JP2568166B2

JP2568166B2 - Ｘ線造影剤

Info

Publication number: JP2568166B2
Application number: JP58180936A
Authority: JP
Inventors: クニユ−ト・ヴイツレ
Original assignee: NYUKOMEDO IMEEJINGU AS
Current assignee: NYUKOMEDO IMEEJINGU AS
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-09-30
Publication date: 1996-12-25
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: DK162045B; EP0105752B1; NO1994014I1; DE3363423D1; EP0105752A1; NO160918B; JPS5982355A; DK451983D0; HK22891A; DK162045C; NO160918C; NO833563L; ATE19622T1; DK451983A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は背髄造影および血管用の新規な非イオン系沃
素化Ｘ線造影剤に関する。

英国特許第1,321,591号明細書にはある種の非イオン
系化合物がＸ線造影剤として記載されており、かかる化
合物はイオンの高濃度および／または高い浸透度による
副作用に関して従来知られたイオン系Ｘ線造影剤より重
要な進歩を表わしている。かかる化合物は１種またはそ
れ以上のＸ線可視化分野に適するがしかし広い範囲のか
かる用途にとつて常に適するわけではない。一般に、非
イオン系Ｘ線造影剤は２種類の主要な分野において有用
でありうる。すなわち、一つは尿路造影術および血管造
影法を含む血管内可視化、例えば脳、冠状および末梢血
管造影法であり、そしてもう一つは背髄造影法すなわち
脳背髄液中への注入である。

放射線専門医は異なる分野の用途に特に適合した異な
るＸ線造影剤を使用してきたがしかし広い範囲の使用に
単一のＸ線造影剤を使用することが可能ならば明らかに
好都合である。製造規模での経済性と別に、一つの使用
分野例えば尿路造影の分野で得られた造影剤の経験を何
かの他の分野、例えば血管造影または背髄造影の分野に
おいて使用しうることも放射線専門医にとつて一層満足
のいくことである。本明細書の目的にとつて血管内可視
化および背髄造影法のすべての形態において使用されう
るＸ線造影剤は「一般的Ｘ線造影剤」と呼ばれる。

英国特許第1,548,594号明細書には２種類の特定化合
物が記載されており、これらは「一般的Ｘ線造影剤」と
して使用できそして好ましいパラメーターの組、すなわ
ち低い毒性、低い浸透度、高い安定性、製造の容易性お
よび高濃度であるがしかし低浸透性である溶液を生ずる
能力を充足している。高濃度での低い粘度も望ましい。
英国特許第1,548,594号明細書に記載されるように、各
パラメーターについての最小限の標準は必ずしもそれ自
体例外的に高くはないが、好ましい性質のすべての
「組」を適当に高いレベルで有する化合物を見出すのは
非常に異例である。

密接な構造的類似性を有するＸ線造影剤がそれにもか
かわらず例えば毒性のような非常に異なる性質を有しう
ることは知られている。従つて好ましいパラメーターの
完全な組を有しそして一般的Ｘ線造影剤として使用され
うる化合物を確認するのは困難な経験的作業である。

本発明は英国特許第1,548,594号明細書に示される低
い毒性、低い浸透度、高い安定性および製造の容易さな
る前記したパラメーターを充たし、一方ではこれらに加
えて高い溶解度およびより特別にはゼロまたは非常に低
い結晶成長速度を有する式（式中Ｒは−CH（CH₂OH）_２または−CH₂CH（OH）CH₂OH
を表わす）を有する２種類の異性体状N,N′−ビス（ジ
ヒドロキシプロピル）−５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−
３−メトキシプロピル）アセトアミド〕−2,4,6−トリ
ヨードイソフタルアミドの発見に基くものである。前記
した因子は本発明の化合物が一方でそれらの過飽和溶液
においてさえ高い安定性を確保しながら一般的Ｘ線造影
剤として使用されうることを保証する。式Ｉの化合物の
ゼロまたは非常に低い結晶成長速度によりその化合物の
高濃度溶液は結晶性物質が溶液から分離する危険性を伴
なうことなく長期間保存可能となる。放射線専門医が凍
結乾燥形態のＸ線造影剤から使用直前に滅菌溶液を調製
しなければならないことよりもむしろＸ線造影剤を滅菌
溶液の形で製剤化する方が明らかに有利である。放射線
専門医により調製されたかかる溶液は何らの期間も保存
できずそしてその結果未使用溶液を処置する必要がある
ゆえにＸ線造影剤は浪費される。他方、Ｘ線造影剤が滅
菌溶液として製剤化される場合は結晶性物質が溶液から
分離する危険を軽減するために薬剤はできるだけ低い結
晶成長速度を有することが好都合である。

