JPS63500522A - イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン　コントラスト媒　からの３イオンポリオ一ルコントラ人ΣＵ この出願は、１９８５年８月９日に提出された一部継続出願第７６４．２７４号 である。 尤悪且宣員 光肌二立丘 本発明は、Ｘ線による医学的イメージングの分野に使用されるコントラスト媒体 に関する。それは、特に非イオン性コントラスト・媒体に関する。 青量見脱皿 Ｘ線による医学的イメージングは、広範囲に放射線透過写真用コントラスト媒体 （ＣＭ）に依存する０体液と混合する定し、高い水溶性であり、容易に注入でき 、そして生物学的に不活性であるべきである。誘導体化されたトリヨードベンゼ ン成分の塩に一般的に基づ（従来技術のＣＭは、初めの４つの基準を満たすが、 しかしそれ４は臨床的に悪影響を及ぼす、そのような毒性は、それらの比較的高 い疎水性を影響しながら、それらのイオン性１体液に対する溶液の高浸透圧性及 び化学毒性から広がる。 非イオン性で、低い高浸透圧性で、低い疎水性であるが、しかしより高価な化合 物が存在し、そしてその化合物、イオヘキオール／イオパミドール／メトリズア ミド（Ｉｏｈｅｘｏｌ　／Ｉｏｐａｍｔｄｏｌ　／　Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ） がアメリカ合衆国で臨床的に使用されている。メトリズアミドは加水分解不安定 性であり、そして従って、凍結乾燥された形で分けられ、そして使用する前、再 構成されるべきである。しかしながら、他の非イオン性で安定性のＣＭ溶液は、 高い浸透圧性を有し、そして従って、動脈に注入される場合、苦痛を引き起こす であろう、他の化合物は、高濃度で持続的に水溶性でない。すべての現在の非イ オン性ＣＭは、従来技術の化合物よりも毒性が低いけれども、より一層高価なも のである。 結果的に、ひじょうに多くの化合物が製造されたにもかかわらず、薬理学的且つ 経済的に改良された非イオン性ＣＭを製造することに実質的な興味が存在する。 このために、その化合物の環をヨード化した後、続（段階が少なく、そして高収 率を有することが不可欠である。さらに、ヨード化された基質及び追加の官能化 のために使用される反応体が安くあるべきである。 Ｘ１互に叉猷坐皿単奏説■ 非イオン性コントラスト媒体及びそれらの製造方法に関する多くの特許文献が存 在する。特に、アメリカ特許第４．３６４，９２１号；第４，３４１．７５６号 ；第４，２５０．１１３号：第４．０２１，４８１号；第４．００１．３２３号 ；第３．７０２．８６６号；第３．７０１．７７１号；及び第３．６２２．６１ ６号を参照のこと、出版の日からその分野の包括的な総説を提供する。“放射性 コントラスト剤（Ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ　Ａｇｅｎｔｓ）”、Ｈａｎｄｂ ｏｏｋ　ｏｆ　ＥｘｐｏｒｉｉｅｅｎｔａｌＰｈａｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｓｐｒ ｉｎｇｅｒ、ニューヨーク、１９８５もまた参照のこと。 溌Ｊ「とＬ真 非イオン性コントラスト媒体は、弱塩基条件下で水性媒体中において、ポリヒド ロキシアルキルハリドによる、アシルアミドにより置換されたトリヨード安息香 酸の窒素原子の選択的且つ効果的なポリヒドロキシアルキル化によって製造され る０次に、そのポリヒドロキシアルキル化されたアシルアミド安息香酸は、官能 価ベンズアミドの形成のために活性化される。他方、Ｎ−ポリヒドロキシアルキ ル化は、イオン性又は非イオン性前駆体から製造された十分に官能価されたベン ズアミドに基づいて行なわれ得る。その方法論は、既知及び新規の非イオン性コ ントラスト媒体への新規且つ効果的な合成アプローチを提供する。低粘性及び低 浸透圧性の組合せの生成物は、臨床的に有用なコントラスト媒体に今まで使用さ れたことはない。 詩文ｊ」訂１引直呪 新規方法は、出発材料として、好ましくはイオン性コントラスト媒体として利用 できる。トリヨードにより過剰置換されたアシルアミド安息香酸を用いて、非イ オン性コントラスト媒体を製造することを提供する。その方法は、弱塩基条件下 で水性媒体中において、ハロヒドリンによるアシルアミド基の窒素原子の選択的 且つ効果的なアルキル化、続いてヒドロキシル基の保護、安息香酸基の活性化及 び活性化された安息香酸基のアミド化を含む０次に、その保護基は、除去され、 最終生成物が供給されるであろう、その合成法は、ひじように安く、容易に利用 できる試薬を使用し、そして容易に精製できる中間体及び最終生成物の高収率を もたらす。 出発材料は、５−アシルアミド置換のトリヨード安息香酸であり、ここで、その ３−位置が置換されたアミン基又はカルボキシアミド基により置換されるであろ う、その出発材料は、通常、少なくとも約１０個の炭素原子及び普通Ｏ〜２、よ す普通にはＯ〜１のヒドロキシル基を有するであろう、生成物は普通、２０個よ りも少ない炭素原子、より普通には約１８個よりも少ない炭素原子を有し、そし て少なくとも３個の窒素環を有し、少なくともその１つは、環状炭素原子に置換 され、残りの１又は２個の窒素原子はアミドであろう、窒素原子に結合されてい るアシル基は、一般的に、１〜４個の炭素原子、普通には２〜３個の炭素原子及 び０〜３個のオキシ置換基、より普通には０〜２個の置換基を有するであろう。 アルキル置換基は、一般的に１〜３個の炭素原子、より普通には１〜２個の炭素 原子及び０〜３個のヒドロキシル基、より普通には０〜２個のヒドロキシル基の ものであろう。 次のフローチャートは、１つの合成法を示す、ＴＩＢはトリヨードベンゼンを意 味し、ここで垂直の線は、水平の線に関連する基がそれぞれ１．３及び５の位置 で結合されていることを示す、矢印上の数は反応を示し、そしてその説明文は、 反応のための試薬及び条件を示す。 ↓　（２） ↓　（４） （１）２〜５個の炭素原子及び１〜４個のオキシ基のハロヒドリン；水性塩基、 　ｐｏ　９〜１３．６０〜１００℃、０．５〜６時間。 （２）ＡｃＺ、Ｚ＝クロロ又はＡｃＯ＊　ここでＡｃは２〜３個の炭素原子のア シル基である；　ｔｅｒｔ、−アミン、５０〜８０℃、１〜６時間。 （３）Ｇ−ＣＩｌ　（Ｇ−無機又は有機アシル基）；５０〜８０℃：０．２５〜 ３時間。 （４）　ＨＮＲ＠Ｒ″目旦１．−アミン、３５〜７５℃。 （５）（ａ）ＯＨ−：　（ｂ）中和、場合によっては、アセトニドが存在する場 合、酸性化。 記号は、次のように定義されている： ＴＩＢは２．４．６−）リョードベンゼンであり；ＹハＮＲ’Ｒ”又はＣ０ＮＲ ”Ｒ’　又ハＣＨ！ＮＲ”ＣＯＲ３テあり、ココテＲは、１〜３個、普通２〜３ 個の炭素原子及び０〜２、普通０〜１のオキシ基を有する脂肪族基であり：Ｒ１ は水素原子、１〜３、普通１〜２個の炭素原子及び０〜２、普通０〜ｌのオキシ 基を有する脂肪族基、１〜３、普通１〜２個の炭素原子及びＯ〜２、普通０〜１ 個のオキシ基を有する脂肪族アシル基であり： Ｒ２はＲ１と同じ又は異なり、普通Ｒｚは水素原子又は脂肪族基であり；Ｒ１及 びＲｔの少な（とも１つは、水素原子とは異なるものであろう； Ｒ３は、水素原子又は１〜３、普通１〜２個の炭素原子及び０〜２、普通Ｏ〜１ のオキシ基又はアシルオキシ基を有する脂肪族基であり； Ｒ４はＲ３と同じか又は異なり、普通水素原子であり；Ｒ３は２〜５、普通２〜 ４、好ましくは３〜４個の炭素原子及び１〜４、普通１〜２個のオキシ基を有す るモノ−又はポリオキシアルキル基であり； ＹｌはＮＲ’Ｒ”又はＣ０ＮＲ３Ｒ’であり；Ｒ″′は　Ｒ２が水素原子であり 、そしてＲ１がアシル又は脂肪族基である場合、Ｒ２°は２〜５、普通２〜４、 好ましくは３〜４個の炭素原子及び１〜３、普通１〜２個のオキシ基を有するモ ノ−又はポリオキシアルキルを含むという条件でＲ２と同じであり： Ｒ６はＲ５と同じであるが、但しＲ５のすべてのヒドロキシル基はアシルオキシ 基であり、ここでＡｅはヒドロキシル基の酸素原子に結合されている； Ｒ７はＲと同じであるが、但しＲ５のすべてのヒドロキシル基はアシルオキシ基 であり、ここでＡｃはヒドロキシル基の酸素原子に結合されている： Ｙ２はＹｌ　と同じであるが、但しＹｌのすべてのヒドロキシル基はアシルオキ シ基であり、ここでＡｃはヒドロキシル基の酸素原子に結合されている； Ｒ１１及びＲ９は同じか又は異なり、そして水素原子又は０〜３、普通１〜３個 のオキシ基を有する、１〜４個の炭素原のアルキル基であり、該炭素原子の合計 数は、約６、普通約よりも多くない； Ｒ１’及びＲ９’はＲ１１及びＲ９と同じであるが、但し、それらは置換基とし てアルコキシ基を含まない；Ａｃは２〜３個の炭素原子の脂肪族アシル基、特に アセチル基であり； Ｘはハロ又は２−オキシピリジル、Ｎ−オキシスクシンイミジル又はイソ−ウレ イドであり： Ｙ４はＹｌ又はＹである。 それぞれの段階が今、詳しく考慮されるであろう、出発化合物は、アシルアミド トリヨードにより置換された安息香酸であり、ここで他の置換基はカルボキシア ミド基又はアシルアミド基である。好ましくは、出発材料はイオン性コントラス ト媒体又はそれらのイオン化された前駆体であり、容易に商業的に入手可能であ りそして安価である。そのような化合物は、トリヨード−３，５−ジアミノ安息 香酸、ジアドリゾエート、３，５−ジアセトアミド−２，４，６−）リョード安 息香酸及びメトリシェードの誘導体、ジアドリゾエートのＮ−モノーメチル＝ｉ 体及び５−アミノイソフタル酸、イオタラメート、５−アセトアミド−２，４， ６−）リョードーＮ−メチルイソフタルアミド酸及びヨーキシタルアミド酸、５ −アセトアミド−２，４，６−）リョードーＮ＝（２−ヒドロキシエチル）−イ ソフタルアミド酸又はその直後前駆体、すなわちその対応するＮ−（２−アセト キシエチル）化合物の誘導体を含む、一般的に利用できるイオン性コントラスト 媒体は、出発材料として好ましいが、種々の有用な置換基を有するアミノ基及び カルボキシ基により３及び５の位置で置換されたいづれかのトリヨード安息香酸 誘導体が使用され得る。 その方法は、今、さらに詳しく記載されるであろう、第１段階は、２〜５個の炭 素原子、普通３〜４個の炭素原子のハロヒドリン、特にクロロヒドリン（好まし くはクロロ基が一次又は二次クロロ基である場合、１〜４個のオキシ基が存在し 、そのオキシ基の少なくとも１つは、類似するハロヒドリンを提供するためにヒ ドロキシ基である）とアシルアミドにより置換されたトリヨード安息香酸との反 応である。その反応は、水性塩基、通常、少なくともｐＨ９、一般的に約ｐＨ９ 〜ｐＨ１４、より普通には約ｐＨ９，５〜ｐＨ１３，５の塩基性溶液中で行なわ れるであろう、理論量、普通少しの過剰量、２モル過剰を越えない、普通１モル 過剰を越えない量のハロヒドリンが使用され得る。そのｐＨは反応の間、維持さ れる。温度は、通常、少な（とも約り５℃〜約１００℃を越えない温度、好まし くは４５℃〜９５℃の間の温度であろう、その反応は、完結するまで行なわれ、 そしてそれはＴＬＣ又はＨＰＬＣによってモニターされ得る。一般的に、２時間 以下、たびたび１時間以下の反応時間が必要とされる。補助溶媒を有する又は有 しない水性媒体が使用される。水性媒体が十分である場合、補助溶媒は普通、使 用されないであろう。 反応が完結した時点で、生成物は単離及び精製する必要はなく、むしろその媒体 は、温和な酸性のｐｔｉ、普通約４〜６のｐＨに中和され、そしてその溶媒は除 去される、たとえば適切な補助溶媒、たとえばピリジン又はトルエンと共に共沸 混合される０次に、その残留物は、次の段階に直接的に使用され得る。 