JPS5982355A - X線造影剤 - Google Patents

X線造影剤

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JPS5982355A
JPS5982355A JP58180936A JP18093683A JPS5982355A JP S5982355 A JPS5982355 A JP S5982355A JP 58180936 A JP58180936 A JP 58180936A JP 18093683 A JP18093683 A JP 18093683A JP S5982355 A JPS5982355 A JP S5982355A
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Nyegaard and Co AS
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04X-ray contrast preparations
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は背髄造影およびコ11管用の新規な非イオン系
沃累化X線造影剤にIJy−1する。
英国特許第1,321,591号明細書にはある種の非
イオン系化合物がX (M造影剤として記載さnており
、かかる化合物はイオンの面濃度および/または商い浸
透度による副作用に関して従来知らnたイオン系X線造
影剤より重要な進歩を表わしている。かかる化合物は1
他またはそれ以上のX線可視化分野に適するがしかし広
い範囲のかかる用途にとって常に適するわけではない。
一般に、非イオン系X線造影剤は2独類の主要な分野に
おいて有用でありうる。すなわち、一つは尿路造影術お
よび血管造影法金含む血管内可視化、例えば脳、冠状お
よび末梢血管造影法であり、そしてもう一つは背髄造影
法すなわち脳背髄液中への注入である。
放射線専門医は異なる分野の用途に膚に適合した異なる
X線造影11すを使用してきたがしかし広いiii、f
i囲の使用に却−のX線造影剤全使用することが可能な
らば明らかに好都合である。製造規模での経済性と別に
、一つの1更用分野例えば尿路造影の分野で得らAた造
影剤の経験を何か他の分野、例えは面管造影捷たは背髄
造影の分野において使用しうろことも放射線専門医にと
って一層満足のいくことである。本明細書の目的にとっ
て血管内可視化および背髄造影法のすべての形態におい
て19?用さnうるX線造影剤はF −tttv的X線
造影剤」と呼ばnる。
英国特許第1.548.594号明卸1再には21ル類
の特定化合物が6己載さ几ており、こ扛らは[一般”的
X線造影剤」として使用できそして好ましいパラメータ
ーの組〜すなわち低い毒性、低い浸透度、高い安定性、
製造の容易性および高濃度であるがしかし低浸透性であ
るん液を生ずる能力全充足している。高濃度での低い粘
度も望ましい。英国%訂第1,548,594号明細書
に記載さ几るように、各パラメーターについての最小限
の標準は必ずしもそiz自体例外的に高く社ないが、好
ましい性質のすべてのIlJを適当に晶いレベルでゼす
る化合物を見出すのは非′I(に異例である。
J1妾、な構造的類似性ミニ胃するX線造影剤がそnに
もかかわらず例えば毒性のような非常に異なる性質を有
しうることは知らnている。従って好ましい〕ぐラメ−
ターの冗全な組分有しそして一般的X線造影剤として使
用さnうる化合物全確認するのは困難な経験的作業であ
る。
本ih明は英国特許第1,548,594号明卸I併に
示さnる低い毒性、低い浸透度、高い安定性および製造
の容易さなる前記したパラメーターを充たし、一方では
こn、らに加えて旨い溶解度およびよジ傷、別にはセロ
または非常に低い結晶成長速反全有する式 (式中Rは一0H(OH20H)2または−CH2C!