従つて本発明によれば、その立体異性形態を別個にか
または組み合せて含む前記定義された式Ｉの化合物が提
供される。これら化合物は英国特許第1,321,591号明細
書には具体的に開示されておらず、そして前記英国特許
に一般的に開示された化合物より実質的でかつ価値ある
進歩を表わすものである。

Ｒが−CH（CH₂OH）_２である式Ｉの化合物、すなわち
N,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）−５
−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ア
セトアミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド
（化合物Ａ）はエキソおよびエンド異性体両方の形態で
存在しそしてかかる異性体のいずれも本発明の範囲内に
包含される。さらに、この化合物は偏光炭素原子を含有
しており従つて光学活性形態で存在する。従つて本発明
にはＲが−CH（CH₂OH）_２である式Ｉの化合物のｄ−、
１−およびラセミ形態が包含される。

Ｒが−CH₂CH（OH）−CH₂OHである式Ｉの化合物すなわ
ちN,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−
（Ｎ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アセト
アミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（化合
物Ｂ）もまたエンドおよびエキソ異性体の形態で存在す
るが、しかし３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル鎖
における偏光中心に加え、２個の基Ｒ中にも偏光中心を
有する。さらに窒素原子とベンゼン核との間の結合のま
わりの回転は強く制限されるので、４種のラセミ化合物
を形成する８種の鏡像異性体があり、そして本発明は前
記すべての異性形態を包含するものである。

化合物Ａはマウスにおける静脈内毒性（LD₅₀i.v.）1
8,000mg I/kg以上を有し、一方化合物Ｂのそれは22,000
である。英国特許第1,548,594号明細書において一般的
Ｘ線造影剤にとつて適当であるとして提案された最大静
脈内毒性限界は17,000mg I/kgである。

化合物Ａのマウスにおける脳内毒性（LD₅₀i.c.）は18
50mg I/kgであり、一方化合物Ｂのそれは1750mg I/kgよ
り大きい。英国特許第1,548,594号明細書において一般
的Ｘ線造影剤にとつて適当であるとして提案された最大
脳内毒性限界は1500mg I/kgである。

化合物ＡおよびＢのウサギにおける腎毒性は10,500mg
I/kgより大きくこの値は英国特許第1,548,594号明細書
において一般的Ｘ線造影剤にとつて適当であるとして提
案された腎毒性限界である。化合物Ａは300mgI/mlで0.7
5なる低い浸透度を有し、これは英国特許第1,548,594号
明細書において一般的Ｘ線造影剤にとつて適当であると
して提案された最大浸透度限界であり、一方化合物Ｂは
300mg I/mlで0.66なる浸透度を有する。化合物Ａは37℃
で6.1cpそして20℃で12.7cpなる粘度を有し、いずれの
場合も濃度は300mg I/mlである。Ｘ線造影剤にとつて適
当であるとして英国特許第1,548,594号明細書に提案さ
れた最大粘度は37℃で6.5cp（濃度300mg I/ml）であ
る。

化合物Ａは水に比較的高い溶解度、すなわち20℃で31
g/100ml（141mg I/ml）そして37℃で38g/100ml（173mg
I/ml）を有する。比較的高濃度では既知の非イオン系Ｘ
線造影剤の大多数はおそらく真正水溶液としてよりもむ
しろ過飽和溶液として存在する。前記溶解度特性により
本発明の化合物は体温で過飽和することなく約40g/100m
lの濃度で使用されうる。

化合物Ｂは何ら結晶化傾向を伴なうことなく高濃度溶
液例えば100g/100mlの溶液を形成する。これは存在する
異性体種（スペシース）の数によるものでありうる。過
飽和溶液は熱力学的に不安定でありそして特に種晶と接
触した場合に突然に結晶化しがちであることは認識され
よう。かかる結晶化は有意量の結晶性物質の注入を生じ
うるので組織損傷を惹起する。かかる損傷は一部は不注
意に注入された結晶の寸法の如何によるであろうとしそ
して明らかに微細結晶はこの問題を生じないであろう。
事実、微細結晶の懸濁液はしばしば注射用に製剤化され
ている。