次の段階は保護段階であり、ここでヒドロキシル基は次の連続的段階の反応条件 下で安定する適切な試薬と共に反応せしめられるであろう０次の連続的段階は酸 性試薬に関与するので、保護基は、続（反応を残存することができるであろうも のであろう、保護のために使用される試薬は、もちろん、ヒドロキシル基及びい づれか利用できるアミノ基と反応するために反応性であり、アミドを形成するた めにカルボキシル基の反応を妨害せず、そして保護基を含まない生成物の容易な 回収を可能にするであろう、さらに、経済性がその合成法にとって重要であるの で、通常安い試薬が使用されるであろう、しかしながら、有効性及び経済性は低 いが他の試薬も使用され得る。 １〜３、好ましくは２個の炭素原子のアシルハリド及びアシル無水物、特に無水 酢酸の使用が特に興味の対象である。 無水酢酸に関しては、その無水物は溶媒として働き、そして従って実質的に過剰 量で存在し、その特定の量は普通、少なくとも約２〜３倍のモル過剰であろう、 他の物質に関しては、適切な場合、その物質自体が、溶媒として使用されるか又 は不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、酢酸エチル又はジクロロメタンが使用 されるかいづれかである。無水物の他に、活性化触媒、特に第三アミノ化合物、 より特定にはピリジン゛が使用されるであろう、温度は室温よりも高く、一般的 には約４０〜６０℃の範囲であり、そしてその反応は、特定の試薬及び反応バッ チの大きさに依存して、普通約１〜６時間を必要とするであろう。その反応の経 過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡され得る。 通常、蒸発及び共沸混合により適切に溶媒の除去が行なわれるであろう０次に、 その残留物は、水に溶解され、そしてその水性層は、非極性溶媒、たとえばトル エンと混合された、水不混和性極性有機溶媒、たとえばエステル、便利には酢酸 エチル溶液により抽出され得る０次に、その水性層は、酸性化され、ヒドロキシ ルを保護された安息香酸が沈殿され、そしてその沈殿物は有機抽出剤、便利には 前記と同じ抽出剤中に溶解され、そしてその有機抽出物が集められる。次に、そ の生成物を従来の方法によって単離することができる。 次に、脂肪族アミンと反応性にするために、ヒドロキシを保護された安息香酸化 合物が活性化される０種々の方法が、カルボキシ基の活性化のために利用できる 。０−アシル尿素が、カルボジイミド又は同様のものを用いることによって形成 され得る。活性エステル、たとえばＮ−オキシスクシンイミド、２−アシルオキ シピリジル、ニトロフェニク、クロロフェニル又は同様のものが製造され得る。 カルボキシル基が活性化される特定の方法は、本発明において臨界ではないが、 好ましい方法は、無機又は有機酸ハリド、特に無機ハリド、たとえば塩化チオニ ル、塩化スルフリル、五塩化リン又は同様のものを用いて塩化アシルを調製する ことである。塩化チオニルの使用は特に興味あるものであり、ここで塩化チオニ ルは、溶媒として使用され、そして過剰に、普通少なくとも約１〜４モル過剰で 存在し、そしてその反応体は塩化チオニル中に溶解される。他方、化合物は、不 活性溶媒、たとえばジクロロメタン又は酢酸エチル及び少しの過剰量で、普通２ 〜４モル過剰で使用される塩化チオニル溶媒中に溶解され得る。その混合物は、 高温で、一般的に約５０〜７５℃で、反応が完結するのに十分な時間、一般的に 約０９２５〜３時間、加熱されるであろう。その反応はＴＬＣによってモニター される。 次に、塩化チオニル及び他の初期溶媒は、残留物の蒸発及び適切な共沸混合によ って残留塩化チオニルが除去され、そしてその得られた生成物は、不活性極性溶 媒、たとえばエステル中に溶解され、次に炭酸水素塩により洗浄され、そして有 機層が乾燥される。 次に、活性化されたカルボキシル、特にアシルハリドが不活性極性有機溶媒、便 利にはエーテル又はアミド、より便利にはジオキサン又はジメチルアセトアミド 及び酸−中和性化合物、便利には第三アミノ化合物中に、又は不活性極性有機溶 媒、好ましくはアセトン又はジクロロメタン（２つの相を与える）及び水の混合 物中に、無機塩基、好ましくは炭酸塩又は炭酸水素塩、たとえばＮａ、ＣＯ，、 Ｋ２ＣＯ，又はＮａＨＣＯ３の存在下で混合され得る。アミノ化合物は、アンモ ニア又は１〜４個の炭素原子及び０〜３、普通０〜２のヒドロキシ基を有するア ルキルアミノであり、これは保護され又は保護されていづ、保護されている場合 、エーテル、特にアセタール又はケタール、より特定にはアセトニドとして保護 され得る。その反応は、室温又は高温、一般的に約４０〜７０℃の温度で、反応 が完結するまで、普通約０．５〜１２、好ましくは９時間、温和な条件下で行な われる。 前記処置と同じ方法で一般的に行なわれ、ここで溶媒が蒸発され、生成物が適切 な極性有機溶媒中に溶解され、そして塩化ナトリウムを含む又は含まない水によ り洗浄される０次に、その有機層は、乾燥され、そして溶媒は蒸発により除去さ れる。おのおのの場合、その単離段階は従来通りである。 次に、ヒドロキシル基が、塩基性媒体、普通塩基性アルカノール媒体、特にメタ ノールにより脱保護され、そのｐＨは、少なくとも約１０であり、そしてヒドロ キシル濃度は１規定よりも低い、その反応は、温和な条件、普通満足する周囲温 度下で行なわれ、その反応は普通、約２時間以下で完結され得る０次に揮発性材 料が蒸発により除去され、そしてその残留物が、また周囲条件下で水性酸により 中和される０便利には、アセトニド機能を除去するために（それらが存在する場 合）、ｐＨ１〜２の水性酸が使用される。好ましくは、その生成物は、適切なイ オン交換樹脂により脱塩することによってさらに精製され得る。 広範囲の種類の化合物が本発明に従って製造される。新規化合物、５−（２，３ −ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルア ミド（実験セクションにおいて化合物■）及び５−（Ｎ−２゜３−ジヒドロキシ プロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−メチル−Ｎ’−（１， ３，４−トリヒドロキシートレオーブト−２−イル）−イソフタルアミド（実験 セクションにおいて化合物Ｘ■）が特に興味の対象である。 これらの特定の化合物は、毒性、水溶性、浸透圧性、安定性、粘性及び同様のも のに関して卓越した特性、すなわち血管造影法及び尿路造影法においてひじょう に重要な要素を有することが見出された。 ヨード化されていない化合物から始まる新規の非イオン性ポリオールコントラス ト媒体を製造することもまた可能である。たとえば、５−アミノ−Ｎ−（モノ又 はポリ）ヒドロキシアルキル−Ｎ′−（モノ又はポリ）ヒドロキシアルキル−イ ソフタルアミドと、加熱しながら酸水溶液中において沃素源、たとえばＫＩＣＩ ｌｔとを反応せしめることができる。この順序でのこの化合物及び他の化合物に おいて、ベンゼン環上に存在する置換基は好ましくは、好ましいものであると上 記に指摘されたのと同じ置換基である。この第１反応の生成物は、５−アミノ− ２，４，６−）リョードーＮ−（モノ又はポリ）ヒドロキシアルキル−５′−（ モノ又はポリ）ヒドロキシアルキル−イソフタルアミドである。 次に、この第１中間体は、アシル化合物、好ましくはアシルハリド又はアシル無 水物、最っとも好ましくは、アシルハリド、たとえば塩化アセチルと反応せしめ られ、５−アシルアミノ誘導体が得られる。この誘導体はまた、アセチル化によ りヒドロキシルを保護することによって、特に酸ハロゲン化物によるカルボキシ ルを活性化することによって、及び適切なヒドロキシアルキルアミン、特に１− アミノ−２，３−プロパンジオールと反応せしめることによって、ヨード化され たイオン性化合物（たとえば、イソフタルアミド酸）からも製造され得る。適切 な反応のためには例３及び２５を参照のこと０次に、この誘導体は、前に記載さ れたようにエピハロヒドリンと反応せしめられる。好ましい方法は、炭酸水素ナ トリウム及びエビクロロヒドリンを含む１．２−プロパンジオール中にその誘導 体を溶解することである。この反応は典型的には、９０℃でおよそ１時間で完結 される。 本発明の観点において、使用するための好ましい出発材料は、５−アミノ−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタ ルアミド（商業的に入手できる）である、ＫＩＣｌｘ、塩化アセチル及びエビク ロロヒドリンと共に上記反応を行ない、５−（２，３−ジヒドロキシプロピルア セトアミド）−２，４，６−）リョード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）イソフタルアミド（実験セクションにおい て化合物■）を得、そしてこれはまた、前に記載された技法によっても製造され 得る。しかしながら、この特別な方法は、商業的に入手できる源から３段階のみ で目的とする化合物を製造する。 本発明の対象化合物を製造することにおいて、アシルアミドベンゼン化合物をア ルキル化するための改良方法が発見された。従来の技術はアルキル化剤、たとえ ばアルキルクロリ゛ド又はエビクロロヒドリンによるそのような化合物のアルキ ル化が弱有機塩基、たとえばトリエチルアミン又は強有機塩基、たとえばナトリ ウムメトキシドの存在を要することを典型的には指摘した。アルキル化された生 成物の高収率が炭酸水素ナトリウムの存在下で反応を行なうことによって達成さ れ得ることが発見された。典型的には、アシルアミドベンゼン化合物をアルコー ル、典型的には２〜４個の炭素原子及び１〜３個のオキシ基を含むアルコール、 たとえば１．２−プロパンジオール中に溶解し、そしてアルキル化剤、たとえば エビクロロヒドリンと炭酸水素ナトリウムの存在下で反応せしめる。その反応は 、アセトアミド化合物をその対応するＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ア セトアミド化合物に転換することに特に適している。 炭酸水素ナトリウムは、アルキル化反応で発生されるすべての酸を完全に除去す るために、典型的には過剰量で存在する０次の例の例３７は、時間、温度及びモ ル比を含むこの反応の完全な例を示す。 対象化合物は、血管造影、尿路造影及び体腔の不透明化のためのコントラスト媒 体として使用され得る。 これらの新規化合物は、水溶性非イオン性Ｘ線コントラスト媒体の適用のすべて の分野、特に血管内、クモ膜下及び種々の局部への適用（このためには、現在利 用できる非イオン性コントラスト媒体が使用される）のために、不透明性化合物 として適切である。 この対象化合物は、患者への投与のために非経口又は腸内通用のために適切な、 医薬的に許容できる有機又は無機担体基質を用いて、従来の技法に従って配合さ れ得る。従来の医薬的に許容できる担体は、水、生理的食塩水、アルコール、植 物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ ン酸マグネシウム、パラフィン油、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペンタエリ トリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド ン、タルク、等を含むが、但しこれだけには限定されない。 ガレン調剤において一撤的である他の添加物は、安定剤、たとえばナトリウムＥ ＤＴＡａｔｅ、カルシウム二ナトリウム非経口的適用のために有用な溶液は、油 状溶液又は水溶液、並びに懸濁液又はエマルジッンを含む。 静脈内投与のためには、その対象化合物は、通常、水性媒体で使用され、ここで その濃度は、約１５〜８０体積％であり、ユニット当りの活性剤の投与量は約１ 〜８０ｇ、普通２０〜７０ｇである。 水性媒体中の好ましい濃度は、一般的に約５０〜４００■Ｉ／−１好ましくは約 １００〜４００■Ｉ／−であり、そして投与量は約５〜５００ｄである。 