H(OH)O)?201−[を表わj)を有する2枦類
の異性体状N、N’−・ビス(ジヒドロキシプロピル)
−5−[N−(2−ヒドロキシ−6−メドキシプロビル
)アセトアミド:] −2,4,6−)リョードイソフ
タルアミドの発見に基くもので4ある。前記した因子は
本発明の化合物が一方で七扛らの過飽和浴液においてさ
え旨い安定性全確保しながら一般的X線造影剤として使
用さnうることを保証する。式1の化合物のゼロまたは
非常に低い結晶成長速度によυその化合物の面濃度溶液
は結晶性物質が溶液から分離する危険を伴なうことなく
長期間保存可能となる。放射線専門医が凍結乾燥形態の
X線造影剤から使用直前に滅菌m液を調製しなけj5ば
ならないことよシもむしろX線造影剤を滅Fi4溶液の
形で製剤化する方が明らかに有利、である。放射線専門
医により調製さnたかかる浴液は何らの期間も保存でき
ずそしてその結果未便用沼液企処I4する必袂があるゆ
えにX線造影剤は浪費さnる。他方、xM造影剤が滅菌
浴液として製剤化さ几る場合は結晶性物質が浴液から分
NILする危険と幅減するために薬剤はできるだけ低い
結晶成長速度をHすることが好都合である。
従って木兄「男によnば、その立体異性形態2別個にか
または聞み合せて含む前記定義さ扛ン’c式1の化合物
が提供さnる。こnら化合′+/IJは英国%i?’f
i1.321,591号明4++ 1: Kは具体的に
開示さノ1.でおらず、そして前記英国心許に一般的に
開示さ几た化合物より′7!質的でかつ価1直ある進歩
を表わすものである。
Rが一0H(0H20H)2である式Iの化合物、すな
わちN、↑J′−ビス(1,3−ジヒドロキシ−2−プ
ロピル)−5−CN−C2−ヒドロキシ−6−メトキフ
フ口ビル)アセトアミド) −2,4,6−トリヨード
イソフタルアミド(化合9勿A)はエキソおよびエンド
異性体両方の形態で゛存在しそしてかかる異性体のいず
71.も不発・411のΩ回内シ包言さnる。さらに、
この化合′吻は偏光炭素、15子を含有してふ・り向っ
て光字活性形態で存在つる。虻って本発明にはRが−a
n(cu2oH)2であ2式Iの化合物のd−1l−ふ
・よびラセ< Jし態が包含さnる。
Rが一0H20B(○H)−0H20Hである式Iの化
合物すなわちN、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプ
ロピル)−5−(N−2−ヒドロキシ−6−メドキシブ
ロビル)アセトアミド3−2.4.6− トリヨードイ
ンフタルアミド(化汗物B ) モ”1.7jエンドお
よびエキソ異性体の形態で存在するが、しかし6−メド
キシー2−ヒドロキシプロピル鎖に訃ける偏光中心に加
え、2個の基R中にも藺光中心金有する。ざらKg素原
子とペンセン核との間の結合のまゎpの回転は強< ’
rRIJ限さnるので、4’4J(のラセミ化合物を形
成する8ねの鋭像異性体があり、そして本発明は前δ己
)−ベての異性形々−を吊金するものである。
化合”+h A /i−yウスにおけるrj′p脈内m
 II(’LD5oi、v、)1s、ooomgI/k
p以上全イ1し、 以上全台11/I B (7J)そ
I′Lは22,000である。、莢国特許第1.548
.594号明カili HK卦いて一般的X線#i影ハ
11にとって適当であるとして提′!f−さ71.た最
大静脈内$ t4ニl叡界は17.000■X/kgで
ある。
化合′IりIAのマウスにおける脳内Iδ告(LD50
 i、C−)は18501+l? 1: / kgであ
り、−力比金白Bのそれrよ17sor+g工/秒よシ
大きい。4:副特許第1、548.594号明ボ111
hに2いて一戚的X祿逍jβ削にとって4当であるとし
−C提案さ7したJ積大j悩内苺性限界は1500m9
工/ kgである。
化合物AおよびBのウザギにおける′U毒注は10.5
UOmg工/ kyより大きくこの1葭は英国的W「第
1.548.594号明細書において一飯的X廟遺影剤
にとって適当であるとして提案さfしたlf毒性限界で
ある。化合を吻Aは300 till?工/ rnl、
で0.75なる低い浸透吸を汀し、こ7シ(・づ−美国
肴許d11.548,594号明細簀において〜般的X
線ブO影剤にとって適当であるとして提徹さ7したy、
″r大浸透度限界であり、−力比8・′吻flj3[]
0グIA・tft?[J、66なるυ透度全イ1する。
化合物Aは67゛Cで6,1cpそして2[J’Cで1
2.7cp、する粘Ju二1・−灯し、いずれの場合も
?、:、?Wは300 I”g]、’ / r、Il 
テあル。X線造影剤にとって適当であるとして英国tF
S許第1、 S 48.594号明細1Vc屍案ぢれ/
仁眼大粘度なゴ5Z℃で6.5 cp (jAIu 3
00 mg工/ +rI7りである。
化@物Aは水に比叙11’J山jい吊]野j(、すなわ
ち20℃で31 r/100d(1419工/ J! 
