KR20000075115A

KR20000075115A - 불순물 ｃ가 제거된 이오파미돌의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR20000075115A
Application number: KR1019990019517A
Authority: KR
Inventors: 허정호; 박진규; 최경석; 임대성
Original assignee: 강재헌; 동국제약 주식회사
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2000-12-15

Abstract

본 발명은 5-아미노이소프탈산으로부터 X-ray 조영제로 널리 사용되고 있는 이오파미돌(Iopamidol)의 신규한 합성방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 이오파미돌과 물성이 유사한 불순물 C(Impurity C)를 합성공정 단계에서 용이하게 제거하여 고순도의 이오파미돌을 얻을 수 있는 새로운 합성방법에 관한 것이다.

이오파미돌의 합성에 있어서 문제시되고 있는 주요한 불순물로 이오파미돌의 유도체인 불순물 C(Impurity C)를 들 수 있다. 불순물 C는 물성면에서 이오파미돌과 매우 흡사하여 고순도의 이오파미돌의 분리정제를 어렵게 하고 있다. 종래의 이오파미돌의 합성에 있어서는 불순물 C의 제거를 위하여 여러번의 재결정 단계를 요하지만, 본 발명은 이오파미돌의 합성공정중 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드와 2-아세톡시프로피오닐 클로라이드와의 반응공정단계에서 불순물 C 전구체의 생성을 최대한 제어함으로써 제조공정이 단순하고 저순도의 2-아세톡시프로피오닐클로라이드로써 고순도의 이오파미돌을 생산할 수 있다.

Description

불순물 Ｃ가 제거된 이오파미돌의 신규 제조방법{The New Method about Removal of 5-Acetamido-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride in Iopamidol intermediate}

X-ray 조영제로 널리 사용되고 있는 이오파미돌의 공지된 제조방법으로는 L-5-(2-아세톡시프로피오닐아미노)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 할라이드와 2-아미노 -1,3-프로판디올(세리놀)을 염기성물질 존재하에 디메틸아세트아미드용매중에서 아미드화 반응시켜 제조하는 Savac.AG사의 방법 (GB 1,472,050)이 알려져 있고, 기타 이오파미돌의 정제방법(US 5,550,287 등)이나 이의 제조 중간체인 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드의 합성법(US 5,856,570 등)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

그러나 이들 공지된 제조방법은 이오파미돌의 합성공정 중에 생성되는 가장 주요한 불순물로써 이오파미돌의 유도체인 5-아세트아미도-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드(이하 불순물 C(Impurity C)라 칭한다)를 조절할 수 없어 여러번의 정제과정을 통하여 제조함으로써 복잡한 제조과정과 수율저하를 초래하고 있다.

불순물 C와 이오파미돌은 그들의 물성(용해성, 결정성)이 아주 유사하여 실질적으로 이오파미돌을 고순도로 얻는데 있어서 불순물 C(Impurity C)가 포함된 상태에서는 많은 어려움이 따른다. 이에 본 발명의 목적은 합성공정 중에서 불순물 C(Impurity C)의 전구체를 합성공정 단계에서 근본적으로 조절함으로써 최종제품인 이오파미돌을 고순도로 제조하는 데에 있다.

본 발명은 5-아미노이소프탈산으로부터 X-레이 조영제로 널리 사용되고 있는 이오파미돌의 신규한 합성방법으로 공지의 이오파미돌의 제조방법은 다음과 같은 공정에 의한다(Savac.AG사(GB 1,472,050)에 의한 이오파미돌의 제법).

(1). 5-아미노이소프탈산을 요오드화하여 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 제조하는 공정 ; (2). 티오닐 클로라이드와 (1)의 결과물을 반응시켜 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제조하는 공정 ; (3). (2)의 결과물을 L-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드(이하 Apc라 칭함)와 반응시켜 L-5-(2-아세톡시프로피오닐아미노)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제조하는 공정 ; 및 (4). (3)의 결과물을 2-아미노-1,3-프로판디올(세리놀)과 디메틸아세트아미드와 염기성 용액하에서 반응시켜 L-5-(2-아세톡시프로피오닐아미노)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 비스-(1,3-디히드로옥시프로필아미드)를 얻은 후 가수분해와 반복적인 결정화 단계를 거쳐 이오파미돌을 제조하게 된다.

상기의 이오파미돌 제조공정 중 (3)의 결과물인 L-5-(2-아세톡시프로피오닐아미노)-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 합성하기 위해 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드와 Apc를 반응시키는 단계에서 Apc용액에는 아세틸 클로라이드가 포함되어 있다.

이때 포함된 아세틸 클로라이드는 상기공정에서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드와 반응하여 이오파미돌과 물성이 아주 유사한 불순물 C 전구체(하기 구조식)를 합성하게 된다.

(이오파미돌의 중간체) (불순물 C 전구체)

아세틸 클로라이드는 Apc 합성시 발생되는 물질로 이를 근본적으로 제거하기는 매우 어렵다. Apc는 L-락틱산과 무수초산으로 1차 합성을 하고, 루이스 산(SOCl₂)으로 부터 2차 합성을 통하여 얻어지는데, 무수초산으로부터 발생된 초산은 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 합성과정에 첨가되는 티오닐 클로라이드와 반응하여 아세틸 클로라이드를 발생시킨다. 종래의 기술수준으로는 이를 100% 제거할 수 없는 것이 현실적인 문제이며, 실제로 반응에서 조절하기는 매우 어렵다. 왜냐하면 이미 Apc내에 포함되어 있는 아세틸 클로라이드는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드와 반응하여 불순물 C 전구체를 반응 초기부터 생성시키므로 이를 공정중에 제거하기에는 그 물성이 이오파미돌이나 그 전구체인 N,N'-비스{2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸}-2,4,6-트리요오도-5-(0-아세틸-(S)락타미도)이소프탈아미드와 매우 비슷하여 합성공정중 제거하기 위하여는 매우 복잡한 정제과정을 필요로 한다.