次の例は例示的であって、限定するものではない。 叉−駿 １、　ヨーキシ　ルアミ′　のアルキル５−アセトアミド−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（Ｉ）から５−（Ｎ −２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４゜６−トリヨードーＮ −（２−ヒドロキシエチル）−イソフ酉ヱまヱ敢ユｌし ヨーキシタルアミド酸（１６１ｇ、　０．２５モル）に、ＩＮ水酸化ナトリウム （２５０ａｆ）を添加し、そしてそのｐＨを８５〜９０℃で５ＮのＮａＯＨによ り１０．５〜１０．６に調整した。３−クロロ−１゜２−プロパンジオール（３ ０，４１ｇ　、０．２７５モル）を添加し、そしてそのｐＨを５ＮのＮａＯＨに より１０．５〜１０．６に再調整し、次に１時間後、該化合物（２，７６ｇ　、 Ｏ，’０２５モル）及び２時間後、該化合物（２，７６ｇ　、０．０２５モル） をさらに添加した。その反応は２．５時間で完結したことがＰＬＯによって示さ れた。 氷酢酸（５ｄ）を添加し、ｐＨ５にし、溶媒を蒸発し、そして残留物をトルエン （１５０ａＺ）と共に共沸混合し、混合物２９４ｇを得た。これは次の段階に単 離しないで使用される。 ２、Ｎ−アルキル　れたヨーキシ　ルアま上敷９ヱ丈±五止 ５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（ＩＩ）から５−　 （Ｎ−２，３−ジアセヒ土タブ！Ｘ畏グ」」］コロｎニョし−４，６二しＬジニ ヱニＮ−（２−アセトキシエチル）−イソスフｔｖ　’ｓ、Ｙ　（ｍ）標記化合 物（２５０ｍモル）を含む、段階１からの粗混合物（２９０ｇ　）を、無水酢酸 （５００ａｆ）及びピリジン（１９，７６ｇ　、２５０ｍモル）の溶液中に懸濁 し、そして機械的に６５℃で攪拌した。３時間後、アセチル化が完結したことを ＴＬＣは示した。 無水酢酸及び酢酸を蒸発し、そして残留物をトルエン（１０〇−×２）と共に共 沸混合した。その残留物を、飽和された炭酸水素ナトリウム溶液（５００ａｆｆ 　）及び酢酸エチル（２００ａｆｆ）中に溶解した。その層を分離し、そして炭 酸水素塩層を酢酸エチル（２００ｍ！ｘ　２　）により再抽出した。その水性層 を濃塩酸によりｐＨｏ〜１に酸性化し、白色沈殿物を得た。これを、酢酸エチル （３Ｘ２００ａＯにより抽出した。その有機抽出物を集め、そしてブライン（Ｌ ｏｏｍ）により洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥せしめた。溶媒の除去の後、 生成物（ｍｌ）　２０６ｇが白色フオームとして得られた（９７％収率）。 ３、Ｎ−アルキルヒ　れ、アセチル　れたヨーキシルアミド　のアシル−クロ１ トノ ５−（Ｎ−２・３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−１−リ ョードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸（ＩＩＩ）から５ −（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）！ヨー ドーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド　クロ１ド（ＩＶ） 標記化合物（ｎ［）　（２５０ｇ、２４３ｍモル）を、塩化チオニアＬ／（４０ ０＠Ｚ）中に溶解し、そしてその反応混合物を、完結（ＴＬＣによって）まで１ 時間６０〜６５℃で加熱した。塩化チオニルを回転蒸発器上で蒸発し、その残留 物を酢酸エチル（２５０ｄ　ｘ２）と共に共沸混合し、その生成物を酢酸エチル （４００ａｆ）中に溶解し、飽和された炭酸水素塩溶液（１５０ａ＃　ｘ　２　 ）により抽出し、そしてＭｇ５Ｏｓ上で乾燥せしめ、わずかに灰色がかった白色 フオームを得た（９６％収率）。 １４、トランス−ジオ遣セパン（されたアミノ−トレイトール）による、アルキ ルヒされ、アセチル上されたヨーキシ　ルアミド　クロ１ドのアミド５−（Ｎ− ２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）＝２．４．６−）リョードーＮ− （２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸クロリド（ＩＴ／）から５−　 （Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョー二 ヱニ擾む二影ニア（＝ｌゾＬ泣ニーｆ−）Ｅα二二Ｘ二ニーＣ亡とにスニ」よ２ −ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセバンー５−イル）−イソフ　ル アミド　■） 標記化合物（８６，２５ｇ　、１００ｍモル）を、ジメチルアセトアミド（２０ ０ｍ　）中に溶解し、これにトリエチルアミン（１３，９＋ｎＺ、１００ｍモル ）及び上旦ｌスー５−アミノー２．２−ジメチル−６−ヒドロキシ−・１．３− ジオキセバン（１９，３ｇ　、１２０ｍモル）を添加した。その反応混合物を室 温で８時間、攪拌し、完結した（ＴＬＣによって）、溶媒を真空蒸発し、そして その残留物を酢酸エチル（２００ｔｆｉ中に溶解した。その溶液を水（３Ｘ５０ ａｆ）及びプライン（２Ｘ５０ａｆ）により洗浄した。 溶媒をＭｇ５Ｏｅ上で乾燥せしめることによって除去し、わずかに灰色がかった 白色フオームとして生成物（Ｖ）（９６ｇ）を得た（９７％収率）。 ５、トランスージオキセパンによ　アミドヒされた、アルキルヒされ、アセチル 上されたヨーキシ　ルアミドのアミノトレイトール径　への ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（）ランス−２，２−ジメチル− ６−ヒドロキシ−１゜３−ジオキセバンー５−イル）−イソフタルアミド（Ｖ） から５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−） リョードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（１，３，４−）ジヒドロキ シートレオ−ブト−２−イル）−イソフ　ルアミド（Ｖｌ） 標記化合物（Ｖ）（４，９４ｇ、５ｍモル）を、メタノール（２０ａＺ）中に溶 解し、そのｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウムにより１２〜１３に調整し、そしてその 混合物を２５℃で１時間、攪拌し、完全な脱アセチル化（ＴＬＣによって）を達 成した。 蒸発し、乾燥せしめた後、０．ＩＮのＨＣｊ！１５ｄを添加しくｐＨ１〜１．５ へ）、その溶液を２５℃で３０分間、攪拌し、生成物を得（ＨＰ　Ｌ　Ｃによっ て）、酸の蒸発及び水に再溶解したを真空除去し、白色粉末として生成物（Ｖｌ ）（３，２ｇ）（７８％収率）を得た。 ６、アルキルヒされ、アセチル　されたヨーキシ　ルアミド　の３−アミノ−１ ，２−プロパンジオールによるヱｌヱ化 ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸クロリド（ＩＶ）か ら５−（Ｎ−２３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨ 二上二上上二Ｃし二ひ１Ｌ先乞工士丑上二］ビニニ（２工り１茗ヒドロキシプロ ピル）−イソフ　ルアミド（■）標記化合物（ＩＶ）　（８６，２５ｇ、１００ ｍモル）を、ジメチルアセトアミド（２００ａ＃）中に溶解し、これにトリエチ ルアミン（１３，９ｇ　、１００ｍモル）及び３−アミノ−１，２−プロパンジ オール（１０，９３ｇ　、１２０ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で ８時間、攪拌し、ＴＬＣは、該反応が完結したことを示した。その溶媒を真空蒸 発し、そしてその生成物をテトラヒドロフラン（７５ａｆ）中に溶解し、そして 塩化ナトリラムにより飽和された水により分けた。有機抽出物を、ブライン：Ｉ Ｎ塩酸（９：　１．５０ａｆＸ２）溶液０次にブライン；水（１：　１）（５０ ａｆｘ　２）溶液及び最後に、ブライン（４０ｄ×１）により洗浄した。有機層 をＭｇ５Ｏｅ上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、わずかに灰色がかった白色 フオームとして生成物（■）８０．６ｇを得た（８７．９％の収率）。 ７．３−アミノ−１２−プロパンジオールによ　アミド　れた、アルキル　され 、アセチルヒされたヨーキシ　ルアミド　の　− ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−イソフタルアミド（■）から５−　（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルア セトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−イソフ　ルアミド（■） 標記化合物（■）　（９，１７ｇ、１０ｍモル）を、メタノール（２０ａり中に 溶解し、　ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウムにより１３に調整し、そして室温で３０ 分間、攪拌し、完全な脱アセチル化を達成した（ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって） 。その溶液をＤｏｗｅｘ５０　Ｈ”樹脂により中和し、そして蒸発せしめ、わず かに灰色がかった白色フオーム７．８ｇを得た（９９％収率）、この生成物を水 に溶解し、そして木炭により脱色した。 溶媒の除去後、白色フオームとに生成物（■）（６，３ｇ）を得た（８０％収率 ）。 ＮＭＲ：　（’Ｈ、８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　８．６　（２Ｈ，広い マＪＬｔチブレフト、カルバモイルＮ−Ｈ）；４．９〜４．０（５Ｈ，広いシン グレット、交換可能、ヒドロキシル陽子）；４．１〜２．８　（１４Ｈ，マルチ ブレット、窒素原子を担持する炭素上の陽子及びヒドロキシル機能）；２．２５ 及びＸ、８（３Ｈ，シングレット対、アセトアニリドメチル陽子）。 ＴＬＣニジリカゲル、７０：３０のＣＨＣｌ３　：ＭｅＯＨ：ｒｆ　（アセチル 化された化合物■）　０．８４　；　ｒｆ　（生成化合物■’）　０．２０゜Ｈ ＰＬＣ二アミノプロピルＡ１１ｔｅｃｈ、１０μ、３１ｓｄ／分の８７％アセト ニトリル／水。 工１：２つの異性体のためには６．１及び７．５゜元素分析：　Ｃ＋５Ｈｚ４Ｉ ＪｓＯｓＨｔＯのための計算値：　Ｃ、２６，７１；Ｈ、３，２６：　Ｉ　、　 ４７．０５　；　Ｎ　、　５．１９％；実測値：　Ｃ，２６，４５；Ｈ、３，３ ０：　Ｉ　、　４６．７１　：　Ｎ　、　４．８Ｑ％。 ヒ入　（■）の　のム　法 １、　ヨーキシ　ルアミド　のアルキル上５−アセトアミド−２，４，６−ドリ ヨードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（Ｉ）から５−（ Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４゜６−ドリヨードー Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタ土ヱｌ工敢ユｌと ヨーキシタルアミド酸（１６１ｇ、　０．２５モル）に、ＩＮ水酸化ナトリウム （２５０ｓＺ）を添加し、次に水酸化カルシウム（１３゜４　ｇ　、　０．１８ １モル）を添加し、そしてその懸濁液を９０℃に加熱した。ｌ−クロロ−２，３ −プロパンジオール（３７，３ｇ　、　０．