)そして37Cで38 V/100+n1(173Q工
/−)を有する。比較的高一度では既知の非イオン系X
線造影剤の大多数はおそらく真正水浴液としてよりもむ
しろ過飽和浴液として存在する。前日に@重度特性によ
り木琴的の化合物は体温で過飽和することなく約40 
f / 100 meの一度で使用さnうる。
化合物Bは佃ら結晶化傾向を・伴なうことなく高桔坂浴
欣例えば100S’/100m/の浴液を形成の数によ
るものでありうる。邊飽和溶液は熱力学的に不安定であ
りそして特にね晶と接触した場合に突然に結晶化しがち
であることは認識さ几よう。かかる結晶化は有忌献の結
晶性物ノ゛1りの注入音生じうるので組織損傷ケ惹起す
る。かかる損傷は一部t」、不注意に注入さ1lr1.
た結晶の寸法の如何によるであろうとしそして明らかに
微細結晶はこの問題光生じiいであろう。小火、微細結
晶の腕濁欣はしけしは注射用に調剤化さ1tでいる。
化合物Aの過h!和浴液は、種っけさnた場合にすら極
端にゆっくり結晶化することが見出さi′した。このこ
との利点の一つけ過飽和浴液からの結晶化傾向が大幅に
減少さn、*つでかかる溶液が長期間保存きれうろこと
である。当然、現代の製剤技術を使用して81晶が存在
するあらゆる可能性ヲ最小限にすることが可能である。
しかしながら、たとえ結晶化が開始しても、非常に遅い
結晶化速度ならひに体温での比勢的商い済解度はその結
晶がバイアル中で非常に小さい1まに留まりそして注入
1几た場合に体液中に速かにに一: 8’Fすることを
、仁(味する。
不発・41Jの化合’+)Iはかくしてそrらの過飽和
浴液が注射に際し°C組織損傷を惹起しうる結晶を生成
する危険を伴なうことなくP期間保存さ扛うるという点
で一#k B′JX線造影創として市に重要である。化
合物Aの結晶成長速度が非常に遅いのでその化合物の真
正溶解度の限定性が低くなる。式1の化合物のこ扛ら性
質によりこ21ら化合物は!時に13′lI記特許明卸
1書金含む文献中に一υ゛に開示さ扛た多くのX線造影
剤より<[’i’要で価値ある進歩をなしている。
安7丁三住に関しては、式Iの化合物は120℃で20
分間の圧熱滅菌に対して安定であることが判明した。こ
の間述において式1の化合物が英国1>許出願第792
3277A刊明A:In書に記載さnるように、沃素の
偽侠衾fr=η゛つで分子内環化をきたす1頃向のある
m−カルボキサミド−0−ヨード−N−(β−ヒドロキ
シアルキル)アニリン部分紫色゛巾することに留意さt
しるべきである。この理由で式Iの化合′+V/Jは英
国仕づ許出願に記載さnるようにそのpHか温度の上昇
と共に減少する生理学的に受答しうる緩術糸1例えtユ
15℃で95かまたはそれ以下のpKa ′fr’ 七
するアンモニア捷たはアミンの存在下に圧熱滅菌される
のが好寸しい。10mMのトリス訃よび0.32叩/2
の0aNa2 EDTAi 首引する化合′吻Aの60
0M9 I / ml、溶液全120℃で20分間圧熱
滅菌するとpH7,55から7.29へのわずカーK[
J、l]6のp)(低下および1111g、/ mtか
らほんの17)Ig/mlへの雁行1ン沃化物Iの増大
しか生じないことケ見出した。TLCおよび■(PLC
′″Cは何の変化も観察さ几なかった。
かくして本発明の化合′助はいずfLもこり造の容易さ
く下記参照)k宮むqil記し良好徒しい・9ラメ−タ
ーの[絹J 含;f4 Lそしてそ2Lゆえ一般的Xf
M造影剤として特に重置である。
本弁明は“また不活付担体と一諸に削記定涌さt′1.