化合物Ａの過飽和溶液は、種つけされた場合にすら極
端にゆつくり結晶化することが見出された。このことの
利点の一つは過飽和溶液からの結晶化傾向が大幅に減少
され、従つてかかる溶液が長期間保存されうることであ
る。当然、現代の製剤技術を使用して種晶が存在するあ
らゆる可能性を最小限にすることが可能である。しかし
ながら、たとえ結晶化が開始しても、非常に遅い結晶化
速度ならびに体温での比較的高い溶解度はその結晶がバ
イアル中で非常に小さいままに留まりそして注入された
場合に体液中に速やかに溶解することを意味する。

本発明の化合物はかくしてそれらの過飽和溶液が注射
に際して組織損傷を惹起しうる結晶を生成する危険を伴
なうことなく長期間保存されうるという点で一般的Ｘ線
造影剤として特に重要である。化合物Ａの結晶成長速度
が非常に遅いのでその化合物の真正溶解度の限定性が低
くなる。式Ｉの化合物のこれらの性質によりこれら化合
物は特に前記特許明細書を含む文献中に一般に開示され
た多くのＸ線造影剤より重要で価値ある進歩をなしてい
る。

安定性に関しては、式Ｉの化合物は120℃で20分間の
圧熱滅菌に対して安定であることが判明した。この関連
において式Ｉの化合物が英国特許出願第7923277A号明細
書に記載されるように、沃素の置換を伴つて分子内環化
をきたす傾向のあるｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨード−
Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）アニリン部分を含有す
ることに留意されるべきである。この理由で式Ｉの化合
物は英国特許出願に記載されるようにそのpHが温度の上
昇と共に減少する生理学的に許容しうる緩衝系、例えば
15℃で9.5かまたはそれ以下のpKaを有するアンモニアま
たはアミンの存在下に圧熱滅菌されるのが好ましい。10
mMのトリスおよび0.32mg/gのCaNa₂EDTAを含有する化合
物Ａの300mg I/ml溶液を120℃で20分間圧熱滅菌するとp
H7.35から7.29へのわずかに0.06のpH低下および11μg/m
lからほんの17μg/mlへの無機沃化物の増大しか生じな
いことを見出した。TLCおよびHPLCでは何の変化も観察
されなかつた。

かくして本発明の化合物はいずれも製造の容易さ（下
記参照）を含む前記した好ましいパラメーターの「組」
を有しそしてそれゆえ一般的Ｘ線造影剤として特に重要
である。

本発明はまた不活性担体と一緒に前記定義された式Ｉ
の化合物の少くとも１種類を活性成分として包含する放
射線医学用組成物をも提供するものである。

本発明の放射線医学用組成物は注射による投与に適す
る形態、例えばアンプルまたはバイアル中で好都合に提
供される。アンプルまたはバイアルの容量は例えば５〜
500mlであることができそして濃度は例えば20〜500mg I
/mlでありうる。

本発明の化合物は任意の好都合な方法で調製されうる
が、しかし下記方法が特に重要でそして本発明のもう一
つの特徴を構成するものである。

従つて式II （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合物、また
はアシル基例えばアセチルまたは環状アセタールまたは
ケタールのような保護基の１個またはそれ以上を有する
その誘導体を２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル基
を導入するのに有効な１種またはそれ以上の試薬例えば
式III CH₃OCH₂CHOHCH₂X （III）（式中Ｘは陰イオンとして除去しうる原子または基であ
るあを有する化合物、または保護基例えばアシル基を有
するその誘導体と反応させ、必要ならば続いて任意の不
必要な保護基を加水分解することにより前記定義された
式Ｉの化合物を得ることからなる前記定義された式Ｉの
化合物の製法が提供される。

