JPS6355509B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な非イオン系造影剤、それらを含
有する組成物およびそれらの製法に関する。 英国特許第1321591号明細書にはある種の非イ
オン系化合物がＸ線造影剤として記載されてお
り、かかる化合物はイオンの高濃度および／また
は高い浸透度による副作用に関して従来知られた
イオン系Ｘ線造影剤より重要な進歩を表わしてい
る。かかる化合物は１種またはそれ以上のＸ線可
視化分野に適するがしかし広い範囲のかかる用途
にとつて常に適するわけではない。一般に、非イ
オン系Ｘ線造影剤は２種類の主要な分野において
有用でありうる。すなわち、一つは尿路造影術お
よび血管造影法を含む血管内可視化、例えば脳、
冠状および末梢血管造影法であり、そしてもう一
つは背髄造影法すなわち脳背髄液中への注入であ
る。 放射線専門医は異なる分野の用途に特に適合し
た異なるＸ線造影剤を使用してきたがしかし広範
囲の使用に単一のＸ線造影剤を使用することが可
能ならば明らかに好都合である。製造規模での経
済性と別に、一つの使用分野例えば尿路造影の分
野で得られた造影剤の経験を何か他の分野、例え
ば血管造影または背髄造影の分野において使用し
うることも放射線専門医にとつて一層満足のいく
ことである。本明細書の目的にとつて血管内可視
化および背髄造影法のすべての形態において使用
されうるＸ線造影剤は「一般的Ｘ線造影剤」と呼
ばれる。 一般的Ｘ線造影剤は好ましいパラメーターの
組、すなわち低い毒性、低い浸透度、低い粘度、
低い腎毒性、尿からの高い排出、および特に高濃
度であるがしかし低浸透性である溶液を生ずる能
力を有していなければならない。 密接な構造的類似性を有するＸ線造影剤がそれ
にもかかわらず例えば毒性のような非常に異なる
性質を有しうることは知られている。従つて好ま
しいパラメーターの完全な組を有しそして一般的
Ｘ線造影剤として使用されうる化合物を見出すの
は困難な経験的作業である。 前述のように、非イオン系Ｘ線造影剤の主なる
利点の一つはイオン系化合物と比較して、個個の
沃素濃度で存在する溶解粒子数の減少によるそれ
らの低い浸透度である。低い浸透度はＸ線造影剤
が投与される非常に高い濃度により発生される過
度に高い浸透圧により生ずる組織損傷を減少させ
るためには望ましい。浸透度はもし各非イオン性
分子中の沃素原子数が増大されうる場合はさらに
減少でき、そして短い鎖により結合された２個の
トリヨードフエニル環を含有する比較的大きな分
子を使用することが提案された。しかしながら、
かかる大きな分子は普通腎毒性を示しそしてそれ
ゆえ血管Ｘ線可視化には不適当であると考えられ
る。 特に、ブラツコ・インダストリア・ケミカ
（Bracco Industria Chemica）社のヨーロツパ
特許出願第0023992A1号明細書には一般式 〔式中（HO）2-3アルキルは１，３―ジヒドロ
キシイソプロピル、２，３―ジヒドロキシプロピ
ルまたは１，３―ジヒドロキシ―２―ヒドロキシ
メチルイソプロピル基であり、Ｒは水素またはメ
チルでありそしてアルキレンはヒドロキシ官能分
により置換されうる２〜10個の炭素原子を有する
２価アルキレン基またはヒドロキシ官能分により
置換されうる４〜12個の炭素原子を有するモノ
―、ジ―またはポリ―オキサ―アルキレン基を表
わす〕を有する非イオン系Ｘ線造影剤が記載され
ている。これら化合物は腎毒性の問題が特別には
関連しない蜘網膜下腔の可視化についてのみ指示
されている。アルキレン基はヒドロキシ官能分を
有することが許容されてはいるが、何らかの結果
が示されている化合物のみに限ればアルキレン基
上にはヒドロキシ官能分を有していない。事実着
手してみるとヒドロキシアルキレン鎖を有するか
かる化合物の製造に適用されたブラツコ合成では
常に転位誘導体を生成した。 ブラツコ化合物はすべてそれぞれ１個のアシル
（ラクチル）官能分を含む比較的多数のヒドロキ
シル基を有することに留意すべきである。このこ
とは比較的高い粘度を来すことが予想されようし
そして他の補償因子の不存在下では例えばアルキ
レン基上の付加的なヒドロキシル官能分を回避す
ることが通常望ましいと考えられよう。その上、
トリヨードアニリンのＮ―アルキル基上のヒドロ
キシル基が隣接Ｃ―Ｉ結合にて高温で環化を伴う
求核反応を受けることはよく知られている。この
ブラツコ特許はかかるOH基の保護について示唆
しているがしかしこのことは明らかにすべての合
成を複雑にしそして化学者をアルキレン中におけ
るヒドロキシル基を回避するより簡単な解決を選
択する方向に導くであろう。 今や、ヨーロツパ特許出願第0023992A1号明細