た式Iの化合!I#の少くとも1i!4町を活性成分と
して諷含する放射線医学用組成物をも提供するものであ
る。
本発明の放射線医学用組成物は注射による投与に鏑する
形態、例えばアンプルまたは、<イアル中で好都合に提
供さ扛る。アンプル葦たは/り゛イアルの容稠は例えば
5〜500 mlであることができそして濃度は例えは
20〜500JIg工肩でありうる。
本発明の化合物は任意の好都合な方法で調製さnうるが
、しかし下記方法が特に重要でそして本発明のもう一つ
の%徴を構成するものである。
従って式■ (式中R1l″を前記の意味を有する)を有する化合物
、またはアシル基例えばアセチルまたは束状アセタール
またはケクールのような保砿基の1個またはそg以上を
有するその誘導体を2−ヒドロキシ−6−メドキシプロ
ビル基金導入するのにイア効な1わ!またはそ扛以上の
試薬例えば式%式%( (式中Xは陰イオンとして除去しうる原子または基であ
る)を有する化合物、または保護基例えばアシル基全イ
ーするその誘導体と反応させ、必要ならば続いて任意の
不必要な保護基を加水分珀することにより前記定義さ扛
た式iの化合物を得ることからなる則ml定義さ才した
式lの化合物の製法が提供さ扛る。
式1■の化合物Jか使用さ扛る場合、こnはXがハロゲ
ン原子例えば塩累または臭素原子、または−リールフェ
ートまたは炭化水素サルフェート基例えばトシルまたは
メシル基である弐■の化合物のような反応性のエステル
誘導体が好ましい。
孜応性誘導体は好ましくは例えば非水性媒体例えばメタ
ノール、エタノール、2−メトキシエタノールおよび/
またはプロピレングリコールのようなアルカノール中で
基糸性条件下にアセトアミド出発物質と反応させる。プ
ロピレングリコールは例えばメタノールおよび/または
エタノールと混合して使用さ扛うる。塩基、好都合[i
−、tナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、またはナトリウム丑たはカリウム水酸化物の
ようなアルカリ金属水酸化物が使用さ)上るのが好まし
い。アセトアミド化合物をエポキシドすなわちメトキシ
メチルオキシランと反応させることも可能である。
従って例えば式Iの化合物は式1]の化合物を好1しく
に例えばm基としての水酸化ナトリウムを有するプロピ
レングリコールおよび/またはメタノールの存在下に2
−ヒドロキシ−3−メトキシヅロビルクロライドと汐応
させることにより」b7“jさ才′iうる。
式■のfヒ合物は任X^の&f都合な方法、例えば5−
アセトアミド−2,4,6−)リョードイソフタロイル
クロライドお、tこN/′!I1.た¥J、5−ジアセ
チルアミノー2,4.6− トリヨードイソフタロイル
クロライドラ1.6−シヒドロキシー2−プロピルアミ
ン甘たは2.6−シヒドロキシプロビルアミンと1(応
させ、5−ジアセチルアミノ化合物が使用さ7”した場
合は続いて例えはわずかに−jめらiした温度でのアル
カリ加水分PHにより一方のN−アセチル基を除去する
ことにより裂Mさnうる。この反応は1211えばtC
+媒としてのジメチルホルムアミドまたはジオキサンの
存在下に遂行でき、りf都合にはさらにアルカリ金At
Rf、たはアルカリ土類金属炭vy、鳴または畦炭ば塙
例えは重炭酸カリウムの存在トーに遂行さ!″Lうる。
式■の化合物はまた例えd式■ (式中Rは前記の範味を有する)全イ1する化合物のア
セチル化によっても”14 j’i?さnう/l−1゜
アセチル化は任意の好轄、−8な方法、例えば触媒扇の
鉱酸例えば鎖酸またIri通塙累酸と一緒に無水酢酸(
こnは浴妊としても作用しうる)金便月1することによ
り、−!た!−丁好′ましくはジメチノ[・、]二ルム
アミド′!1′たはジメチルアセドアミドのような極性
浴媒中で敵ノ・ロゲン化惣J金1・45用することQて
より遂行さ1Lうる。不必吸な0−アセチル基か形成さ
れるかまたは他の保護基が存在すイ)場合、こ扛らはこ
の段(J古かまたはO−アーヒチル化さ才tたまたは保
j鷹さnた化合物のヒドロキシアルキル1ヒの後のいず
肚かで除去さ!しつる。0−アセチル基の塩ノ、(付加
水分かは例えば水性アルカリ金属水酸化物例えば水酸化
ナトリウムを使用して遂行でき1反応は好1しくはわず
かに1tjlめらfした温度例えtit約50℃で実施
