KR960007801B1

KR960007801B1 - 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법

Info

Publication number: KR960007801B1
Application number: KR1019930000039A
Authority: KR
Inventors: 표진격
Original assignee: 주식회사 태준제약; 이태영
Priority date: 1993-01-05
Filing date: 1993-01-05
Publication date: 1996-06-12
Also published as: KR940018354A

Abstract

내용 없음.

Description

비이온성 요오드 치환 X선 조영물의 제조방법

본 발명은 혈관 조영에 유리한 비이온성 요오드화물 X선 제조방법에 관한 것이다.

이전부터 알려져 있는 요오드성 방향족 카르복실산의 소디움 및 마그네슘 치환염 구조는 이온화되어 있는 X선 조영제로서, 약리학적으로 화학적 독성이 강하고 고농도에서 삼투현상을 일으키는 부작용이 있으며, 뇌척수 혈관에 고농도로 투여할 때 혈관압 상승 및 페부종 등이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서 제조한 화합물은 비이온성 X선 조영재로서 독성이 없고, 삼투압과 점성이 낮으면서도 높은 농도를 유지하는 것이 특징이다. 또한, 뇌혈관 및 유도, 심장,말초혈관 조영제로서 광범위한 분야에 적합하고, 뇌척수액에 주사하여 척수 조영제로 이용된다.

이들의 화학구조는 주로 벤젠고리의 2,4,6-위치가 요오드화되어 있고, 1,3,5-위치는 각기 여러개의 하이드록시기를 갖는 알킬기들이 아미드나 아민 형태로 연결되어 있는 것이다.

본 발명자가 제조하고자 하는 화합물은 아래 구조식(I)의 아이오헥솔 ; Iohex-ol)로서 두 개의 비대칭 중심(Chiral center)에 광학 활성 취하고 있고, d-, 1-라세미형(Racemicform) 및 메조형(Meso form)으로 존재한다.

상기의 X선 조영물 아이오헥솔은 노르웨이의 니이가드(Nyegaard)사이에 최초로 개발하였으며, 니이가드사의 특허 BP. 제1548594호에 의하면 상기의 아이오헥솔은 취에서의 혈관내 독성(LD₅₀i.v) 23,4000mg I/kg, 쥐에서의 뇌내 독성(LD₅₀i.v)는 1,500mg I/kg 이상이며, 토끼에서의 신장관 독성은 10,500mg I/kg으로, 400-500mg I/ml의 용해능을 가지고 있으며, 300mg I/ml의 농도에서 20°C에서는 12.6cp의 낮은 점성과 37°C에서 6.23cp의 점성 및 0.65 Os/kg의 낮은 삼투압으로 안정성이 우수하다고 밝히고 있다.

BP. 제1548594호에서 언급한 상기 물질의 제조방법은 첫째, 니트로이소프탈산의 1,3-위치의 디에스테르화, 둘째, 에스테르기의 아민 반응, 셋째, 니트로기의 환원, 넷째, 요오드 반응, 다섯째, 아미노기의 아세틸화 반응, 여섯째, 클로로프로판디올과의 반응 등 여섯 단계의 합성으로 구성되며, 그 합성경로는 다음과 같다.

그러나, 상기 방법에 있어서, 구조적(3)의 5-아미노-N,N′-비스(2,3-디하이드록스프로필)-이소프탈아미드와 NaICI₂의 반응은 무기염이 석출되는 단점이 있다. 이 것은 정세 및 추출 과정에서 바림직스럽지못하다.

또한, 상기 일반식(5)의 아이오헥솔을 합성하는 방법은 프로필렌글리콜 용매하에서 소디움 메톡사이드 또는 소디움 에톡사이드를 사용하여 5-위치의 아민을 염으로 치환시키고 클로로프로판티올과 반응시켜서 합성한다.

이때, 아민기의 치환 반응은 질소 기류하 밀폐된 공간에서 이루어져야 하며, 함습되는 경우에는 반응이 진행되지 못하고 부반응이 생기기 쉬우며, 정제가 쉽지 않고 수율이 낮은 단점이 있다. 또한 프로필렌글리콜용매를 농축하여 제품을 얻는 것은 감압상태에서도 높은 온도를 가하여야 하므로 고온에 의한 변화가 야기되어 좋지 않다.