式IIIの化合物が使用される場合、これはＸがハロゲ
ン原子例えば塩素または臭素原子、またはサルフエート
または炭化水素サルフエート基例えばトシルまたはメシ
ル基である式IIIの化合物のような反応性のエステル誘
導体が好ましい。反応性誘導体は好ましくは例えば非水
性媒体例えばメタノール、エタノール、２−メトキシエ
タノールおよび／またはプロピレングリコールのような
アルカノール中で塩基性条件下にアセトアミド出発物質
と反応させる。プロピレングリコールは例えばメタノー
ルおよび／またはエタノールと混合して使用されうる。
塩基、好都合にはナトリウムメトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド、またはナトリウムまたはカリウム
水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物が使用されるの
が好ましい。アセトアミド化合物をエポキシドすなわち
メトキシメチルオキシランと反応させることも可能であ
る。

従つて例えば式Ｉの化合物は式IIの化合物を好ましく
は例えば塩基としての水酸化ナトリウムを有するプロピ
レングリコールおよび／またはメタノールの存在下に２
−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルクロライドと反応
させることにより製造されうる。

式IIの化合物は任意の好都合な方法、例えば５−アセ
トアミド−2,4,6−トリヨードイソフタロイルクロライ
ドおよび／または５−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリ
ヨードイソフタロイルクロライドを1,3−ジヒドロキシ
−２−プロピルアミンまたは2,3−ジヒドロキシプロピ
ルアミンと反応させ、５−ジアセチルアミノ化合物が使
用された場合は続いて例えばわずかに高められた温度で
のアルカリ加水分解により一方のＮ−アセチル基を除去
することにより製造されうる。この反応は例えば溶媒と
してのジメチルホルムアミドまたはジオキサンの存在下
に遂行でき、好都合にはさらにアルカリ金属またはアル
カリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩例えば重炭酸カリウ
ムの存在下に遂行されうる。

式IIの化合物はまた例えば式IV （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合物のアセ
チル化によつても製造されうる。アセチル化は任意の好
都合な方法、例えば触媒量の鉱酸例えば硫酸または過塩
素酸と一緒に無水酢酸（これは溶媒としても作用しう
る）を使用することにより、または好ましくはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような極性
溶媒中で酸ハロゲン化物を使用することにより遂行され
うる。不必要なＯ−アセチル基が形成されるかまたは他
の保護基が存在する場合、これらはこの段階かまたはＯ
−アセチル化されたまたは保護された化合物のヒドロキ
シアルキル化の後のいずれかで除去されうる。Ｏ−アセ
チル基の塩基性加水分解は例えば水性アルカリ金属水酸
化例えば水酸化ナトリウムを使用して遂行でき、反応は
好ましくはわずかに高められた温度例えば約50℃で実施
される。

さらに加えて、使用されるアセチル化剤に応じて他の
生成物が形成されそして分離を必要としうる。無水酢酸
が触媒としての脳硫酸と共に使用される場合、第１アミ
ノ基はしばしば一部分ビス−アセチル化されて過アセチ
ル化された生成物が得られる。一般にアセチル化された
生成物の混合物が得られよう。所望の場合は、ビス−ア
セチルアミノ基はＮ−ヒドロキシアルキル化に先立ち例
えばメタノール中で水酸化ナトリウムを使用することに
より緩和な塩基性条件下にモノアセチルアミノ基に加水
分解されうる。しかしながらＮ−ヒドロキシアルキル化
をビス−アセチルアミノ化合物を使用して同時にソルボ
リシス（加溶媒分解）させて遂行することも可能であ
る。

本発明の化合物は以下に説明するようにエンド／エキ
ソ異性をとり易い。下記の式（式中Ｒは前記の意味を有する）についてみるに、隣接
するかさばつた沃素原子およびＮ原子に結合した２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシプロピル基の存在による立体障
害により惹起されたＮ−CO結合（１）の回転制限による
エキソおよびエンド異性体が存在することは認識されよ
う。これらの異性体は溶液中で平衡化する傾向があるが
しかし薄層クロマトグラフイーにより分離されるに充分
に安定である。

本発明の化合物はまた前に説明したようにラセミ形態
および光学活性形態でも存在する。本発明の化合物のそ
れぞれの光学活性異性体は常法により容易に得られうる
ことは認識されよう。従つて例えば化合物Ａのそれぞれ
の光学活性異性体は２−ヒドロキシ−３−メトキシプロ
ピル基を導入するのに光学活性２−ヒドロキシ−３−メ
トキシプロピル化剤を使用することにより得られうる。
式Ｉの化合物の別々の光学異性体は必要ならば等しい割
合で混合されてラセミ化合物を生成しうる。同様に、化
合物Ｂも光学活性側鎖中間体を使用することにより調製
されうる。