さ!するっさらに加えて、使用されるアセチル化剤に応
じて他の生成物が形成さ扛そして分離全必要とじつる。
無水酸ヅが触媒としての届砧酸と共に使用さn、る場合
’ % MS lアミノ基はしばしば一部分ビスーアセ
チル化されて7ぬアセチル化さ几た生成物が倚ら几る。
−藪にアセチル化さf′Lだ生成物の混合シ)勿か缶ら
扛よう。所望の専、8は、ビスーアセチルアミノ奉はN
−ヒドロキシアルキル化に先立ち例えばメタノール中で
水酸化ナトリウム金便用することにより穏和な塩基性条
件Fにモノアセチルアミツノ1.に加水分解さnうる。
しかしながらN−ヒドロキシアルキル(Ifビス−アセ
チルアミノ化合=*使用1〜で同時1/1m :/ k
ポリシス(加溶媒分解)させて遂行することも回部であ
る。
本発明の化合物ハ以下に訪明するようにエンド/エキソ
異性をとり易い。下6己の式(式中Rは前記の意味を有
する)についてみるに、隣接するかさt1゛つた沃素原
子訃よびN原子に結合した2−ヒドロキシ−6−メドキ
シプロビル苓の存在による立体障害により惹起さ′nた
N−Co結合(1)の回転811]限によるエキソおよ
びエンド異性体が存在することは認識さnよう。こ1゜
らの異性体は溶液中で平衡化する傾向があるがしかし薄
ノ曽クロマトグラフィーにより分1帷されるに充分に安
定である。
本発明の化合物はまた前に説明したようにラセミ形態お
よび光学活性形態でも存在する。本発明の化合物のそ几
ぞnの光字活性異性体は常法により容易に14らnうる
ことは認識さnよう。
従って例えは化合物7Aのそnぞ扛の光字活性異性体は
2−ヒドロキシ−5−メトキシプロピル基金導入するの
(/C光学活性2−ヒドロキシー6−メドキシプロビル
化剤ヲ131・用することによυイケら扛うる。式■の
化合物の別々の光学異性体は必吸ならば等しい割合で混
合さ扛てラセミ化合物を生成しうる。同様に、化合物B
も光字活1生1tlll卸中IH1体金1史用すること
により調製さ扛うる。
先((定義さ′nf?:、式11の化合物は式1の化合
物の製伍のための重要な中曲体でありそして本発明のも
う一つの特鑓を構成するものである。
式Iおよび式■の化合・吻のJA造全全以上説明する。
温度は摂氏によるものとする。活性成分として本発明の
式l分有する化合′吻を含有する放射線医学用組成物も
以F’ +c例示する。
J!A遺例 5−アセトアミド−N、N’−ビス(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロピル) −2,4,6−ドリヨードイン
フタルアミド 5−アミノ−N 、N ’−ビス(1,6−シヒドロキ
シー2−プロピル) −2,4,6−ドリヨードイソ7
タル’f i ト(300F ) ’r:90℃< r
+r+浴中)で無水耐I投(1,5t)中に懸濁させそ
して次にp−トルエンスルホン 混@−物を4時1f,il半加熱し−しして次に菟温′
まで体徐に冷却した。生#,V.物k ’If” yt
u器上に巣めぞして少酸の無水酢酸で洗った。収i1z
− 55 3 1。この生成物tメタノ・−ル(6[J
Om/りおよび水(600ml)の混合物中に室温で懸
濁δせそして5N水酸化ナトリウム( 2 0 U r
rt )の添加によf)pkVk約11.5に61^l
整した。このifl舒物を50℃で加熱しそしてpHが
約10.5に保持さn2るようにしてさらに5N水酸化
ナトリウム(2357nl)k滴ドした。2〜6時間佐
pHは減少せず、そして加水分解は完結した。至温に冷
却したのちこの混合物をpH約6となるまで6Nl恭醐
で酸性化した。室温で2時間4′V拌後、混合柳を6℃
に2〜6日間冷却した。生成l吻全濾過器上に里め、水
(500m7り中に懸濁させそして再び7濾過した。
収積2577、役点270C以上。
元素分析1+# (016H20■3iq3o、として
)泪着帥: 25.72 2.7tJ  51196 
5.62実 世1111自  :   25.6B  
   2.85    510      6.05T
LC(プレコートさfしたTTJOプレート、メルり社
製シリカゲ゛ル6LIF−254、OH,C15/Mθ
0)((713:30)で展開〕では1個のスポットが