書記載と同じ一般型であるがしかし２個のラクチ
ル基の代りにアセチル基を有しそして２個のトリ
ヨードアニリン環を結合するヒドロキシル化アル
キレン鎖を有する非イオン系Ｘ線造影剤の小さな
群が低い腎毒性を含む卓抜した性質を有し、それ
ゆえこれらは血管ならびに蜘網膜下の可視化にす
なわち一般的Ｘ線造影剤として使用されうること
が見出された。 それゆえ、本発明によれば、その立体異性形態
を別々にかまたは組み合せて含めて一般式 （式中Ｒは―CH（CH2OH）2または―CH2CH
（OH）CH2OH基でありそしてＡは―CH2CH
（OH）CH2―または―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2―基である）を有する化合物が提供される。 式は４種の化合物を包含する。すなわち 化合物Ａ：Ｒ＝―CH2CH（OH）CH2OH、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH2― 化合物Ｂ：Ｒ＝―CH（CH2OH）2、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH2― 化合物Ｃ：Ｒ＝―CH2CH（OH）CH2OH、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2― 化合物Ｄ：Ｒ＝―CH（CH2OH）2、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2― である。 これら化合物は偏光炭素原子ゆえに幾通りかの
異性体で存在しうる。さらに、これら化合物はか
さばつた沃素原子が近接していることにより惹起
されるアセトアミド基中のＮ―CO結合の回転制
限によりエキソ／エンド異性を示す。本発明は光
学活性異性体、ラセミ形およびメソ異性体を含む
本発明の化合物のすべての異性形態を包含する。 前述のように、本発明の化合物はすべての形態
のＸ線可視化に使用可能ならしめる卓抜した性質
の組を示す。これら化合物は１個のトリヨード化
ベンゼン環を有する比較しうる化合物より有意に
低い（例えば50％以上低い）浸透度を有する。従
つて化合物Ａの浸透度は300mgＩ／mlで196mos／
KgH2Oでありそして350mgＩ／mlで223mos／Kg
H2Oである。化合物Ｂの浸透度は195mgＩ／mlで
120mos／KgH2Oでありそして295mgＩ／mlで
160mos／KgH2Oである。化合物Ｃの浸透度は370
mgＩ／mlで242mos／KgH2Oである。化合物Ｄの
浸透度は300mgＩ／mlで189mos／KgH2Oでありそ
して350mgＩ／mlで224mos／KgH2Oである。これ
ら化合物が非常に高濃度の溶液を形成しうること
が上記した値から注目されよう。 これら化合物の腎毒性レベルは多くの既知の
「ビス」Ｘ線造影剤と比較して許容しうる低さで
ある。ウサギにおける化合物Ａの腎毒性は7.5ｇ
Ｉ／Kgであり、化合物Ｂのそれも7.5ｇＩ／Kgで
ありそして化合物Ｃのそれは10.5ｇＩ／Kgであ
る。マウスにおけるこれら化合物の静脈毒性も低
く、化合物Ａのそれは14.4ｇＩ／Kgであり、化合
物Ｂおよび化合物Ｃのそれらは18.5ｇＩ／Kgであ
る。 高濃度でのこれら化合物の粘度は受容しうるも
のであり、それらの高分子量および高いヒドロキ
シル基含量による。従つて、化合物Ａの300mg
Ｉ／mlにおける比粘度は20℃で18.9cPそして37℃
で8.7cPであり、一方350mgＩ／mlでは20℃で
44.5cPそして37℃で17.7cPである。300mgＩ／ml
における化合物Ｂの比粘度は20℃で18.4cPそして
37℃で8.7cPであり、一方370mg／Ｉ／mlでは20℃
で62cPそして37℃で23.6cPである。300mgＩ／ml
における化合物Ｃの比粘度は20℃で22.7cPそして
37℃で10.3cPであり、一方350mgＩ／mlでは20℃
で54.7cPそして37℃で21.7cPである。 ウサギにおける本発明の化合物の尿排出レベル
は現在臨床上使用されているＸ線造影剤に対して
予想される値よりも高い。かかる薬剤はその化合
物が500mgＩ／Kg体重の量で与えられた場合に50
〜150mgＩ／ml尿の範囲で一般に排出される。比
較すると、本発明の化合物はほんの200mgＩ／Kg
の量で与えられた場合に次に掲げるように排出さ
れる。数字は平均値でありそして括弧内の数字は
調査した動物数である。 化合物Ａ：218mgＩ／ml (9) 化合物Ｂ：218mgＩ／ml (7) 化合物Ｃ：230mgＩ／ml (10) 化合物Ｄ：191mgＩ／ml (9) 麻酔をかけていないウサギでの化合物Ａおよび