３３８モル）を２時間にわたって添 加した。その反応が２．５時間で完結したことをＴＬＣは示した。 濃塩酸を添加し、ｐＨを５゜０にし、溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸（２０ ０ａｆ）と共に共沸混合し、次の段階で単離しないで使用される混合物を得た。 ２、Ｎ−アルキルヒ　れたヨーキシ　ルアミド　のヱ皇±土化 ５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨ ードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（Ｉ［）から５−（ Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ト電ヨード− Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフ　ルアミド　（Ｉ［Ｉ）゛標記化合物（ ｎ）　（１８５ｇ、０．２５モル）を含む、段階１からの粗混合物を、ピリジン （１９，７６ｇ　、０．２５モル）と共に混合し、そして温度を７０℃に維持し ながら、無水酢酸（２４０ｓｆ、２．５４モル）を添加した。アセチル化が３時 間後、完結したことをＴＬＣは示した。 無水酢酸及び酢酸をほとんど蒸発し、そしてその残留物を水（２５０ａＦ）に溶 解した。その水溶液を酢酸ブチル（５０ａｆｘ３）により洗浄し、そして次に濃 塩酸により酸性化し、ｐＨを０〜１にし、白色沈殿物を得た。これはジクロロメ タン（３Ｘ　２００ａｒ）により抽出される。その有機抽出物を集め、溶媒を除 去し、そして１．２−ジクロロエタン（３５０ａｆ　’）と交換した。溶媒の一 部除去の後、塩素化のために十分乾燥した粘性溶液９３％収率で生成物を含む） を得た。 ３、Ｎ−アルキル　れ、アセチル　れたヨーキシルアミド　の７シルークロ１ド ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸（ＩＩＩ）から５− 　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョー ドーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド　クロミド（Ｉ’／） １．２−ジクロロエタン（合計体積２５０　ａｆ　）中標記化合物（Ｉ［［）　 （２０５ｇ、０．２４３モル）を、塩化チオニル（５３，２献、０．７９モル） と共に７０℃で混合し、そしてその反応混合物を７０℃で２時間、維持し、完結 した（ＴＬＣによって）、溶媒を回転蒸発器上で蒸発せしめ、そしてその残留物 を１．２−ジクロロエタン（１００ｄ　ｘ　２　）’と共に共沸混合した。その 生成物を１．２−ジクロロエタン（２００ｓＺ）中に溶解し、飽和された炭酸水 素塩溶液（１５０ａｆ　Ｘ　１　）により洗浄し、そして溶媒を除去し、粘性溶 液（９６％収率で生成物■を含む）を得た。 １１３−アミノプロパン−１，２−ジオールによる３−（Ｎ−２−アセトキシエ チル）−カルバモイル−５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピル）−アセチル −アミノ−２゜４．６−）リョードベンゾイルクロリド（ｒＶ）のアミド化から の５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアトアミド）−２，４，６−ドリ ヨードーＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）−イソフ　ルア１．２−ジクロロエタン（合計体積１６０ｗＡり中、標記化 合物（ｒｖ＞　（２４０ｇ、０．２７モル）を、アセトン（２７０ｓＪ）により 希釈し、そして３−アミノ−１，２−プロパンジオール（３０，４ｇ　。 ０．３３４モル）、水（６５ｄ）及び炭酸水素ナトリウム（２３，４ｇ　、　０ ．２７８モル）の混合物に添加した。その混合物を５５℃で８時間、加熱し、そ の時、ＴＬＣは該反応が完結したことを指摘した。水（５００ｄ）を添加し、そ してその溶液を、１５体積％のアセトン（２Ｘ４０ｇｔＺ）を含む１．２−ジク ロロエタンにより抽出した。水性層を硫酸ナトリウム（１４０ｇ　）により塩に し、そしてジクロロメタン：ｎ−プロパツール（９：１　、　３００ｄ）の混合 物により抽出した。ジクロロメタンを大気圧で除去し、ｎ−プロパツール（３０ ０ｓｊ）を添加し、そしてその溶液を２５０−の体積に濃縮した。この溶液をＤ ｏｗｅｘ　−５０−Ｈ”樹脂により処理し、過剰の３−アミノ−１，２−プロパ ンジオールを除去し、そしてその溶液を、還流下で一晩、木炭処理した。その木 炭を除去し、そしてその濾液から溶媒を除去し、わずかに灰色がかった白色フオ ーム（■）　（２２０ｇ　）を得た。 ＴＣＬ：（シリカゲル、９０％クロロホルム／１０％メタノール）　、　ＲＦ　 （ＩＶ）　：０．７８及び０．７０．　ＲＦ　（Ｖ）　：０．２８゜１１２．５ −　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−イソフタルアミド（■）の脱アセチル化からの５−　（Ｎ−２、３＝ジヒド ロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リヨードーＮ−（２−ヒドロキ シエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフ　ルアミ゛　■ 前記アミド化反応からの生成物（Ｖ）（２２０ｇ）を、メタノール（４５０＋＋ ｄ）中に溶解し、そしてメタノール（５０ａｆ）中、１Ｍナトリウムメトキシド を添加した。その溶液を３０分間攪拌し、その間、酢酸メチルを、メタノールと の共沸混合物として除去した。最終溶液を、Ｄｏｗｅｘ　−５０−Ｈ”の添加に よって中和し、ｐＨを７．０にした。その溶液から溶媒を除去し、わずかに灰色 がかった白色フオーム（１８４ｇ、０．２３２モル）を得た（収率：対応する酸 塩化物から８４％）、Ｗ（０，５モル）の水溶液を８０℃で４時間、木炭処理し 、濾過し、水を除去し、そして生成物を５％水溶液から再結晶化し、９９．２％ 純度の■を得た（収率８７％）（分析データ二側７を参照のこと）。 ８、　アルキルヒされ、アセチルヒされたヨーキシタルクロリドのジェタノール アミンによるアミドヒ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド） −２，４，６−）リョードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド 酸クロリド（ＩＶ）から５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド ）−２，４，６−トリヨード−Ｎ。Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’ −（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド（ＩＸ）標記化合物（Ｉｌ／） （４，３１ｇ、　５ｍモル）を、ジメチルアセトアミド（１０ｄ）中に溶解し、 そしてトリエチルアミン（０，７ｄ、５ｍモル）及びジェタノールアミン（０， ７９ｇ、７．５ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で８時間、維持し、 完結した（ＴＬＣによって）、溶媒を真空蒸発した後、残留物を、テトラヒドロ フラン（５０Ｗｉ）及びプライン（５０ａｆ）の間に分けた。有機層をブライン により洗浄し：濃Ｈ（Ｊ　（９：　１．１５ｄＸ１）、次に７５％飽和のプライ ン（２０ＷｉＸ　３）により洗浄した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥せ しめ、そしてその溶媒を除去し、わずかに灰色がかった白色フオーム４．５ｇを 得た（９４％収率）。その材料を例７に記載されているようにして脱保護し、そ して混合されたベッド樹脂（八Ｇ　−５０１）上で脱塩し、最終生成物（ＩＸ） ４．２ｇを得た。 ９、アルキル　れ、アセチル　れたヨーキシ　ルアミド　クロリドのセリノール によるアミド５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４ ，６−）リョードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸クロリ ド（ＩＶ）から５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２， ４，６−トＩＪヨード−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−Ｎ’−（ ２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド（Ｘ）ジメチルアセトアミド（５４ ＋ａｌ）中、標記化合物（■）（１２，３ｇ、　１４．３ｍモル）の溶液に、ト リエチルアミン（２，Ｏｃｔ　、　１４．３ｍモル）及びセリノール（１，５６ ｇ、１７．２ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で８時間攪拌し、該反 応の完結をＴＬＣによって示した。溶媒を真空除去し、そしてその残留物に、テ トラヒドロフラン（２０ａｆ）及びブライン（２０−）を添加した。水性層をテ トラヒドロフラン（２×１０＠ｌ）により抽した。有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥 せしめ、そして溶媒の除去によって、例３８に記載されているようにして脱アセ チル化された、わずかに灰色がかった白色固形分（１１，４５ｇ　）を得た。　 Ｄｏｗｅｘ混合ベッド樹脂（ＡＧ−５０１）上で粗生成物を脱塩し、次に木炭に より脱色し、そして蒸発せしめ。 生成物（Ｘ）　（１０，１ｇ　’）を得た（７７％収率）。 １０、ナト１ウムヨー　−メートのアルキル上５−アセトアミド−２，４，６− ）リョードーＮ−メチルイソフタルアミド酸（ＸＩ）からエニュΣ二ｌ工ｌ二２ 坦ヱ旦キシプロピルアセトアミド）−２４，６−ト１ヨード−Ｎ−メチルイソフ 　ルアミド　（Ｘ　ｎ）ヨータラム酸ナトリウム（Ｘ　Ｉ）　（１４６ｇ、２２ ９．５ｍモル）を、ＩＮ水酸化ナトリウム（３８０ｄ）中に溶解し、次に３−ク ロロ−１，２−プロパンジオール（２８，７５ａｆ　、３４４ｍモル）を添加し ：５ＮのＮａＯＨによりｐＨを１１．５〜１２．０に調整した。その混合物を８ ５℃にし、そして２時間、攪拌し、反応が完結したことをＴＬＣが示したｅ　ｐ Ｈを、濃塩酸により６〜７に調整し、そして水を蒸発上で除去した。その残留物 をトルエン（１００ｓ７　Ｘ　１　）と共に共沸混合し、次の反応で単離しない でアセチル化される、わずかに灰色がかった白色フオーム（Ｘ　Ｔｌ’）２１５ ｇ　（無機塩を含む）を得た。 １１、アルキルヒされたヨー　−−ム　のアセチル５−（Ｎ−２，３−ジヒドロ キシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−メチルイソフタル アミド酸クロリド（ＸＩ）から５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシブロビルアセト アミド）−２，４，６−）リョードーＮ−メチルイソフ　ルアミド　（Ｘわ− 例１０からの粗生成物（ｘｎ）　（２１５ｇ）に、温度を５０℃以下に維持しな がら、ピリジン（２５ａｆ）、次に無水酢酸（４００ａＺ）を添加した。その混 合物を５０℃で１時間、加熱し、そして溶媒を真空除去した。残留物をトルエン （２Ｘ１００＠ｊ）により同時蒸発し、そして酢酸エチル（３００ａＺ）及び炭 酸水素ナトリウム溶液（７５０ａＺ）の混合物中に溶解した。