先に定義された式IIの化合物は式Ｉの化合物の製造の
ための重要な中間体でありそして本発明のもう一つの特
徴を構成するものである。

特開昭53−21137号公報には、N,N′−ビス（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−５−（Ｎ−ヒドロキシ−３−メ
トキシプロピル）アセトアミド〕−2,4,6−トリヨード
イソフタルアミドが記載されており、この化合物は水へ
の溶解性が23℃で120℃（w/w）以上と非常に高く、毒性
は低いので優れたＸ線像影剤である。本発明の化合物
は、上記化合物の2,3−ジヒドロキシプロピル基の３−O
Hを３−OCH₃に変えたものに相当する。一般にヒドロキ
シル基は水への溶解性を助け、相当するメトキシ化合物
は親油性であり、はるかに低い水溶解性しか有しないこ
とが知られている。然るに本発明化合物（Ｉ）は親油性
は高まるが意外にも水への溶解性は上記公知化合物と同
様に23℃で120℃（w/w）以上であつた。さらに親油性が
増大すると毒性も一般に高くなることが知られている
が、本発明化合物（Ｉ）の毒性は上記公知化合物と同等
であつた。

式Ｉおよび式IIの化合物の製造を以下に説明する。温
度は摂氏によるものとする。活性成分として本発明の式
Ｉを有する化合物を含有する放射線医学用組成物も以下
に例示する。

製造例５−アセトアミド−N,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ−
２−プロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド５−アミノ−N,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ−２−
プロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（300
g）を90℃（湯浴中）で無水酢酸（1.5）中に懸濁させ
そして次にｐ−トルエンスルホン酸（3g）を加えた。こ
の混合物を４時間半加熱しそして次に室温まで徐徐に冷
却した。生成物を過器上に集めそして少量の無水酢酸
で洗つた。収量353g。この生成物をメタノール（600m
l）および水（300ml）の混合物中に室温で懸濁させそし
て5N水酸化ナトリウム（200ml）の添加によりpHを約11.
5に調整した。この混合物を50℃で加熱しそしてpHが約1
0.5に保持されるようにしてさらに5N水酸化ナトリウム
（235ml）を滴下した。２〜３時間後pHは減少せず、そ
して加水分解は完結した。室温に冷却したのちこの混合
物をpH約６となるまで6N塩酸で酸性化した。室温で２時
間撹拌後、混合物を３℃に２〜３日間冷却した。生成物
を過器上に集め、水（500ml）中に懸濁させそして再
び過した。収量257g、融点270℃以上。

元素分析値（C₁₆H₂₀I₃N₃O₇として）Ｃ％Ｈ％Ｉ％Ｎ％計算値： 25.72 2.70 50.96 5.62 実測値： 25.68 2.85 51.0 6.03 TLC〔プレコートされたTLCプレート、メルク社製シリカ
ゲル60F−254、CHCl₃/MeOH（70:30）で展開〕では１個
のスポツトが示された。R_f＝0.38。

例１ N,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）−５
−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ア
セトアミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド
（化合物Ａ）５−アセトアミド−N,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ
−２−プロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミ
ド（1036g、1.39モル）をプロピレングリコール（4170m
l）およびメタノール（4170ml）の混合物中でスラリー
となした。18.25M水酸化ナトリウム（114ml、2.08モ
ル）の添加後、この混合物を約50℃に加熱した。全部ま
たはほとんど全部の出発物質が溶解すると、過剰のメタ
ノールを真空下に蒸発させた。次に２−ヒドロキシ−３
−メトキシプロピルクロライド（259g、2.08モル）を添
加した。この反応混合物を50℃で44時間加熱しそして次
に室温で44時間保存した。濃塩酸で中和した後、反応混
合物を真空下に蒸発させた。残留物をメタノール（3500
ml）中に溶解させそしてダウエツクス（Dowex）陰イオ
ン交換樹脂１×４（2.87kg）およびアンバーライト（Am
berlite）陽イオン交換樹脂（1.2kg）の混合物で処理し
た。イオン交換樹脂を過しそして80％水性メタノール
で洗つた。液を真空下に蒸発乾固させそして残留物を
80℃でイソプロピルアルコール（５）中に溶解させ
た。13.5℃に冷却することにより生成物を沈殿させそし
て過器上に集めた。イソプロピルアルコール（４）
からの再結晶によりさらに精製した。収量577g（フラク
シヨンＩ）。