Ｃの蜘網膜下耐容性は特に良好で、一般に少くと
もＮ，Ｎ―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―５―〔Ｎ―（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―アセトアミド〕―２，４，６―トリヨード
イソフタルアミドのそれと同じ良好さである。麻
酔されたラツトでは８匹のラツトのうち７匹まで
が化合物ＡおよびCCの投与に際して何ら運動ま
たは痙攣作用が観察されなかつた。 本発明はまた放射線医学用担体と一緒の前記定
義された式の化合物の少くとも１種類を活性成
分として包含する放射線医学用組成物をも提供す
るものである。 本発明の放射線医学用組成物は注射による投与
に適する形態、例えばアンプルまたはバイアル中
にて好都合に提供される。アンプルまたはバイア
ルの容量は例えば５〜500mlであることができそ
して濃度は例えば20〜500mgＩ／mlでありうる。 本発明の化合物は任意の好都合な方法で調製さ
れうるが、しかし下記方法が特に重要でそして本
発明のもう一つの特徴を構成するものである。 従つて式 （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合
物またはそのヒドロキシル保護された誘導体を式
Ｘ―Ａ―X′（式中ＸおよびX′は容量に離脱しう
る原子または基でありそしてＡは前記の意味を有
する）を有する化合物またはそのヒドロキシル保
護された誘導体または置換基ＸおよびX′の一方
または両方および隣接炭素原子上のヒドロキシル
基が―Ｏ―により置換されている相当するエポキ
シドと反応させ、必要ならば続いて任意の望まし
からぬ保護基を除去することからなる前記に定義
された式を有する化合物の製法が提供される。
従つて式の化合物中の基ＸおよびX′はハロゲ
ン原子例えば塩素、臭素または沃素、またはサル
フエートまたはヒドロカルビルスルホニルオキシ
基例えばトシルオキシまたはメシルオキシのよう
なアルキル―またはアリール―スルホニルオキシ
基から選択されうる。従つて式の化合物はエピ
クロロヒドリンまたは１，４―ジクロロ―２，３
―ジヒドロキシブタンでありうる。 前記のように、基ＲおよびＡ中に存在するヒド
ロキシル基は所望ならばヒドロキシル保護された
形態であることができる。適当な保護基にはアセ
チルのようなアシル基、または隣接ヒドロキシル
基が関連する場合は環状ケタールまたはアセター
ル基が包含される。 化合物ととの間の反応は好ましくは水また
はアルカノールまたはグリコールのような水性ま
たはアルコール性媒体中で酸結合剤例えば有機ま
たは無機塩基の存在下に遂行されるのが好まし
い。ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドまたはナトリウムまたはカリウム水
酸化物のようなアルカリ金属水酸化物が塩基とし
て使用されうる。 いずれの保護基も標準的方法、例えば加水分解
により除去されうる。式の化合物は遊離のアミ
ノ基を有する相当する化合物のアセチル化により
調製でき、そしてかかる反応においては置換基Ｒ
中におけるヒドロキシル基もアセチル化されう
る。かかるアセチル基は塩基性加水分解により除
去されうる。 必要ならば、生成物は調製的クロマトグラフイ
ーにより精製されうる。 式の化合物は任意の好都合な方法、例えば５
―アセトアミド―２，４，６―トリヨードイソフ
タロイルクロライドおよび／または５―ジアセチ
ルアミノ―２，４，６―トリヨードイソフタロイ
ルクロライドを１，３―ジヒドロキシ―２―プロ
ピルアミンまたは２，３―ジヒドロキシプロピル
アミンと反応させ、５―ジアセチルアミノ化合物
が使用された場合は続いて例えばわずかに高めら
れた温度でのアルカリ加水分解により一方のＮ―
アセチル基を除去することにより製造されうる。
この反応は例えば溶媒としてのジメチルホルムア
ミドまたはジオキサンの存在下に遂行でき、好都
合にはさらにアルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩または重炭酸塩例えば重炭酸カリウムの
存在下に遂行されうる。 式の化合物はまた例えば式 （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合
物のアセチル化によつても製造されうる。アセチ
ル化は任意の好都合な方法、例えば触媒量の鉱酸
例えば硫酸または過塩素酸と一緒に無水酢酸（こ
れは溶媒としても作用しうる）を使用することに
