとしても機能する（国際特許出願ＷＯ９２／１４５３９−Ｂｒａｃｃｏ Ｓ．ｐ．Ａ．／Ｔｅｃｎｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）。
【０００６】
上記国際特許出願から明白なように、化合物Ｂとセリノールとの反応をＤＭＡを溶媒として用い、トリブチルアミン等の異なる塩基の存在下あるいは非存在下で行って得られる粗生成物は、非常に純度が低いものである。なぜなら、この粗生成物は、用いた塩基（トリブチルアミンあるいはセリノール塩酸塩）に由来する相応の塩酸塩とともに反応副生成物を含有し、これらは化合物Ａやイオパミドールに非常に構造が類似しているため、分離するのが困難であるからである。
通常、加水分解によって粗化合物Ａから直接的に得られる粗イオパミドール中には、実質的にこれらと同じ不純物像が存在する。
【０００７】
全てのヨウ素化造影剤に共通する問題であるが、イオパミドールについてもその純度の問題は非常に重要である。なぜなら、診断薬としての機能をとって考えてみても、製品は薬学的に不活性でなければならないからである。さらに、薬学上の不活性は、通常使用される用量、すなわち、数グラムに匹敵する用量でも達成されなければならない。
このような理由から、イタリア薬局方（ＦＵ ＩＸ）では、イオパミドールの不純物含量は０．２５％未満と規定している。
【０００８】
イオパミドールに関するモノグラフ（Ｐｈａｒｍｅｕｒｏｐａ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．４、１９９４年１２月、第３４３〜３４５頁）に記載されている不純物は７種ある。これらの１つはＮ−［２−ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル）エチ ル］−Ｎ’−ジメチル−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、不純物Ｉと示す）として表されるものであり、これはＤＭＡからジメチルアミンが放出されるために生成される可能性が高い。
ＤＭＡの代わりに、ジメチルアミンを放出しない他の溶媒を用いれば、不純物Ｉを無くすことができることは明白である。
【０００９】
しかしながら、解決すべき技術上の問題は、ＤＭＡを他のものに代えて不純物Ｉを単に無くすることではなく、ＤＭＡ以外の溶媒を用いて、少なくとも同様の収率で、不純物像が改善されかつ他の不純物が形成されないで目的化合物を得ることである。
この目的に関して、本発明者らはジメチルホルムアミド、塩化メチレン、あるいはジメトキシエタンを溶媒として用いて試みたが、すべて成功しなかった。実際、これらの反応では、目的化合物が得られなかったり、目的の化合物が得られても極端に低収率で多量の副産物との混合物としてであった。
【００１０】
収率と全体的な純度に関する満足すべき結果は、本出願人によるイタリア特許出願第ＭＩ９２Ａ００２４５１号に記載されているように、溶媒としてアセトン又は低級アルコールを用いることにより達成された。
しかしながら、許容しうる純度レベルを保持しているにもかかわらず、得られたイオパミドールは、不純物Ｉの代わりに他の不純物を含有するものであった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、不純物Ｉを含有することなく高純度で化合物Ａ及びイオパミドールを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ＤＭＡの代わりに溶媒としてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用いれば、不純物Ｉの生成が完全になくなるとともに、他の不純物像には実質的変化はなく、従って得られる化合物Ａ及びイオパミドールの全体としての純度が顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールとを溶媒中、塩基の存在下で反応させて、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製造する方法において、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
Ｎ−メチルピロリドンは、工業的に通常用いられる溶媒である。
Ｎ−メチルピロリドンを用いることにより、文献記載のＤＭＡの利用に比べ、いくつかの利点を得ることができる。まず、実際的見地からは、収率は実質的に等価で、反応は室温でも実施可能である。
Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として使用することにより不純物Ｉは生成されず、同時に、化合物Ａあるいはイオパミドール中に新たな不純物が形成されることも無い。このことがイオパミドール中に存在する全不純物量を大幅に減少させ、顕著な工業的利点をもたらすものである。
【００１５】
本発明方法において用いられる塩基は、アミン等の有機塩基であることができる。
これらのアミンは、好ましくは化合物Ｂに対して過剰モル、より好ましくは化合物Ｂに対して２．１〜２．５モルのモル比で使用する。
使用しうるアミンとしては、ＤＭＡとの反応に関する文献に記載されているような、トリブチルアミンおよびセリノールが挙げられる他、経済的及び工業的観点からより有利な他のアミン、例えばトリエチルアミンなどが挙げられる。
塩基としてトリエチルアミンを用いる場合、塩化アシルで精製したものを用いるのがより好適である。この精製は、少量の塩化アシルを公知の方法に従って反応系に添加することより、ｉｎ ｓｉｔｕで行うこともできる（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓ、第ＩＩＩ版、Ｒｉｄｄｉｃｋ ＆ Ｂｕｎｇｅｒ、第８２５〜８２６頁）。
【００１６】
上記の利点の他、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドと２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの反応においてＮ−メチルピロリドンを溶媒として用いると、塩基として、アミン以外に無機塩基を用いることも可能である。
本発明における、この特徴は、使用可能な塩基を工業的見地から見て大幅に経済的で有利なもの、例えば炭酸ナトリウム等とすることができるため、非常に重要である。
炭酸ナトリウム等の無機塩基を使用することが、公知の方法に比べて如何に大きな利点をもたらすものであるかは明白であろう。実際、有機塩基を塩酸アクセプターとして用いると、この有機塩基は粗反応物中に多量に残存し（塩酸塩の形態）、その除去が必要となる。塩基がセリノールの場合、これを粗反応物あるいはイオパミドールから不純物として除去することが必要であるばかりか、これが高価格の反応試薬であるため回収することが必要となる。
【００１７】
従って、本発明方法においては、塩基としてアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を使用するのがより好ましい。この無機塩基としては、特に炭酸ナトリウムが好ましく、通常、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドの当量よりもわずかに過剰に用いる。
炭酸ナトリウムは低価格の試薬であり、回収の必要がなく、しかも粗反応物の通常の操作中に容易に除去できるため、工業的見地から炭酸ナトリウムの使用が有利である。
【００１８】
さらに、本発明方法において、無機塩基を用いた場合、不純物像が変化することがなく、前述の如くイオパミドールは溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用した場合の高純度特性を維持する。
また、本発明において、塩基として無機塩基を使用できることは、他にも驚くべき効果をもたらす。すなわち、従来のようにＤＭＡを溶媒として用いた場合には、炭酸ナトリウムの存在下でのＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドとセリノールとの反応は、化合物Ａと共に多量の不純物を含む許容しえない不純物像を産生するからである。
【００１９】
得られた化合物Ａを加水分解及び精製する操作は、例えば本出願人による英国特許第２２８７０２４号に記載の方法に従って行うことができる。
【００２０】
本発明方法の好ましい態様を以下に例示する。
Ｎ−メチルピロリドン中に精製トリエチルアミンとセリノールとを溶解して得た溶液に、化合物Ｂを添加し、得られる混合物を室温で数時間維持する。
反応混合液を冷却し、水で希釈した後、この溶液を一連のカラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞれ充填した各カラムに直接通し、化合物Ａを脱塩、加水分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物を除去する。