２種のイソプロピルアルコール母液を集めそして真空
下に蒸発乾固させた。温度を60℃から105℃に上昇させ
て蒸発を促進させた。残留物をイソプロピルアルコール
（２）から再結晶した。収量419g（フラクシヨンI
I）。

フラクシヨンＩおよびIIを集めそして55℃で80％水性
メタノール（２）中に溶解させそして次にこの溶液を
55℃で真空下に蒸発乾固させた。収量954g。この操作は
結晶をより可溶性の形態に変換するために遂行された。
生成物をメタノール（1110ml）中に溶解させそして26時
間還流させた。熱メタノールに不溶性の結晶が約２時間
後に結晶化を開始した。さらにメタノール（250ml）を
沸騰している間に添加した。次にこの混合物を冷却しそ
して64時間撹拌した。メタノール50mlを最後の段階で加
えた。生成物を過器上に集めそして冷メタノールで洗
つた。収量828g。次に生成物を80％水性メタノール（２
）中に55℃で溶解させそしてこの溶液を真空下に蒸発
乾固させた。残留物を沸騰メタノール（1150ml）中に溶
解させそして一夜還流させた。この混合物を沸騰中にさ
らにメタノール（750ml）で希釈した。熱メタノール中
に不溶の結晶がこの操作中に結晶化した。冷却しそして
撹拌後に、結晶を過した。収量696g。この生成物をメ
タノール（1500ml）および水（600ml）の混合物中に溶
解させそしてこの溶液を真空下に55℃で蒸発乾固させ
た。終りに残留物を水（700ml）中に溶解させそして真
空下に55℃で蒸発乾固させた。収量706g、融点184〜186
℃。TLC〔プレコートされたTLC用プレコート、メルク社
製シリカゲル60F−254使用、そしてｎ−BuOH/HOAc/H₂O
（50:11:25）中で展開〕ではR_f＝0.45およびR_f＝0.53の
２個のスポツトが1:4の割合でみられた。この２種のス
ポツトはエンド／エキソ異性体を表わす。

元素分析値（C₂₀H₂₈I₃O₉として）Ｃ％Ｈ％Ｉ％Ｎ％Ｏ％計算値： 28.76 3.38 45.59 5.03 17.24 実測値： 28.68 3.44 45.3 5.15 17.03 例２ N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−〔Ｎ
−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アセトア
ミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（化合物
Ｂ）プロピレングリコール（2.4）中の英国特許第1,54
8,594号明細書の記載と同様にして調製された５−アセ
トアミド−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）
−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（800g、1.07モ
ル）の懸濁液に16.5M水酸化ナトリウム（97.3ml、1.61
モル）を加えそしてこの懸濁液を出発物質が溶解するま
で約70℃で撹拌した。次にこの溶液を約35℃に冷却しそ
して２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルクロライド
（199.8g、1.61モル）を添加した。約16時間後、反応混
合物を約50℃にさらに８時間加熱した。塩酸の添加によ
り反応を急冷しそして次にこの混合物を真空下に蒸発乾
固させた。残留物をメタノール（2.3）中に懸濁させ
そして不溶の塩を去した。溶液を水（575ml）で希釈
しそして充分量のアンバーライトIR−120陽イオン交換
樹脂およびダウエツクス１×４陰イオン交換樹脂で処理
して無機塩を除去した。過後溶液を木炭で処理しそし
て真空下に蒸発乾固させた。残留物を２−プロパノール
（3.2）中に加熱して溶解させそしてこの溶液を真空
下に蒸発乾固させた。残留物を熱２−プロパノール（3.
2l）中に溶解させそしてこの溶液を−40℃に冷却すると
生成物が結晶化した。生成物を過器上に集めた。収量
718g。この結晶（700g）を沸騰２−プロパノール（2.8
）中に溶解させそして２日間還流させた。数時間後、
熱２−プロパノールに不溶の結晶が結晶化し始めた。こ
の混合物を熱時過した。収量490g。この結晶を水に溶
解させそして溶液を真空下に蒸発乾固させた。