より、または好ましくはジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミドのような極性溶媒中で
酸ハロゲン化物を使用することにより遂行されう
る。不必要なＯ―アセチル基が形成される場合、
これらはこの段階でまたは式の化合物との反応
後のいずれかで除去されうる。Ｏ―アセチル基の
塩基性加水分解は例えば水性アルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムを使用して遂行でき、
反応は好ましくはわずかに高められた温度例えば
約50℃で実施される。 さらに加えて、使用されるアシル化剤に応じて
他の生成物が形成されそして分離を必要としう
る。無水酢酸のようなアシル無水物が触媒として
の濃硫酸と共に使用される場合、第１アミノ基は
しばしば一部分ビス―アセチル化されて過アセチ
ル化された生成物が得られる。一般にアセチル化
された生成物の混合物が得られよう。所望の場合
は、ビス―アセチルアミノ基はＮ―ヒドロキシア
ルキル化に先立ち例えばメタノール中で例えば水
酸化ナトリウムを使用することにより穏和な塩基
性条件下にモノアセチルアミノ基に加水分解され
うる。しかしながらＮ―ヒドロキシルアルキル化
をビス―アセチルアミノ化合物を使用して同時に
ソルボリシス（加溶媒分解）させて遂行すること
も可能である。 本発明を説明するために下記の例を掲げる。温
度はすべて摂氏℃によるものとする。 例 １ １，４―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキシプ
ロピルアミノカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキシブタ
ン（化合物Ｃ） 水酸化ナトリウム（6.03ｇ、150ミリモル）を
含有するメタノール（230ml）中に室温で５―ア
セチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒド
ロキシプロピル）―２，４，６―トリヨードイソ
フタルアミド（75ｇ、100.4ミリモル）を溶解さ
せた。この溶液中にメタノール（25ml）中に溶解
した１，４―ジクロロ―２，３―ジヒドロキシ―
ブタンを加えそして生ずる混合物を室温で42時間
撹拌した。前記１，４―ジクロロ―２，３―ジヒ
ドロキシブタンは次のようにして調製した。すな
わち１，２，３，４―ジエポキシブタン（4.89
ｇ、56.9ミリモル）を水（70ml）中に溶解させそ
して反応混合物を氷水中で冷却しながら濃塩酸
（9.5ml）を徐々に添加した。30分間撹拌後、反応
混合物を濃縮しそしてメタノール（25ml）中に再
溶解させた。 濃水性塩酸（PH２）を添加することにより反応
を急冷した。過しそして蒸発させると粗製反応
生成物（85.0ｇ）が得られる。この物質を調製用
LC（Waters LO 500、PrepPak Ｃ―18〕を用い
て精製した。溶離剤は水中の14％メタノールで、
８回操作して8.5ｇであつた。生成物は3.0と4.5
との間で溶離され、そして溶離剤は全部で約９
であつた。最も純粋なフラクシヨンを集めそし
て真空下に60℃で蒸発乾固させた。収量24ｇ、融
点228〜233℃。HPLC：RP―18、5μm、勾配５
〜17％アセトニトリル。３個のピークは18.47分
（4.6％）、19.20分（61.5％）、20.85分（33.5％）で
あり、これら３個のピークはエンド／エンド、エ
キソ／エキソおよびエキソ／エンド（エンド／オ
キソ）に相当する。 この生成物はTLC〔プレコートされたTLC用プ
レート、メルク社製シリカゲル60F―254使用〕
で３個のスポツトを生じた。溶離剤としてｎ―ブ
タノール／H2O／HOAc（50：25：11）を使用し
てRf＝0.19、0.18および0.15を得た。 元素分析値（C36H46I6N6O16として） Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ 計算値：27.36 2.93 48.2 実測値：27.64 2.94 48.3 例 ２ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―
２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロ
パン（化合物Ｂ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３
―ジヒドロキシ―２―プロピル）―２，４，６―
トリヨードイソフタルアミド（400ｇ、0.535モ
ル）を室温で水（1600ml）中にスラリーとした。
水酸化ナトリウム（16.1ｇ、0.040モル）を加え