その水性層を、酢 酸エチル（２ｘ　２００ａＺ）により抽出し、そして濃塩酸により酸性にし、ｐ Ｈを０．５にした。その混合物を酢酸エチル（３Ｘ　３００ｄ）により抽出し、 そしてその集められた有機層を、水（２Ｘ　１００ｒＩＬり及びブライン（２Ｘ ５０ｄ）により洗浄し、そしてＭｇ５Ｏａ上で乾燥せしめた。溶媒の除去の後、 淡黄色のフオーム（１６３ｇ　）の生成物（Ｘｎ［）を得た（ナトリウムイオタ ラメート（ＸＩ）から９２％の収率）。 ｍ−ヱ西土Ｒ囮皇木、アセチノリ貼Ｉ℃（ジニ色カム醸■皇囮ヱ之土止 ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−メチルイソフタルアミド酸ルアミド　クロリド（ＸＩＶ） 例１１の生成物（Ｘｎ［）　（１６３ｇ、　０．２１モル）を、塩化チオニル（ ５００ｍり中に溶解し、攪拌し、そして１時間、還流し、その時、ＴＬＣは反応 が完結したことを示した。塩化チオニルを１００　）ルで５０〜６０℃で蒸留し 、そしてその残留物を酢酸エチル（２Ｘ１００ａｆ）により同時蒸発することに よって乾燥せしめた。そのわずかに灰色がかった白色のフオーム生成物を、酢酸 エチル（７００ａＺ）中に溶解し、飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液（４Ｘ 　２００ｄ）及びブライン（２Ｘ２５０ａｔＺ）により洗浄した。有機層をＭｇ ５Ｏオ上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、わずかに灰色がかった白色フオー ムとして生成物（ＸＩＶ）　（１４３，３ｇ）を得た。それはイオタルアミド酸 から計算された場合、７９％の収率を示した。 貫１３．　７　）ｋ　−１−７１ゴシ１℃＝１±Ｊコレ　れたヨー　−ムの　ヒ 　のシスージオキセパｙｃｒｈｒａ王化５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピ ルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−メチルイソフタルアミド酸ク ロリド（ＸＩＶ）から５−（Ｎ−２ユｉアセトキシプロピルアセトアミド）−２ ，４，６−ト１ヨーＦ−Ｎ−（＆Ｘ−−２．２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１ ，３−ジオキセバンー５−イル）−Ｎ′−メチルイソフタルアミド（Ｘ　Ｖ）標 記化合物（ＸＴＶ）（１０ｇ、１２．６５ｍモル）を、ジメチルアセトアミド（ ２５＋ａｆ）中に溶解し、これに、トリエチルアミン（１，８ａｄ、１２．６５ ｍモル）及びシス−５−アミノ−２゜２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３− ジオキセバン（２，４４ｇ、１５．２ｍモル）を添加した。その溶液を室温で８ 時間、攪拌し、その時、その反応を完結した。溶媒を真空除去し、そして残留物 を酢酸エチル（５０ａｄ）中に溶解した。その溶液を水（３Ｘ２５ｓｔｊ）及び ブライン（２Ｘ２５ｓｊ）により洗浄したｅ　Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥せしめ、次に 溶媒を除去した後、わずかに灰色がかった白色フオームとして生成物（ＸＶ）を 得た。 １４、シスージオキセパンによ　アミドｍエヱ土キル　れ、アセチル　れたヨー 　−ム　のり、Ｌ−アミノエリト１　トール　ごぢＪ１呆１５−（Ｎ−２，３− ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨードーＮ−（ダム− ２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセバンー５−イル）−Ｎ′ −メチルイソフタルアミド（ＸＶ）から−Ｌ二」さとニＬ工ｌニージヒドロキシ プロピルアセトアミド）−２，４，６−１リョード−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１３ ４−）１ヒドロキシ−エリトロ−ブト−２−イル）−イソフ　ルアミド（ＸＶＩ メタノール（３０＋ｎＺ）中、標記化合物（ＸＶ）（７，９ｇ。 ８．６３ｍモル）の溶液に、５ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨを１３にした。ＴＬ Ｃによって、３０分後説アセチル化を２４℃で完結した。その溶液をＤｏｓｍｅ ｘ５０　Ｈ”樹脂により処理し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去し、フオーム ６゜７８ｇを得た（９６％収率）、これをＨｚＯ（３０ｄ＞　中に溶解した。Ｉ ＮのはＨＣｊ？（３ｄ）を添加し、そしてその混合物を２５℃で１時間、攪拌し た。その溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残留酸を、Ｄｏｗｅｘ混合のベッ ト樹脂（ＡＧ−５０１）により除去した。木炭処理し、そして蒸発せしめた後、 白色のフオーム（５，９ｇ）として生成物（ＸＶＩ）５．９ｇを得た（８６％収 率）。 １５、アルキル　れ、アセチル　れたヨー　−ムクロッドの　れたＤＬ−アミノ 　レイ　−火区ヨゑヱｌヱ化 ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ−メチルイソフタルアミド酸クロリド（ＸｒＶ）から５−（Ｎ−２， ３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−（ト ーンスー２．２−ジメチルー辷ヒドロキシ−Ｌ工３−’；ｔ＋＋パンー５−イル ）−Ｎ′−メチルイソフ　ルアミド（Ｘ■）ジメチルアセトアミド（２５ａｆ） 中、標記化合物（ＸＩＶ）（１１ｇ、　１３．９ｒｎモル）の溶液に、トリメチ ルアミン（１，９ｔｌ、１３．９ｍモル）及びま」弓４人−５−アミ）−２，２ −ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセバン（２，６９ｇ　。 １６．７ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で８時間、攪拌し、その時 、該反応が完結したことをＴＬＣが示した。 溶媒を真空除去し、そしてその残留物を、酢酸エチル（５〇−）中に溶解した。 その溶液を水（３Ｘ２５＠Ｚ）及びブライン（２Ｘ２５ｗｉ）により洗浄した＊ 　ＭｇＳＯ４上で乾燥せしめ、次に溶媒を除去した後、淡黄色のフオームとして 生成物（Ｘ■）を得た。 ■１影−１１ンスージオキｉδｙに１１１え工化吏並だエアルキル上参１ｙエア セチｍ−ヨー　−ム　のＤＬ−アミノトレイトール峰−への ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ−（トランス−２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキ セバンー５−イル）−Ｎ′−メチルイソフタルアミド（Ｘ■）からｌ二Ｈ工Ｊ二 二−メ≧己−Ｕミニー０４モジプロζ止１」」二Ｆ＝ａ、）’）ニュユ」エエ虹 二土亙」−ドーＮ−メチに一二Ｎ’−（１，３４−ヒ九与ドロキシートＬ、−、 ｔ−−クニトニ又二〇ｂ）ニイ］じ齋ワとＬＬし」入１とメタノール（１５献） 中、標記化合物（Ｘ■）（４，５ｇ、４．９２ｍモル）の溶液に、５ＮのＮａＯ Ｈを添加し、ｐＨを１３にした。３０分後、ＴＬＣによって脱アセチル化を２４ ℃で完結した。その溶液をＤｏｗｅｘ５０−　Ｈ’″樹脂より処理し、そして溶 媒を回転蒸発器上で除去し、フオーム４．３０　ｇを得た。これはｕ、ｏ（３０ ＠ｌ）中に溶解された。ＩＮのＨＣ，ｇ（３０ａりを添加し、そしてその溶液を １時間２５℃で攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残留酸をＤｏｔ ＋ｅｘ混合のベッド樹脂’（ＡＣ−５０１）により除去した。木炭処理し、そし て蒸発せしめた後、白色のフオームとして生成物（Ｘ■）（３，６ｇ）を得た（ ９３％収率）。 １７、クロロプロパンジオールによるメトリシイ　のヱ、生まノに倒 ３−アセトアミド−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−２゜４．６−）ＩＪＥ？ −ド安息香酸（ＸＩＸ）から３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシブロビルアセトア ミ）’）−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−２，４，６二上ユ！−ド″′気　 （ＸＸ）ナトリウム塩として標記化合物（ＸＩＸ）（１５ｇ、２３．１ｍモル） を、１００−の水中に溶解し、これに５Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐｍを１ ２〜１３にした。３−クロロ−１，２−プロパンジオール（２，８１ｇ、２５． ４ｍモル）を１５分にわたって滴下し、そして５Ｎ水酸化ナトリウムを添加する ことによりｐｔｉを１２〜１３に調整した。５０〜６０℃で１゜５時間後、その 反応はＴＬＣによって完結されたものとして指摘され；２ＮのＲＣＪを添加し、 ｐＨを７にし、そして溶媒を真空除去した。残留物をピリジンと共に同時蒸発す ることによって乾燥せしめた。無機塩を含む、その得られたフオーム生成物（Ｘ Ｘ）　２６．１ｇを、例１８に直接使用した。 １８、　Ｎ−アルキル　れたメト１シイ　のアセチル３−（Ｎ−２，３−ジヒド ロキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−２，４，６ −ドリヨード安息香酸（ＸＸ）から３−（Ｎ−２，３−ジアセ　キシプロピルア セトアミド）−５−（Ｎ−メチルアセトアミ゛　−２゜４　、６−）１　ヨード ″′＝、　（ＸＸＩ）例１７において生成された粗生成物（２６，１ｇ）を、無 水酢酸（２６，２ｄ、２７７ｍモル）中に溶解し、これにピリジン（２５ａりを 添加した。５０℃で１時間、攪拌した後、その反応はＴＬＣによって完結した。 溶媒を真空除去し、そして残留物をトルエン（２Ｘ２Ｑｄ）により同時蒸発し、 そして酢酸エチル（１００ａｆ）及び炭酸水素ナトリウム溶液（１００＠ｌ）の 混合物中に溶解した。水性層を酢酸エチル（２Ｘ２５ｄ）により抽出し、そして 濃塩酸により酸性にし、ｐＨを０６５にした。 その混合物を１０％のテトラヒドロフラン（３Ｘ５０ａｆ）を含む酢酸エチルに より抽出し、そして集められた有機層を水（２Ｘ２５ｍｌ）及びブライン（２Ｘ ２５ａｆ）により洗浄し、そしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥せしめた。溶媒の除去の後 、わずかに灰色がかった白色固形物として生成物（ＸＸ　１　）　（１７，５ｇ 　）を得た（メトリゾール酸に基づいて９６％の収率）。 １９、アセチル　れ、アルキル　芝江たん上丈グ不醸坐嵐化ヱま上止 ３−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルア セトアミド）−２，４，６−１−リョード安息香酸（ＸＸ　Ｉ　）から３−（Ｎ −２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルアセドアａ ）’）−２１４，６−ドリヨードベンゾイルクロＩド（ＸＸＩ［）標記化合物（ ＸＸ　Ｉ　）　（１５ｇ、１９．１ｍモル）を、塩化チオニル（４０ａｉり中に 懸濁し、そして加熱し、攪拌しながら還流した。１時間で、ＴＬＣは反応が完結 したことを示した。塩化チオニルを真空で蒸留した。