示さ7’した。Rf=0.58゜ 例  1 N、N’−ビス(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル
) −5−[N −(2−ヒドロキシ−6−メドキシプ
ロビル)アセトアミl−’ :] −2,4,6−トリ
ヨードイソツクルアミド(化合物A) 5−アセトアミド−N、N’−ビス(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロピル) −2,4,6−)リョードイン
フタルアミド(1036P、1,39モル)′fcプロ
ピレンダリコール(4170d)およびメタノール(4
170me)のl捏合9勿中でスラリーとなした。18
.25M水酸化すトリウム(114+al、2.08モ
ル)の添加後、この混合物ケ約50Cに加熱した。全部
またはほとんど全部の出発物頚が浴屏すると、過剰のメ
タノール金真りF下に蒸発させた。次に2−ヒドロキシ
−6−メドキシプロビルクロライF C259F 、2
.[)8モル) f添加した。この反眠、混合物を50
℃で44時間加ρ(しそして次に4温で44時間侶存し
た。濃を翻j+iで中力」した仏、反応混合物全真空下
に蒸発させた。残買物をメタノール(3500ml)中
にF !’J了させそしてダウエックス(Dowex)
 lうイオンター?(イθ・1月ft I X 4 (
2,87kf/−)およびアンバーライト(Amber
l、1te)j’4りイオン9. 伊; 4u 1li
i (1,2kg)の(昆@!1勿で処I中しグ(−。
イオン交井・!和111旨1勤尚しそ゛して80%水性
メタノールで洸つr0ン沖Y丙を真空−T−’ K蒸昇
5乾1ぺ・1させ−そして残1ず7物爪、8[JCでイ
ソフ゛ロビルγルコール(5t ) 中K t<j I
IA ”J (ff 7’c。
16.5℃に冷却することにより生成物をvL、殿させ
そして枦)A、A ’;!j:上に一4ξめf:。イソ
プロピルアルコール(4t)からのjQ結ihによりさ
らに精製した。収−577f(フラクションI)。
24!1iのインプロピルアルコール母液含S@、めそ
して、J!′1.9十に#発乾固させた。7+度を60
℃から105℃に上昇させて蒸発を促進させた。残留物
をイソプロピルアルコール(2t)かう再結晶した。・
収t 419 ? (フラクション1)。
フラクションIおよび■全果めそして55℃で80%水
性メタノール(2t)中に浴用させそして次にこの溶液
を55℃で真空下に蒸発帳固1させた。収量9542゜
この操作は結晶をより可溶性の形態に変換するために遂
″行さnた。生成物音メタ、ノール(11,10me)
中に浴出させそして26時j13還M「させた。熱メタ
ノールに不耐性の結晶が約2時間仮に結晶化全開l治し
た。さらにメタノール(250ηi)全沸騰している間
に添加した。次にこの混合物全冷却しセし−C64時間
攪拌した。メタノール50 rne金1辰後の段階で加
えた。生成′吻を濾過器上に染めそして冷メタノールで
洗った。収−+182810次に生成I吻を80%水性
メタノール(2t)中[55Cで溶解さぜそしてこの溶
液を真空下に蒸発乾固させた。残留物を沸騰メタノール
(1150m/り中に溶解させそして一夜還流さ硝た。
この混合物全沸騰中にさらにメタノール(750ml)
で希釈した。熱メタノール中に不溶の結晶がこの撲作中
に結晶化(また。冷却しそしてm押鏝に、結晶を炉寿し
た。収駿696 r。この生成物全メタノール(15L
IOm/りおよび水(600rnl)のM@I吻中に#
解させそしてこのB液ケ、に突上に55’Cで蒸発併置
さぜた。終りに残留物を水(700me)中に俗解させ
そしてA梁下に55℃で#発乾固さぜた。収1t170
6 f 、 H’i p、 184〜186℃oTT−
、0 (プレコートさ:j1. fc TLO用プレー
ト、メツCり社製シリカケ゛ル6OF−254使用、そ
してn−BuO月/HOA(!/H20(50: 11
’25)中で展IFI )ではRf= 0.45および
Rf=’o、5502個のスポットが1:4の荊合でみ
られた。この2 rlllのスポットはエンド/エキソ
異性体を表わす。
元素分析値(020H28工309として)計!j1’
(ift:28.;F6   3.38   45.5
9    s、03   17.24実御1値:28.