본 발명이 해결하고자 하는 기술의 구성요지는 다음과 같다.

종래의 합성방법은 N,N-디메틸아세트아미드에 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 녹이고 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 Apc를 적가함으로써 합성을 완결하였다.

이에 대하여 본 발명은 N,N-디메틸아세트아미드에 Apc를 후에 적가함이 없이 바로 가한 후, 이를 상온에서 1~2시간 교반하여 불순물 C 전구체의 발생인자인 아세틸클로라이드를 초산으로 분해시킨다. 그리고 이러한 상태에서 5-아미노-2,4,6-트리요오도 이소프탈산 디클로라이드를 가하여 Apc와 반응시킴으로써 불순물 C 전구체의 생성을 억제함으로써 후속공정에서 간편하게 고순도의 이오파미돌을 생산할 수가 있다.

이하, 본 발명의 내용을 실시예에 의하여 구체적으로 설명하고자 하나 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예에 의해 한정되어지지는 않는다.

< 실시예 1 >

N,N-디메틸아세트아미드 40kg에 Apc 41kg을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 40.0kg 가한 후 30℃에서 10 시간동안 반응시켜 100% 5-{(0-아세틸) -(S)-락타미도}-2,4,6-트리요오도프탈산 디클로라이드를 합성하였다. 이때 불순물 C 전구체 인자는 0.02%로 기준치인 0.1%의 1/5에 해당하였다.

* 이오파미돌 중간체

(5-{(0-아세틸)-(S)-락타미도}-2,4,6-트리요오도프탈산 디클로라이드)

HPLC : Symmetry C18), 4.6×250㎜, flow rate 0.4㎖/min,

retention time 9.46 min in acetonitrile/water(4:1)

¹H-NMR(300 MHz, (CD₃)₂CO) d 9.51(bs, 1H), 5.38(q, J=6.9 Hz, 1H), 2.15(s, 3H),

1.59(d, J=6.9 Hz, 3H)

¹³C-NMR(75 MHz,(CD3)2CO) d 170.0, 169.4, 151.7, 145.5, 98.2, 83.0, 70.7, 20.9, 17.9

* 불순물 C 전구체

HPLC : Symmetry C18), 4.6×250㎜, flow rate 0.4㎖/min,

retention time 8.66 min in acetonitrile/water(4:1)

< 실시예 2 >

N,N-디메틸아세트아미드 40kg에 H₂0 40ml을 가하고 Apc 41kg을 가한 후 상온에서 30분 간 교반하였다. 그리고 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 40.0kg 가한 후 30℃에서 10시간 동안 반응시켜 100% 5-{(0-아세틸)-(S)-락타미도}-2,4,6-트리요오도프탈산 디클로라이드를 합성하였다. 이때 불순물 C 전구체 인자는 0.01%로 나타났다.

< 실시예 3 >

N-N-디메틸포름아미드 100kg에 Apc 102kg을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 그리고 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산디클로라이드를 100kg 가하여 30℃에서 10시간 동안 반응시켜 100% 5-{(0-아세틸)-(S)-락타미도}-2,4,6-트리요오도프탈산 디클로라이드를 합성하였다. 이때 불순물 C 전구체 인자는 0.03%로 나타났다.

< 실시예 4 >

N,N-디메틸포름아미드 100kg에 H₂0 1ℓ와 Apc 102kg을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 그리고 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 100kg 가하여 30℃에서 10시간 동안 교반하여 불순물 C 전구체 인자를 0.02%로 얻었다.

상기 설명한 바와 같이 본 발명의 제조방법에 따르면, X-ray 조영제로 널리 사용되고 있는 이오파미돌의 주요 불순물인 불순물 C(Impurity C)의 생성을 합성공정 단계에서 근본적으로 제어함으로써 고순도의 이오파미돌(불순물 C의 함량 0.01 - 0.03%)을 보다 용이하게 생산할 수 있고, 불순물 C를 제거하기 위해 여러번의 재결정 단계를 거쳐야만 하는 종래의 이오파미돌의 제조방법에 대해 본 발명은 이러한 단계가 필요치 않다. 따라서 본 발명에 의하면 이오파미돌의 제조공정의 단순화로 저순도의 Apc를 갖고도 고순도의 이오파미돌을 생산할 수가 있다.

Claims

이오파미돌의 합성공정중 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드와 L-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드와의 반응공정에 있어서, 염기성 용매에 L-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드를 가하여 상온에서 교반하는 단계 ; 및 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 가하는 일련의 공정으로 구성됨을 특징으로 하는 이오파미돌의 제조방법.
제 1항에 있어서, 염기성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드임을 특징으로 하는 이오파미돌의 제조방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, L-2-아세톡시프로피오닐 디클로라이드를 염기성용매에 혼합시 물을 0.01~2 %까지 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 이오파미돌의 제조방법.