クロロホルム４〇−中に溶 解し、そして飽和炭酸水素塩４０ｍ１により抽出し、水及びブラインにより洗浄 した後、その有機層をｌ’１ｇ５ＯＪ上で乾燥せしめ、濾過し、そしてＲｏｔａ ｖａｐ上で溶媒を蒸発し、黄色の固形物として生成物（ｘｘ　ｎ　）　（１４， ６ｇ　）を得た（９５％収率）　０ＭＰ＝１４５　〜ｔｓｈ　（ｄｅｃ）。 ２０、メト１シイ　り口１ド（１てアセチル　びアルキル　れている）のトーン スージオキセパンによ土ヱ亙工化 ３−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルア セトアミド）−２，４，６−）リョードベンゾイルクロリド（ＸＸ　ｎ　）から １二」凡二ｌ工主二２ヱ土トキシブロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルア セトアミド）−２，４，６−）！　ヨード−Ｎ−（トーンスー２２−ジ　ルー６ −ヒ′ロキシー１３−ジオキモパン−５ニイル　−ベンズアミド（ＸＸ　ＩＩ［ 標記化合物（ＸＸＩＩ）（８ｇ、　９．９４ｍモル）を、ジメチルアセトアミド （２０ａｆ）中に溶解し、そしてこの溶液にトリエチルアミン（１，４＠１．９ ．９６ｒｎモル）及び上孟ヱ囚−５−アミノー２．２−ジメチル−６−ヒドロキ シ−１，３−ジオキセバン（１，９ｇ　、　１１．９ｍモル）を添加した。その 反応混合物を、室温で８時間、攪拌し、その時、該反応はＴＬＣによって完結し たことを示された。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン（４０＠ ｆ）中に溶解した。その溶液を水（３Ｘ２５ａＺ）及びブライン（２ｘ２５ａＺ ）により洗浄した。 Ｍｇ５Ｏｎ上で乾燥せしめ、次に溶媒を除去した後、黄色のフオーム（９，２０ ｇ　）として生成物ｃｘｘ　ｍ　＞を得た（９９％収率）。 ２１、トーンスージオキシバンによ　アミド　れた、アルキル　れたメト１シイ 　のＤＬ−アミノトレイトール峰　への ３−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−’メチル アセトアミド）−２，４，６−）リョード−Ｎ−（）ランス−２，２−ジメチル −６−ヒドロキシ−１゜３−ジオキセバンー５−イル）−ベンズアミド（ＸＸＩ ［［）から３−（Ｎ−２３−ジビロキシブロビルアセトアミ゛　−５−（Ｎ−メ チルアセ　アミド　−２．４　６−）１ヨード−Ｎ−（１３４−）１ヒドロキシ 一トレオープト−２−イル　−ベンズアミド（ＸＸＩＶ） 標記化合物（ＸＸＩＩＩ）　（５ｇ　、　５．３８ｒｎモル）を、メタノール２ ３ｄ中に溶解し、そしてメタノール中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム２．７−を添 加した。１．５時間後、その溶液を蒸発せしめ、乾燥しく４．３ｇ、９４％収率 ）、これに水１３ｍ／及び濃塩酸（０，０２５ａＺ、０．３ｍモル）を添加した 。攪拌しながら２時間後、その容液をＩＮ水酸化ナトリウム１．２６ａｆにより 中和し、そして混合されたベッドＡＧ−５０１イオン交換樹脂上で脱塩し、少し 灰色がかった白色固形物（３，２７ｇ　）として生成物（ＸＸＩＶ）を得た（７ ５％収率）。 ２２、シアトリシイ　のアルキル　び　くアセチル３．５−ジアセトアミド−２ ，４，６−）リョード安息香酸くシアトリシイ酸）　（ＸＸ　Ｖ　）から−Ｌ工 」二」ニスニー」ｉ二」エエ３−ジアセトキシプロピルアセトアミド”）−２， ４，６−）１ヨード−一（ＸＸＶＩ） シアトリシイ酸（ＸＸＶ）　（２０５，６ｇ　、　０．３３−Ｅ７１／）を、６ ．４５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｄ）中に溶解した。その溶液を４５℃ に加熱し、そして機械的に攪拌しながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオー ル（７７，９ｇ、０．７モル）を、１５分間にわたって滴下した。その反応混合 物を４５℃で５時間、加熱し、そして次に、濃塩酸（２，４ａＺ）の添加によっ てｐＨ７，０に中和した。溶媒を、５０℃で真空除去し、そして残留物を、ピリ ジン（３Ｘ１５０ａｆ）と共に共沸蒸留することによって乾燥せしめた。その得 られた白色のフオーム（３４５ｇ　）に、とリジン（１００ｄ、１．２７モル） 及び無水酢酸（２６０ｄ、２．７６モル）を、４０℃で維持するために冷却しな がら添加した。その混合物を４０℃で１時間、加熱し、そして次に、水（１００ ｍ）　に−より処理し、そして３０分間、氷により冷却した。その溶液を、水（ ５００ａＺ）により希釈し、そして酢酸エチル／トルエン（１：　３）の混合物 （４ｘ　２００−）により抽出した。その水性層を、濃塩酸によりｐｔｔＯ〜１ に酸性化し、その生成物を酢酸エチル（５００ａｆ　）中に取り、そしてその有 機溶液を１０％塩化ナトリウム（５Ｘ　３００ｍ）、次にブライン（２Ｘ１００ ｄ）により洗浄した。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥せしめた後、溶媒を除去し、白色のフ オーム（２６０ｇ　）として生成Ｔｈ　（ＸＸＶＩ）を得た（シアトリシイ酸（ ＸＸＶ）から８５％の収率）。 ２３、ジエ　ノールアミンによる　アルキル　れ、アヱ化 ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸クロリド（ＩＶ） から５−　Ｎ−２，３−乏アセトキシブロビルアセトアミｊ）−２４，６−）リ ョ−−−Ｎ−Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′二２−アセトキシエチ ル）−イソフ　ルアミ゛（ＸＸ■）（また例８も参照のこと） ジオキサン（１０ｄ）及び水（２ｅＪ）中、（ＩＶ）　（４，３１ｇ　。 ５ｍモル）の溶液に、固形炭酸カリウム（０，６９１ｇ　、　５　ｍモル）。 及びジェタノールアミン（０，７９０ｇ　、　７．５モル）を添加し、そしてそ の混合物を５０〜５５℃で２〜３時間、加熱し、その時、該反応が完結したこと をＴＬＣによって示された。 千の反応混合物を、テトラヒドロフラン（５０ａＺ）及びブライン（５０＠Ｚ） に分け、そして層を分離した。有機層を、ブライン；濃塩酸（９：１．１５ｄＸ １）、次に７５％飽和ブライン（２０ａｆＸ　３）により洗浄した。ＴＨＦ抽出 物を、Ｍｇ５０ｍ上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、（ＸＸ■）Ｃ４，２ｇ ）を得た（９０％収率）。 ２４、ジエ　ノールアミンによ　アミドヒ　れた、アー）Ｉ、＝キル　れ、アセ チル　れたヨーキシ　ルアミド　の塁久１ ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−アセトキシエ チル）−イソフタルアミド（ＸＸ■）から５−　Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロ ピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキ シエチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−イソフ　ルアミド（ＩＸ） メタノール（２０献）中（ＸＸ■）（３，８ｇ、４．１ｍモル）の溶液を、２５ ℃でナトリウムメトキシド（メタノール中でＩＭ、２ｅＪ）により処理した。形 成された酢酸メチルを、連続的に真空蒸留し、除去した。３０分後、その溶液を 、Ｄｏｗｅｘ５０　Ｈ”樹脂により中和し、そして溶媒を除去し、（ＩＸ）（２ ，８５ｇ　、　８７％収率）を得た。 側ユ」工］贋Ｃ，ｔ’Ｌ、　７−１ル　たヨーキシ　ル５−（Ｎ−２，３−ジア セトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−（２−アセト キシエチル）−イソフタルアミド酸クロリド（ＩＶ）から−Ｌニー（Ｎ二」−エ 影ニークロリド（ＩＶ）　（４３，１３ｇ、　５０ｍモル）を、アセトン（７０ ＠ｆ）、水（２０ｍ）、炭酸水素ナトリウム（４，２０ｇ・５０ｍモル）及び３ −（Ｎ−メチル）−アミノ−１，２−プロパンジオール（５，７８ｇ、５５ｍモ ル）の混合物中に溶解した。 その反応混合物を、５０℃で４時間、加熱し、次に水（４００ｄ）及び１．２− ジクロロエタン（５０ａＦ）（これは２つの層を与える）中に注いだ。１．２− ジクロロエタン層を、水（５０ｍ１ｘ’ｌ）によりバッター抽出した。無水硫酸 ナトリウム（２００ｇ　）を集められた水性抽出？＋（これはジクロロメタン（ ２５０ａｊ　Ｘ　１　”）により抽出された）に添加した。溶媒の蒸発により、 白色固形物（ＸＸ■）３５．５ｇを得た（７７％収率）。 ２６．３−Ｎ−メチ火二１２−プロパンジオールによアミ゛　た　ルキシ　」ユ ｊコ已シ囚し芝札友旦二まシ’ｌ！’ＬＬロｉ盆腹侃１ ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨ ードーＮ、Ｎ−（メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−アセ トキシエチル）−イソフタルアミド（ＸＸ■）から５−　（Ｎ−２，３−ジヒド ロ先ジプロピルアセトアミド）−２，４，，６−）リョードーＮ−メチル−Ｎ− ２３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−イソフ　ル アミド（ＸＸ　ＩＸ　）標記化合物ＣＸＸ■）（０，８ｇ、０．８６ｍモル）を 、メタノール（１−）中に溶解し、それに１Ｍナトリウムメトキシド溶液０．５ −を、攪拌しながら２５℃で添加した０発生した酢酸メチルを、連続的に蒸留し 、除去した。３０分後、その混合物をＤｏｗｅｘ５０　Ｈ”樹脂により中和し、 そして蒸発せしめ、固形物（ＸＸＩＸ）０．６’７７　ｇを得た（９８％収率） 、。 ２７、アルキルヒされ、アセチル化吏ｔたヨー土多ター火ヱユ」ｌレボｌ）’（ ７）３二アミノ−ユニじしニプロパン社−ルによるアミド ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−４リ ョード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸クロリド（■）か ら５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−） リョードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−アセトキシエ チ」−イソフタルアミド憚Ｌ（また、例７．他の合成法も参照のこと）１．２− ジクロロエタン（合計体積１６０　ｄ　）中、標記化合物（■）　（２４０ｇ、 　０．２７ｍモル）を、アセトン（２７０ｄ　）により゛希釈し、そして３−ア ミノ−１，２−プロパンジオール（３０，４ｇ、０．３３４ｍモル）、水（６５ ａｒ）及び炭酸水素ナトリウム（２３，４ｇ　、０．２７８ｍモル）の混合物に 添加した。その混合物を５５℃で８時間、加熱し、その時、ＴＬＣは該反応が完 結したことを示した。水（５００ｄ）を添加し、そしてその溶液を、１５体積％ のアセトンを含む１．２−ジクロロエタン（２ｘ４０ａｆ）により抽出した。そ の水性層を、硫酸ナトリウム（１４０ｇ　）により塩にし、そしてジクロロメタ ン：ｎ−プロパツール（９：１．３００ｄ）の混合物により抽出した。 ジクロロメタンを蒸留除去し、ｎ−プロパツール（３００ａｆ）　ｔ−添加し、 その溶液を２５０−に濃縮し、そしてＤｏｗｅｘ−５０−Ｈ”樹脂により処理し 、そして還流下で６時間、木炭処理した。 濾過し、そして溶媒を除去し、■（２２０ｇ、　８６％収率）を得た。 ２８、３−アミノ−１，２−プロパンジオールによ　アミドヒ　れた、アルキル 　れ、アセチルヒされたヨーキシ　ルアミド　の ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−アセトキシエチル ）−イソフタルアミ　。 Ｊロキシブロビル　−Ｎ’−２−一監上一町先ンｌ」コリー二土ソフ　ルアミド （■） （また、例７、他の合成法も参照のこと）前記のアミド化反応の生成物（■）（ ２２０ｇ）を、メタノール（４５０ａｆ）中に溶解し、そしてメタノール（５０ ｄ）中、１Ｍナトリウムメトキシドを添加した。酢酸メチルを続けて真空除去し ながら、その溶液を３０分間、撹拌し、次にＤｏｗｅｘ　−５０−Ｈ”により中 和し、ｐＨを７．０にした。溶媒を除去し、固形物（■）　（１８４ｇ、０．２ ３２モル）を得た（（■）酸クロリドからの収率８４％）。 ２９、５−アミノ−２，４，６−ト！ヨード−Ｎ−（２゜、３−ジヒドロキシプ ロピル）−イソフ　ルアミド　のア立土土上 ５−アミノ−２，４，６−）リョードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル） −イソフタルアミド酸（ＸＸＸ）から５−アセトアミド−２，４，６−）リョー ドーＮ−（２，３−ジアセトキシプロピル）ニイソフ　ルアミド　（ＸＸＸＩ） 標記化合物（ＸＸＸ）　（２５２，８ｇ　、　０．４モル）を、氷酢酸（１５０ ａＺ）及び無水酢酸（３５０ａ（，３，７モル）と共に混合した。濃硫酸を添加 しく１０ｗｄ）、そしてその溶液を４０℃で６時間、加熱した。その懸濁液を３ ０分間、攪拌された。氷及びブライン（２：１．１．５１１）の混合物中に注ぎ 、そして濾過した。その固形物を冷水（２００ａＺ　Ｘ　１　）により洗浄し、 そして乾燥せしめ、（ＸＸＸＩ）２７４　ｇを得た（９０％収率）。 ３０、５−アセ　アミ゛−２、４、６−１ヨード−Ｎ−２３−ジヒドロキシプロ ピル　−イソフ　ルアミド　のアルキル　に　（アセチル上 ５−アセトアミド−２，４，６−）リョードーＮ−（２、３−ジアセトキシプロ ピル）−イソフタルアミド酸（ＸＸＸＩ）から５−（Ｎ−２３−ジアセトキシプ ロピルアセ　アミド−２，４６−）１ヨード−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロ ピル）−イソフ　ルｍ■υ○− Ｉ　配化合物（ＸｘＸＩ）　（２２７，４ｇ　、　０．３　モル）を、ＩＮ水酸 化ナトリウム（３００ａｆ）中に溶解し、そして５Ｎ水酸化ナトリウムの添加に よって、ｐｉを１２．０に調整した。 水酸化カルシウム（９７％、１７　ｇＳＯ，２２３モル）及び３−りＤｏ　−１ 、２−フｏｔ（７シオール（４４，７６ｇ、０．４０５モＡｚ）を８５〜９０℃ で２時間にわたって添加した。２．５時間後、その反応はＴＬＣによって完結し た。 そのｐＨを、濃塩酸（４ａＺ）により６．０にし、そして水を除去し、油状物を 得、そしてこれを、氷酢酸（５００ａＺ）中に溶解した。その溶液を５０％に濃 縮し、そしてピリジン（２４，２ｄ、０．３モル）及び無水酢酸（３１１ａｆ、 　３．３モル）を、４５分間にわたって添加した。７０℃で６時間後、ＴＬＣは 、該反応が完結したことを示した。 体積を５０％に減じた後、氷により冷却された水（５００−）及び酢酸エチル（ ２５０ａｆ）を添加し、その層を分離し、そしてその水性層を、濃塩酸（Ｂｏｓ ｓ）により酸性にし、ｐＨを１．０にした。生成物を、ジクロロメタン（５００ ａｆ　）中に抽出し、次にこれを、１．２−ジクロロエタン（４００ａｆ）と交 換し、（ＸＸＸ　ＩＩ　）２１１．６　ｇ　（０，２３１モル）を得た（７７％ 収率）。 ３１、アルキル　れ、アセチル　れた５−アセ　アートＬ：」エエ（工旦二」ゴ ロり二上二」レニエｌ工」二づＬ監エロキシブロビル）−イソフ　ルアミドの　 、５−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−イソフタルアミド酸（ＸＸＸ 　ＩＩ　）から５−Ｎ−（２、３−ジアセトキシプロピルアセトアミド　−２， ４６−）リョードーＮ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−イソフルアミド　 クロ１ド（ＸＸＸ　ＩＩＩ　）１．２−ジクロロエタン（合計体積４５０ａｆ） 中、標記化合物（ＸＸＸＩＩ）　（１６９，５ｇ、０．１８５モル）　（７）溶 液に、５５℃で塩化チオニル（５１，２５ａｆ、０．７０２モル）を添加した。 その溶液を７０℃で３時間、加熱し、その時、ＴＬＣは該反応が完結したことを 示した。 その溶液を、２５０ａｒに濃縮し、そしてその残留物を１，２−ジクロロエタン （２００ａｆ　Ｘ　２　）と共に共沸混合した。１．２−ジクロロエタン７００ −を添加し、そしてその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ａｆ　ｘ　１ 　）により洗浄し、（ＸＸＸ　ＩＩＩ　’）（１６５，２５ｇ　、　９６％収率 ）を得た。 ３２、アルキル　担仁ムｉ天火化嘉並友ｉユヱ立上ヱミ　−２４６−１ヨード− Ｎ−（２３−え■ロキシ７”ｏ？ｚし）−イソフタルアミド　クロ１　ドの２− アミノエタノールによる一１圭」ゴし ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョ ードーＮ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−イソフタルアミド酸クロリド（ ＸＸＸ　Ｉ［Ｉ　）からｌニュΣ−二遣ユ」二＝区ヱ（−）４ヨ乙Ａ三ｘ１ごひ １１ヱ」」Ｑ−二ｌユ」、工標記化合物（ＸＸＸｎ［）　（１３２ｇ、０．１４ １モル）を、アセトン（３００ｍり及び水（７５ｒａり中に溶解し、そしてこれ に、炭酸水素ナトリウム（１１，８５ｇ　、０．１４１モル）及び２−アミノエ タノール（１０，３５ｇ　、０．１７０モル）を添加した。この反応を５０′℃ で６時間、加熱し、この時ＴＬＣは該反応が完結したことを示した。 その反応混合物を、水（５００ｄ）及びトルエン（２００ｖｌ）により希釈し、 そして層を分離した。有機層を水（１００ａｆ　ｘ　１　）によりバッター抽出 し、その水性抽出物を集め、そして塩化ナトリウムにより飽和し、そしてその生 成物を、ジクロロメタン（４００ｗ　）により抽出した。ジクロロメタン層を５ ０％ブライン溶液（５９ａｆＸ　１）により洗浄し、その層を分離し、そしてジ クロロメタンを除去し、ｘｘｘｒｖ（１２０，６ｇ、　８９％収率）を得た。 ３３、２−アミノエ　ノールによ　アミド　れた　アルキル　れ、アセチル　れ た５−（Ｎ−２３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド　−２，４，６−）リョ ードーイソフタルアミド　の ５−　（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リ ョードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピ ル）−イソフタルアミド（ＸＸＸ　ＩＶ　）から５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキ シプロピルアセトアミド）−２，４，６−）リョードーＮ−（２−ヒドロ土文工 ｌ丑エニ上二二二しし」しづυＬＬ譚虹４乙免く上と二イソフ　ルアミ′（■ 標記化合物（ＸＸＸｒＶ）（６０，３ｇ、０．０６３モル）を、メタノール（合 計体積２５０ｄ）中に溶解した。１Ｍナトリウムメトキシド溶液１５ｄを添加し 、そしてその溶液を９発生する酢酸メチルを連続的に真空下で蒸留除去しながら 、２５℃で３０分間、攪拌した０次に、その溶液をＤｉｙｅｘ５０　Ｈ”により 中和し、そして溶媒を除去し、■（４９，１ｇ、９９％収率）を得た。 ３４、アセチル　れたヨーキシ　ルアミド　のアルキル ５−アセトアミド−２，４，６−）リョードーＮ−（２−アセトキシエチル）− イソフタルアミド酸（ＸＸＸＶ）からと（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルア セトアミド）−２゜４．６−）１ヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソ ２ノ」」ＬＬＬＬ 標記化合物（ＸＸＸＶ）　（６，８６ｇ、０．０１モル）を、ＩＮ水酸化ナトリ ウム（１０ｄ）中に溶解し、そしてＩＯＮ水酸化ナトリウム（ｌ−）を添加し、 エステルを鹸化した。 その溶液を９０℃に加熱し、そして水酸化カルシウム（９７％、０．５５６ｇ、 　０．００７５モル）を添加し、次に３−クロロ−１，２−プロパンジオール（ １，５ｇ　、　０．０１３５モル）を１時間にわたって添加した。その反応をさ らに３０分間、加熱し、ＴＬＣがその反応の完結を示した。 氷酢酸を添加し、ｐＨを５．０にし、溶媒を蒸発せしめ、そして残留物をトルエ ン（２０ａｆ）により共沸混合し、例２に示されるようなアセチル化に従って、 混合物１１．７ｇを得た。 ５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２゜３−ジヒドロキシプ ロピル）−イソフタルアミド（塩酸塩）（ＸＸＸＶＩ）から５−アミ／−２，４ ，６−１−ｉ−ド−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ キシプロピル）−イソｍアミド（ＸＸＸＷ）標記化合物（ＸＸＸＷ）　（６００ ■、１．８０ｍモル）を、水（８，９＠ｌ）及び濃塩酸（０，１５ａＺ）中に溶 解した。　１．８４ＭのＫｌ（ｔ！、（３，３−）を添加し、そしてその反応を ８０℃で３時間、加熱した。 その反応混合物のｐ）ｌを、炭酸水素ナトリウムにより調整し。 その混合物を回転蒸発し、そしてエタノール８ｄ中に溶解した、無機塩を濾去し 、その濾液を濃ＨＣｌにより酸性化し、そして蒸発し、オレンジ色の固形物９１ ８■を得た（７９％収率）。 ３６、５−アミノ−２１工玉二」ｆノヨードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）− Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシ。 プロピル）−イツタワソと乙え上９１」ヨし！化５−アミノー２．４．６−）リ ョードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）−イソフタルアミド（ＸＸＸ■）から５−アセトアミド−２，４，６−１ヨ ー゛−Ｎ−２−アセ　キシエチル　−Ｎ′−２３−ジアセトキシプロピル）−イ ソフ　ルアミド（ＸＸＸ■）標記化合物（６００■、０゜８９ｍモル）を、氷酢 酸（１−）中に溶解し；ピリジン（７２Ｉ、０．８９ｍモル）及び塩化アセチル （６２０ｄ、　８．９　ｍモル）を添加し、そしてその反応を、５０℃で２時間 、加熱し、ＴＬＣが該反応の完結を示した。 過剰の塩化アセチルを、蒸留により除去し、その生成物を、テトラヒドロフラン （１０ａｆｆ）中に溶解し、そしてその溶液をブライン−０，ＩＮのＨＣ２混合 物（５ａｆｆｘｌ）により洗浄した。ＴＨＦを除去し、生成物（ＸＸＸ　Ｍｌ　 ）　６５０　ｒｒｇを得た（８７％収率）。 ３７、エピクロロヒドリンによる５−アセトアミド−２゜４．６−）マヨードー Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル）−イ ソフ　ルアミドのアルキルヒ ５−アセトアミド−２，４，６−）リョードーＮ−（２−アセトキシエチル）− Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル）−イソフタルアミドｃｘｘｘ■）から ５−Ｎ−（２３−ジヒ゛旦土りブ七ビル　−　セ　アミ゛−４６−１ヨード−Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソ フ　ルアミド（■）標記化合物ｃｘｘｘ■）　（６５０■、０．