次いでこの様にして得られた高純度のイオパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶化する。
【００２１】
本発明方法のより好ましい実施態様を以下に示す。
セリノールのＮ−メチルピロリドン溶液に、化合物Ｂ及び炭酸ナトリウムとを添加し、得られる反応混合物を室温で数時間維持する。
水で希釈し、反応混合液を冷却した後、この溶液を酸性化し、脱気し、一連のカラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞれ充填した各カラムに通し、化合物Ａを脱塩、加水分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物を除去する。
次いでこの様にして得られた高純度のイオパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶化する。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、不純物Ｉが生成することなく、化合物Ａ及びイオパミドールを高純度でしかも工業的に有利に製造することができる。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
Ｎ−メチルピロリドンとセリノールを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（３４ｇ）とセリノール（１２．４ｇ；１３６．２ミリモル）を加えた。
この溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２２．２ｇ；３１．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（６８ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２０３ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２５】
実施例２
Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（１５．７ｇ；１５５．３ミリモル）を加えた。
混合物を２５℃で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（８０ｇ）とセリノール（１４．２ｇ；１５６．１ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（５０ｇ；７０．４ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（１８６ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（２０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（１１０ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（３６０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（４６５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（１９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（４４．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２６】
実施例３
Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリノール（７．１ｇ；７８．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２７】
実施例４
Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（８．３ｇ；８２．２ミリモル）を加えた。
混合物を２５℃で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｇ）とセリノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）を加えた。
水冷ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。
次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２８】
実施例５
Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。
水冷ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。
この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。
得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。
１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。
残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。
不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２９】
比較例１
ジメチルホルムアミドとセリノールを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（４０ｇ）とセリノール（１４ｇ；１５４ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして処理した。
得られた残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（２２ｇ）を得たが、このイオパミドールは０．５％を超える量の不純物Ｉを含有していた（ＨＰＬＣ分析）。
【００３０】
比較例２
ジメチルアセトアミドとトリエチルアミンを用いた化合物Ａの製造：
機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２５℃で精製トリエチルアミン（６．８ｇ；６７．２ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３２ｇ）、及びセリノール（６．２ｇ；６８．１ミリモル）を加えた。
溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２０ｇ；２８．１ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。
反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（７４．４ｇ）を約３０分間かけて添加した。
この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして処理した。
残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（１７．８ｇ）を得たが、このイオパミドールは、ＨＰＬＣ分析により、０．０８％を超える量の不純物Ｉを含有していることが判明した。
Claims (7)
- Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールとを溶媒中、塩基の存在下で反応させて、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製造する方法において、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法。
- 塩基がアミンである請求項１記載の製造方法。
- アミンがトリブチルアミン、セリノール及びトリエチルアミンから選択されるものである請求項２記載の製造方法。
- アミンがトリエチルアミンである請求項３記載の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項１記載の製造方法。
- 塩基が炭酸ナトリウムである請求項５記載の製造方法。
- 請求項１記載の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法を包含する、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法。
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