この生成物をTLC（メルク社製シリカゲル60−F254使
用）にかけ、クロロホルム／メタノール（70:30）を用
いて溶離するとR_f＝0.48を有する１個のスポツトが出現
した。出発物質はR_f＝0.39であつた。生成物をTLCにか
け１−ブタノール／氷酢酸／水（50:11:25）を用いて溶
離するとエンド／エキソ異性体がそれぞれR_f＝0.26およ
びR_f＝0.35を有する２個のスポツトとして出現した。HP
LCではエンド／エキソ異性体がそれぞれ保持時間35.86
および33.37分を有する２個のピークとして示された（B
rownlee Labs Spheri−5 RP 18 5μｍカラム上水中の１
〜13％CH₃CNを用い毎分0.2％の勾配溶離法で遂行）。平
衡化された水溶液中のエンド／エキソ異性体の比率は約
20:80である。

元素分析値（C₂₀H₂₈I₃N₃O₉として）Ｃ％Ｈ％Ｉ％Ｎ％計算値： 28.76 3.38 45.59 5.03 実測値： 28.78 3.33 45.8 5.12 放射線医学用組成物本発明のN,N′−ビス（1,3−ジヒドロキシ−２−プロ
ピル）−５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプ
ロピル）アセトアミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタ
ルアミド（化合物Ａ）またはN,N′−ビス（2,3−ジヒド
ロキシプロピル）−５−〔Ｎ−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシプロピル）アセトアミド〕−2,4,6−トリヨード
イソフタルアミド（化合物Ｂ）、トロメタモール（trom
etamol）（トリス）およびエデテート（CaNa₂EDTA）を
注射に適する水（およそ950ml）中に溶解させる。2M塩
酸を用いてpHを7.5に調整しそして注射に適する水を加
えて溶液の容量を1000mlとなす。この溶液を膜過しそ
してびんまたは注射用バイアル中に充填する。

注入溶液は250mlおよび500mlのびん中に調製される
が、一方注射用溶液は20、50および100mlの注射用バイ
アル中に充填される。

充填された生成物を120℃で20分間圧熱滅菌する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭53−21137（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−154152（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−153755（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−128347（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−145849（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】その立体異性形態を別々にまたは組み合せ
を含めて一般式Ｉ（式中Ｒは−CH₂CH（OH）CH₂OHを表わす）を有する化合
物。
【請求項２】式II （式中Ｒは−CH₂CH（OH）CH₂OHを表わす）を有する化合
物または１個またはそれ以上の保護基を有するその誘導
体を、式III CH₃OCH₂CHOHCH₂X （III）（式中Ｘは陰イオンとして除去しうる原子または基であ
る）を有する化合物または保護基を有するその誘導体と
反応させそして必要な場合は次に任意の不必要な保護基
を加水分解することからなる、式Ｉ（式中Ｒは前記定義のとおりである）の化合物の製法。
【請求項３】式IIの化合物またはその誘導体がはじめに
５−アセトアミド−2,4,6−トリヨードイソフタロイル
クロライドおよび／または５−ジアセチルアミノ−2,4,
6−トリヨードイソフタロイルクロライドを2,3−ジヒド
ロキシプロピルアミンと反応させることにより調製され
ることからなる前記特許請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項４】式IIの化合物またはその誘導体がはじめに
式IV （式中Ｒは前記特許請求の範囲第２項に定義されたとお
りである）を有する化合物をアセチル化しそれにより式
IIの化合物またはその誘導体を得ることにより調製され
ることからなる前記特許請求の範囲第２または３項記載
の方法。
【請求項５】不活性担体と一緒の、式Ｉ（式中Ｒは−CH₂CH（OH）CH₂OHを表わす）を有する化合
物を活性成分として包含する放射線医学用組成物。
【請求項６】バイアルまたはアンプル中における前記特
許請求の範囲第５項記載の組成物。
【請求項７】各バイアルまたはアンプルが前記活性成分
を20〜500mg I/mlの濃度で含有することからなる前記特
許請求の範囲第６項記載の組成物。