７７ｍモル）を 、１．２−プロパンジオール（３Ｗａり中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１， ２９■、１．５４ｒｎモル）及びエビクロロヒドリン（１，２＠Ｚ、１５．４ｍ モル）を添加し、そしてその反応を９０℃で加熱した。 ＴＬＣ及びＨＰＬＣは、該反応が１時間で完結したことを示し、化合物■を７３ ％収率で得た。 ■１１−±リノールによ　アミド　れた、アルキルれ、アセチル　れたヨーキシ 　ルアミド　の　アセチル ５−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−２，４，６−ドリヨ ードーＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−（１，３−ジヒドロキシイソプロ ピル）−イソフタルアミド（ＸＸＸ　ＩＸ　）から５−（Ｎ−２，３−ジヒドロ キシプロピルアセトアミド）−２，４，６−４リョードーＮ−（１，３−ジヒド ロキシイソプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル） −イソフ　ルアミド（Ｘ） 標記化合物（ＸＸＸＩＸ）　（１１，４５ｇ、　０．０１２５モル）をメタノー ル（２５ａＦ）中に溶解し、そのｐＨを、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて１３に 調整し、そしてその溶液を室温で３０分間、攪拌し、ＨＰＬＣ及びＴＬＣによっ て決定されるように、完全な脱アセチル化を達成した。その溶液をＤｏｗｅｘ５ ０　Ｈ”樹脂により中和し、そして溶媒を除去し、少し灰色がかった白色フオー ムを得た。その粗生成物をＤｏｗｅｘ混合のベッド樹脂（ＡＧ−５０１）上で脱 塩し、次に木炭により脱色し、そして蒸発せしめ、生成物（Ｘ）（８，７ｇ、７ ７％収率）を得た。 上記方法は、本発明の簡単で、速（且つ効果的な合成法を示した。この方法の経 済学は、高収率及びさらに精製しないでの中間体の使用によって明らかである。 さらに、安く且つ容易に除去可能な試薬のみを使用し、そしてその得られた生成 物は実質的に不純物を含まない、出発材料からの段階の数は、分離及び精製をさ らに最少にするために最少である。 すべての化合物は、従来の試験を用いて安定性、溶解性、浸透圧性、粘性及び全 身的毒性のために試験された。化合物■及びＸＶＩは、対照として働〈従来の化 合物と比較され、そして実質的に低い浸透圧性を有し、そして他のカテゴリーに おいては、同等の又は卓越した特性を有することが示された。 粘性（ｃｐｓ）　４．９　５．２　４．８°　６．１′″　４．５１０すべては ３００■Ｉ／−濃度及び３７℃である。注入速度は、マウスで１ａＺ／分及びラ ットでは５−７分である。 ”　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｔｍｅｎｔａｌ　Ｐｂａｒｖａｃｏｌ ｏｇｙ、第７３巻、　Ｍ、５ｏｖａｋ出版、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ 　１９８４＋第１表、９ページを参照のこと。 ”　５ａｌｖｅｓｅｎ、Ｓ、Ａｃｔａ　Ｒａｄｉｏｌ、５ｕｐｐ１．３６２．７ ３ページ、１９８０を参照本発明の化合物が、コントラスト媒体において改良点 を提供することは前記結果から明らかである。なぜならば血管造影において、高 浸透圧は、血管病を引き起こし、そして６００ＩＩＯ３醜よりも低いコントラス ト媒体溶液は痛を与えないことが知られているか乙である。低粘性と低浸透圧性 との組合せは、今まで、臨床的に有用なコントラスト媒体において決して得られ たことがない。 本明細書に引用されたすべての出版物は、本発明が関係する当業者の熟練のレベ ルを表わし、そしてあたかもそれぞれ個々の出版物がそれぞれ引用によって組込 まれているかのように、引用によって本明細書にそれぞれ組込まれている。 前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ測的にいクラカ詳細に記載され ているけれども、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。 国際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．イオン性コントラスト媒体から非イオン性コントラスト媒体への中間体を製 造するための方法であって：水性システム中で９〜１１のｐＨ及び約６０〜１０ ０℃の範囲の温度で，Ｎ−ヒドロキシアルキル化生成物の選択的製造を完結する ために十分な反応時間、３−（アミノ又はカルボキシアミド）−５−アシルアミ ノ−２，４，６−トリヨード安息香酸と脂肪族ハロヒドリンとを組合せることを 含んで成る方法。
2. ２．前記ハロヒドリンが２〜５個の炭素原子及び１〜４個のオキシ基を有するク ロロヒドリンである請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記ハロヒドリンが１−クロロ−２，３−プロパンジオールである請求の範 囲第２項記載の方法。
4. ４．前記アシル基がアセチルである請求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．イオン性コントラスト媒体から非イオン性コントラスト媒体を合成するため の方法であって：水性システムで９〜１１のｐＨ及び約６０〜１００℃の範囲の 温度で、３−（アミノ又はカルボキシアミノ）−５−アシルアミノ　−２，４， ６−トリヨード安息香酸と２〜５個の炭素原子及び１〜４個のオキシ基を有する ハロヒドリンとを組合せ、第１中間生成物を得るために、前記アシルアミノ基を 選択的にＮ−アルキル化するのに十分な時間反応せしめ；第２中間生成物を得る ためにアシル化剤によりすべてのヒドロキシル基をアシル化し； 酸塩化物と共に前記第２中間体のアシルハリドを形成し；そして 前記非イオン性コントラスト媒体を形成するためにアルキルアミンと前記塩化ア シルとを反応せしめるとを含んで成る方法。
6. ６．すべてのアシル基が２〜３個の炭素原子のものである請求の範囲第５項記載 の方法。
7. ７．前記塩塞が水酸化カルシウム又は水酸化バリウムである請求の範囲第５項記 載の方法。
8. ８．前記ハロヒドリンが２〜４個の炭素原子及び１〜３個の水酸基のクロロヒド リンである請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．前記ハロヒドリンが１−クロロ−２，３−プロパンジオールである請求の範 囲第８項記載の方法。
10. １０．前記アルキルアミンが３〜４個の炭素原子及び２〜３個のオキシ基を有す る請求の範囲第８項記載の方法。
11. １１．前記アルキルアミンが２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、セリノール 、トレオ−又はエリトロ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチルアミンであ り，保護されていず又はアセトニドとして存在する請求の範囲第１０項記載の方 法。
12. １２．前記３−置換基がアシルアミンであり，前記アシル基が２〜３の炭素原子 のものである請求の範囲第１０項記載の方法。
13. １３．すべてのアシル基がアセチルである請求の範囲第１２項記載の方法。
14. １４．前記組合せが、無機塩基の存在下で不活性有機極性溶媒と水との混合物中 で起こる請求の範囲第５項記載の方法。
15. １５．５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６− トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ エチル）−イソフタルアミド。
16. １６．５−（Ｎ−アセトアミド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジ ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド。
17. １７．５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６− トリヨード−メチルーＮ′−１，３，４−（トリヒドロキソートレオーブト−２ −イル）−イソフタルアミド。
18. １８．コントラスト媒体を用いて宿主をＸ−線照射する改良方法であって，コン トラスト媒体として、５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド） −２，４，６−トリヨードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（ ２一ヒドロキシエチル）−イソフタルアミドを用いることを含んで成る方法。
19. １９．コントラスト媒体を用いて宿主をＸ−線照射する改良方法であって，コン トラスト媒体として、５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド） 一２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチルーＮ′−（１，３，４−トリヒドロキシ ートレオーブト−２−イル）−イソフタルアミドを用いることを含んで成る方法 。
20. ２０．生理学的に許容できる媒体中に、約５０〜４００ｍｇＩ／ｍｌの範囲の濃 度で、５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２，４，６− トリヨ−ド−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ エチル）−イソフタルアミド又は５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアセ トアミド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１，３，４−トリ ヒドロキシートレオ−ブト−２−イル）−イソフタルアミドを含んで成るコント ラスト媒体配合物。
21. ２１．非イオン性コントラスト媒体を製造するための方法であって： 第１中間体を得るために、５−アミノ−Ｎ−（モノ又はポリ）−ヒドロキシアル キル−Ｎ−（モノ又はポリ）−ヒドロキシアルキル−イソフタルアミドとヨード 源とを反応せしめ；５−アシルアミノ誘導体を得るために、前記中間体とアシル ハリドとを反応せしめ；そして ５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アシルアミドー２，４，６−トリヨ ード−Ｎ−（モノ又はポリ）−ヒドロキシアルキル−Ｎ−（モノ又はポリ）−ヒ ドロキシアルキルーイソフタルアミドを得るために前記誘導体とエピクロロヒド リンとを反応せしめることを含んで成る方法。
22. ２２．前記５−アミノ−Ｎ−（モノ又はポリ）−ヒドロキシアルキルーＮ′−（ モノ又はポリ）−ヒドロキシアルキルーイソフタルアミドが５−アミノ−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタル アミドであり，前記ヨード源がＫＩＣｌｚであり、前記アシルハリドがアセチル クロリドであり，そして前記エピハロヒドリンがエピクロロヒドリンである請求 の範囲第２１項記載の方法。
23. ２３．アシルアミドベンゼン化合物をアルキル化する改良方法であって， アルコール溶媒中の前記化合物とエピクロロヒドリンとを炭酸水素ナトリウムの 存在下で反応せしめることを含んで成る方法。