そして次にエピクロロヒドリン（37.2ｇ、0.40モ
ル）を加えた。約３日後出発物質が完全に溶解し
た。反応混合物のHPLC〔カラム：Brownlee
Labs、RP―18 Spheri 55μm、内径4.6mm×25cm、
直線状勾配：水中における１〜20％CH3CN、毎
分0.2％、流れ：毎分１ml、検出体：UV254nm〕
では約60％の「二量体」化合物、約23％の「単量
体」化合物および約２％の出発物質が示された。
残りのピークは未確認化合物を表わす。この溶液
を塩酸で中和しそして60℃で真空下に蒸発乾固さ
せた。生成物を水中の17％メタノールの混合物中
に溶解させて最終容量600mlとなしそして調製用
液体クロマトグラフイー〔Prep LC／System
500（Waters Assoc.）、カラム：PrepPak―500／
C18、溶離剤：水中の17％メタノール、流れ：毎
分約200ml〕により精製した。精製は前記した溶
液の一部分（15ml）を注入することにより遂行さ
れた。「単量体」化合物が初めに溶離されそして
後続する所望の生成物から容易に分離された。他
の不純物は所望の生成物の後にカラムから溶離さ
れた。最も強力に保持された成分を除去するのに
充分な量の溶離剤がカラムを通過すると、新たな
部分の粗生成物を用いてこの操作を反復した。生
成物の最も純粋なフラクシヨンは1.5〜4.5の間
で溶離されそして１回の注入で使用された溶離剤
の全量は約８であつた。相当するフラクシヨン
を集めそして真空下に50〜60℃で蒸発乾固させ
た。 最も純粋なフラクシヨンを調製用LCによりも
う１回精製した。今回はカラムに５ｇの物質（溶
液10ml）を負荷しそして水中の14％メタノールを
用いて溶離した。生成物は2.4〜5.0の間で溶離
され、そして全溶離剤は約８であつた。最も純
粋なフラクシヨンを集めそして真空下に50〜60℃
を蒸発乾固させた。収量70ｇ、融点305〜310℃
（分解）。HPLC（前記と同じ条件下）では保持時
間39.97および44.04分の２個のピークが示され
た。 おそらくこれら２個のピークはエンド／エキソ
およびエキソ／エキソ異性体を表わす。この生成
物はTLC〔プレコートされたTLC用プレート、メ
ルク社製シリカゲル60F―254使用、ｎ―ブタノ
ール／HOAc／H2O（50：11：25）中で展開〕で
はそれぞれRf0.24、0.28および0.31を２〜３：30
〜35：60〜70の比率で有する３個のスポツトを生
じた。おそらくこれらのスポツトはRf値が増す
順にエンド／エンドおよびエキソ／エキソ異性体
を示す。 元素分析値（C35H44I6N6O15）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ Ｏ％ 計算値：27.12 2.87 49.12 5.42 15.48 実測値：27.14 2.94 48.5 5.40 15.18 出発物質たる５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―
ビス（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）―
２，４，６―トリヨードイソフタルアミドは次の
ようにして調製された。 ５―アミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３―ジヒド
ロキシ―２―プロピル）―２，４，６―トリヨー
ドイソフタルアミド（300ｇ）を無水酢酸（1.5
）中に90℃（油浴上）で懸濁させそして次にｐ
―トルエンスルホン酸（３ｇ）を添加した。この
混合物を４時間半加熱しそして次に室温まで徐々
に冷却した。生成物を過器上に集めそして少量
の無水酢酸で洗つた。収量353ｇ。この生成物を
メタノール（600ml）および水（300ml）の混合物
中に室温で懸濁させそして次に5N水酸化ナトリ
ウム（200ml）を添加することによりPHを約11.5
に調整した。この混合物を50℃で加熱しそしてさ
らに5N水酸化ナトリウム（235ml）をPHを約10.5
に保持して滴下した。２〜３時間後にPHが減少せ
ず、そして加水分解は終了した。室温に冷却後こ
の混合物を6N塩酸を用いてPH6.2に酸性化した。
室温で２時間撹拌後この混合物を３℃に２〜３日
間冷却した。生成物を過器上に集め、水（500
ml）中に懸濁しそして再び過した。収量257ｇ、
融点270℃以上。 元素分析値（C16H20I3N3O5）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ 計算値：25.72 2.70 50.96 5.62 実測値：25.68 2.85 51.0 6.03 TLC〔プレコートされたTLC用プレート、メル