또 다른 종래의 방법인 Span Es 532,380의 경우는, 산염화물 상태에서 아미드물을 만들고 아세틸화시킨 다음 가수분해과정을 거쳐 알킬화하여 목적물질인 아이오헥솔을 합성하고 있다. 이 합성방법도 BP. 1548594와 상응하는 결점을 갖고 있다.

본 발명자는 위의 결점들을 예의 주사한 결과, 보다 용이하고 단순하며 새로운 방법의 합성법을 개발하여 본 발명의 완성하게 되었다.

본 발명의 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

상기 구조식(7)의 화합물과ICI을 80-90°C에서 반응시켜 상기 구조식(8)의 화합물의 고순도 결정을 얻을 수 있었고, 벤잰고리의 2,4,6-위치에 요오드가 안정하게 치환됨을 알 수 있었다.

상기 구조식(8)의 화합물에서 구조식(9)의 화합물, 5-아세타이도-2,4,6-트리이오드-이소프탈로일 클로라이드를 제조하는 방법은 염소화반응과 아세틸화반응을 각각 분히하여 합성하던 기존의 방법과는 달리, 한 반응내에서 염소화 및 아세틸화반응을 동시에 실시하여 공정을 단축하엿으며, 실온 상태에서 고수율의 배색 결정을 얻을 수 있었다. 곧, 염화메틸렌 용매에서 PCI₅를 첨가하여 염소화반응을 시키고 여기에 아세트산 무수물 H₂SO₄용액을 가하여 아세틸화 반응을 진행하여 고수율의 백색 침전으로 구조식(9)의 화합물을 한 공정안에서 얻는다.

상기 구조식(10)의 화합물, 5-N-위치의 알킬기 치환반응은 과거에는 염 치환반응을 클로로프로판디올을 가하여 반응시키는 합성법만이 있었다. 그러한 방법은 알킬기 치환 반응의 일반적 합성법이기는 하나 실제 생산시에는 생산 기기를 함습이 안되도록 말폐시켜야 하고, 공기와의 접촉이 차단된 상태에서 계속적으로 질소를 주입하여 5-NH를 염 형태로 치환시켜야 하는 난점이 있다. 또한, 염 형태로 최환된 후에 생기는 메탄올 또느 에탄올 등을 완전 농축시켜 주어야 하는 어려움이 뒤따른다. 이는 알콜이 존재하는 경우 다른 물질이 일부 생성되기 때문이며, 그럴 경우 비슷한 비이온성 화합물들의 경제는 상당히 곤란하다. 또한, 언급한 바와 같이 프로필렌글리콜을 농축하여 제품을 얻는 것은 고온에서 처리해야 하는 난점이 있다.

본 발명자는 오랜 연구를 행한 결과, 상기 구조식(10)의 5-아세타미도-2,4,6-트리이오드-N-N′-비스(2,3-디하이록시프로필)-이소프탈아미드를 메탄올에 녹이고 클로로메틸옥시란을 가하여 포다슘 카보네이트를 촉매량 넣어 낮은 온도(약 40°C의 온도)에서 반응을 실시하여 고순도(99% 이상)의 구조식(1)의 아이오헥솔을 훌륭히 얻어낼 수 있었다. 또한, 메탄을 용매를 사용하므로 농축이 용이하고 재결정이 쉬운 장점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 높은 수율로 간단히 목적화합물을 제조하는 개량된 방법을 제공하는 것이며, 본 발명은 요오드 치환 반응에서 NAIC1₂또는 KIC1₂를 사용하지 않고 IC₁을 사용하여 반응시키는 것, 염소화 반응과 아세틸화 반응을 동시에 실시하는 것, 또한, 클로로메틸옥시란과 반응시켜 아이오헥솔을 합성하는 것 등을 그 특징으로 한다.

다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

5-아미노-2,4,6-트리이오도이소프탈산의 제조

5-아미노이소프탈산 30g을 적가 깔때기를 장치한 플라스크(11)에 넣고 증류수 30ml를 가하고 현탁시켰다. 90°C로 승온하고 120ml의 6N HCl을 넣고 ICl을 넣고 ICl72g을 조금씩 서서히 적가하였다. 약1시간 가량 적가한 다음, 90°C에서 5시간 반응시키고 실온까지 냉각하여 석출된 결정을 여과하였다. 이 결정을 염화메틸렌으로 3회 세척하여 노란색의 5-아미노-2,4,6-트리이오도이소프탈산 78,7g(85%)을 얻었다.