68 3.44 45.3  5.15 17.03例
  2 N 、N /−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)
−5−[:N−(2−ヒドロキシ−6−メドキシプロビ
ル)アセトアミド] −2,4,6−)リョードイソフ
タルアミF(化合物B) プロピレングリコール(2,4t )中の英L!i1 
%許第1,548,594号明却l−f’!の記載と同
様にして111M製さ1.た5−アセトアミド−N、N
’−ビス(2,6−ジヒドロキシプロピル) −2,4
,6−ドリヨードインフタルアミド(800?、1.0
7モル)の懸濁液に16.5M水酸化ナトリウム(9,
7,M!%1.61モル)を加えそしてこのv:、濁液
全出発9勿貿が溶解す2、首で約70℃で攪拌した。次
にこの浴液を約651〕vc付却しセして2−ヒドロキ
シ−6−メドキシゾロビルクロライl−’ (199,
5r、1.61モル)fr:添〃11シた。約16時間
後、反応混2合+U+を約50℃にさらに8時間加熱し
た。塩酸の添加により戊応を急?Gしそして次にこの混
合物を真空1:に蒸発舎内させた。残留物を7タノール
(2,5t)中にyliせそして不溶の喘を枦去した。
浴液を水(575ml)で希釈しそして光、分計のアン
バーライトIR−120陶イメーン交換樹脂およびダウ
エックス1×4陰イオン交換樹脂で処理して3111斃
聰葡1t;r:去した。7+”l 3tツ佼俗液を水飲
で処理しぞして真空下に蒸発乾固させた。残’di ’
IW 客2−ヲロノξノール(3,2/、 )中に加熱
して沿飴芒ぜそして次にこの俗故を貞突上に蒸発乾固さ
せた。残留物を熱2−プロノξノール(6,2t)中V
Cm斤rさせそし、−てこの浴液を一40℃にF9却す
ると生成物が結晶化した。生M、9辺全濾過器上に東め
た。収邦71B?。この結晶(7011)を沸騰2−ヅ
ロパノーノL(2,8j)中に4−9解させそして2日
間趙流逼せた。数時間体、熱2−プロパツールに不溶の
結晶か結晶化し始めた。
この混合物を熱時rp過した。収叶490 y、この結
晶を水に溶解させそして浴液を真空Tに蒸発乾固させた
この生成物’1TLo(メルク社製シリカゲル6O−F
254 i史用)にかけ、クロロホルム/メタノール(
70:3(J )を用いて′fh丙1にするとRf=(
J、48全弔する1個のスポットが出現した。Il1元
゛吻r1はRf= 0.39であった。生成物音TTJ
Gにかけ1−ブタノール/氷酢配/水(5Ll:11:
25)金用いて浴耐するとエンド/エキソ異性体がそ扛
ぞ(′LRf= 0.26およびRf−0,55忙4j
する2睡のスポットとして出現した。HPLOではエン
ド/エキソ異性体がそnぞ几保持時間55.86−1?
よび53.37分をン汀する24固のピークとして示さ
才]、た(Brαm1eeTJabs 5pheri 
 5 RP 1B 5μmカラム上水中の1〜16%O
H3ONを用い毎分0.2%の勾配浴l碓法で遂行)。
十詭化格Aた水浴液中のエンド/エキソ異性体の比率は
約20二80でちる。
元素分析値(02oH2sI3NsO9として)言1 
′抑 11区 :  28.76   3.i    
45.59   5.03実測111j1.:28.7
8 3.33 45.8  5.12放射線医学用組成
物 本発す1JのN 、 N ’−ビス(1,3−ンヒドロ
Φシー2−プロピル)−5−[:N−(2−ヒドロキシ
−ろ−メトギンプロビル)アセト°アミド]−2,4,
6−)リョードイソフタルアミド(化OH(fpA)、
トロメタモール(trometamol)()リス)お
よびニブテート(OaNa2BDTA)を注射に適すふ
水(およそ95[!me)中に浴片tさせる。2M塩酸
を用いてpHをZ5に調整しそして注射に適する水を加
えて浴液の容K k 1000nplとなす。この溶液
゛を膜P禍しそしてびん甘たは注引用バイアル中に充填
する。
注入溶成は250 mlおよび50D+紹のひん中にA
夷さnるが、一方注射用浴准は2θ、50および100
 rnl、の注射用バイアル中に光ノp(さ扛る。
充填さn、た生成物を120℃で20分間圧熱滅菌する
化合wJl    219y5291 595f  5
26f  768f’  964M’トロメメトロル 
 1.2r   1.2f   1.2f   1.2
r   1.2S’   1.2f(トリス)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)その立体異性形態を別々にtfcは組み合せて含め
    て一般式1 (式中Rは一〇H(CH20H) 2または−CH2C
    H(0日)CH20Hを表わす)を有する化合物。 2)  N、N’−ビス(1,6−シヒドロキシー2−
    プロピル)−5−(N−(2−ヒドロキシ−3−メトキ
    シプロピル)アセトアミド) −2,4,6−ドリヨー
    ドイソフタルアミドである前記特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 3)  N、N’−ビス(2,3−’)ヒドロキシプロ
    ピル)−5−(N−2−ヒドロキシ−5−メトキシプロ
    ピル)アセトアミド) −2,4,6−)リヨードイソ
    フタルアミドである前記特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 4)式■ ■ (式中Rは前記特許請求の範囲第1項に定義されたとお
    りである)fc有する化合物または1個またはそれ以上
    の保護基を有するその誘導体を2−ヒドロキシ−5−メ
    トキシプロピル基を導入するのに有効な1種またはそれ
    以上の試薬と反応させぞして必要な場合は次に任届の不
    必鰻J、保訓基を加水分ルイしてそnKより前記;特r
    r請求の似門島1項姉定義さnた式1全菊する化合物ケ
    得ることからなる前記特許gi′f求の範囲第1更に定
    義さnた式Iの化合物の製法。 5)2−ヒト゛ロキシー5−2メトキシプロピル基金導
    入するのシてイ1効な試薬が式l11OH3012cl
    (OHOH2X    (lll+(式中又は陰イオン
    として陶゛、云しうる原子またC、J:基である)を4
    1−!る化餅物または保祿基分有するその誘導体である
    ことからなる前記特許請求の範囲第4項記載の方法。 6)式■の化合物またはその誘導体がはじめに5−アセ
    トアミド−2,4,6−ドリヨードイソフタロイルクロ
    ライドおよび/または5−ジアセチルアミノ−2,4,
    6−ドリヨードイソフタロイルクロライド金1.6−シ
    ヒドロキシー2−プロピルアミン゛または2,3−ジヒ
    ドロキシプロピルアミンと反応させることにより調製さ
    几ることからなる前記特許請求の範囲第4または第5項
    記載の方法。 7)式■の化合物またはその誘導体がはじめに式1v ■ (式中Rは前自己慣1.71・)ilJ求の範囲第1項
    に力!荘さn/ことおりである)を廟する化合’I@J
     tアセチル化しぞ扛により弐■の化合物またはその誘
    導体を得ることによりalldされることからなる前6
    己特跨′丁6白3之の6屯囲第4または第5項口己載の
    方法。 8)不活性担体と一緒の前記9寺i′(沿゛イ求の範囲
    第1項に定義さn、た式1の化合物を活性成分として包
    含する放射線医学用組成物。 9)バイアル芽た(・よアンプル中における前記特許8
    h求の範囲第8項記載の組成物。 10)各バイアルまたはアンプルが前記活性成分全20
    〜500mgI/−の濃1度で含有することからなる前
    記特許請求の範囲第9項記載の組成物。
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