끓는점 : 285°C(분해)

IR(KBr) : 3,300-3,400cm^-1(CO₂H)

H′-nmr(DMSO-d₆: * 4.5-4.8ppm(2H,NH₂)

실시예 2

5-아세타미도-2,4,6-트리오도이소프탈로일 클로라이드의 제조

5-아미노-2,4,6-트리이오도소프탈산 10g(0.018M)을 환류 냉각기를 부각한 플라스크에 넣고 염화메틸렌 100ml를 가하여 현탁시켰다. PCl₅11.2g(0.054M)을 발열이 안되도록 서서히 가하고 50°C의 물 중탕에서 3시간 환류반응을 시켰다. 여기에 아세트산 무수물 15ml를 가하고 H₂SO₄1ml를 주의하여 가하고 실온에서 5시간 반응시킨 다음 농축하고 얼음침전(Ice-slurry)을 시켜 흰색 침전물 9.37g(82.2%)을 얻었다.

끓는점 : 188-100°C

IR(KBr) : 1755cm^-1

H-nmr(CDCl₃) : 2.10(S,3H), 10.15(S,1H)

실시예 3

제조

둥근 바닥 플라스크(250ml)에 5-아세타미도-2,4,6-트리이오도이소프탈로일 크로라이드(10g : 0.016M)를 넣고 디옥산 70ml와 H₂O 30ml에 가하여 녹였다. 여기에 NaHCO₃4.0g(0.048M)을 정제수 10ml에 녹여 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 4.4g(0.048M)을 넣고 50°C에서 50시간 동안 교반하였다. 반응을 마친후 농축하고 물로 재결정하여 백색 고체 8.8g(75.2%)을 얻었다.

끓는점 : 275°C

IR(KBr) : 300-3,450, 1,620cm^-1

200MHz H′-nmr(DMSO-d₆+D₂O) : 2.09(S,3H), 3.06-3.58(m,8H), 3.76-3.78ppm(m,2H).

실시예 4

제조

5-아세타미도-2,4,6-트리이오도-N,N′-비스(2,3-디하이드록시프로필)-이소프탈아미드 10g(0.013M)을 둥근 플라스크에 넣고 90% 메탄올 20ml에 녹였다. 따로 K₂SO₃2.75g(0.02M)을 5ml 증류수에 녹인 액을 가하고 클로메틸옥시란 12g을 넣고 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 진공농축하여 백색 침전 7.7g(70%)을 얻었다. 이것을 증류수 30ml에 용해시키고 이 용액에 양이온 교환수지 IR 120H 7g과 음이온교환수지 Dowex 1X4 14g을 넣고 2시간 동안 교반한 후 여과하여 여액을 감압농축시켰다. 얻어진 백색 침전을 메탄올에 녹이고 이소프로판올을 가하여 결정화하였다. 이 작업을 수회 반복, 재결정하여 백색 침전 5.6g(50.9%)을 얻었다.

끓는점 : 174-180°C

Claims

다음 구조식(7)의 5-아미노이소프탈산에 HC1을 가한 후 IC1을 이용하여 요오드화 치환 반응시켜 다음 구조식(8)의 5-아미노-2,4,6-트리이오도이소프탈산을 제조하고, 이를 다시 PC1₅로 염소화시키고 바로 아세트산 무수물과 H₂SO₄로 아세틸화시켜 다음 구조식(9)의 5-아세타미도-2,4,6-트리이오도이소프탈로일 클로라이드를 제조하고, 이를 다시 디옥산 수용매에 녹이고 NaHCO₃촉매하에 아미노프로판디올과 반응시켜 다음 구조식(10)의 제조하고, 이를 다시 메탄올 수용매에 녹이고 K₂CO₃촉매하에서 클로로메틸옥시란과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(1)의 아이오헥솔을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 염소화 반응 및 아세틸화 반응을 실시하는 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(10)의 5-N 위치의 치환반응을 메탄올 수용매에서 클로로메틸옥시란과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.