ク社製シリカゲル60F―254使用、そして
CHCl3／MeOH（70：30）中にて展開〕ではRf
0.38を有するスポツト１個が示された。 例 ３ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキシプ
ロピルアミノカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロパン
（化合物Ａ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３
―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６―トリヨ
ードイソフタルアミド（200ｇ、0.268モル）を室
温で水（800ml）中にスラリーとなした。水酸化
ナトリウム（8.0ｇ、0.20モル）を加えそしてエ
ピクロロヒドリン（18.6ｇ、0.20モル）を加え
た。３日後、出発物質が溶解しそしてこの溶液を
希塩酸で中和した。この溶液を真空下に50℃で蒸
発乾固させそして終りに例１の記載と同様の方法
で調製用LCにより精製した。収量37ｇ、融点240
〜250℃。TLC〔プレコートされたTLC用プレー
ト、メルク社製シリカゲル60F―254使用、ｎ―
BuOH／HOAc／H2O（50：11：25）中で展開〕
ではRf値0.26および0.28を有する２個のスポツト
が示され、これらはおそらくそれぞれエンド／エ
キソおよびエキソ／エキソ異性体を示す。２個の
スポツトの比率はRf値の増大する順に約１：２
であつた。HPLC（例１の記載と同じ条件下）で
はそれぞれ保持時間48.39および52.30分を有する
２個のピークが示された。 元素分析値（C35H44I6O15）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ Ｏ％ 計算値：27.12 2.86 49.12 5.42 15.48 実測値：27.40 3.03 48.4 5.37 15.31 例 ４ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―
２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキ
シブタン（化合物Ｄ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３
―ジヒドロキシ―２―プロピル）―２，４，６―
トリヨードイソフタルアミド（224ｇ、0.3モル）
を水（900ml）中にスラリーとなした。水酸化ナ
トリウム（5M、６ml）を加えそして次に１，２，
３，４―ジエポキシブタン（19.4ｇ、0.225モル）
を加えた。３日後の反応溶液のTLC〔プレコート
されたTLC用プレート、メルク社製シリカゲル
60F―254使用、ｎ―ブタノール／酢酸／水
（50：11：25）中で展開〕では所望の生成物の３
種のエンド／オキソ異性体を表わすRf値0.25、
0.26および0.29を有する３個の新しいスポツトが
示された。これらスポツトの比率はRf値の増大
する順に約２〜３：30〜35：60〜65であつた。こ
の反応混合物を中和しそして次に強酸性陽イオン
交換樹脂〔アンバーライト（Amberlite）IR120〕
および強塩基性陰イオン交換樹脂〔ダウエツクス
（Dowex）１×４〕で処理して無機塩を除去し
た。溶液を過後真空下に50℃で蒸発乾固した。
収量240ｇ。この生成物をエタノール（1500ml〕
中に溶解させそしてイソプロピルアルコール
（1500ml）の添加により沈殿させた。収量160ｇ。
例１の記載と同様の方法で調製用LCによりさら
に精製した。溶離剤は水中の15％メタノールであ
る。収量101ｇ、融点310〜317℃。 元素分析値（C36H46I6O16として） Ｉ％ 計算値： 48.18 実測値： 47.5 例 Ａ〜Ｆ 放射線医学用組成物 本発明の１，４―ビス（アセチルアミノ）―
Ｎ，N′―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒド
ロキシプロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキシ
ブタン（化合物Ｃ）、トロメタモール
（trometamol）（トリス）およびエデテート
（CaNa2EDTA）を注射に適する水（およそ500
ml）中に溶解させる。5M塩酸を用いてPHを7.5に
調整しそして塩化ナトリウムを加えて溶液を等張
となす。注射に適する水を加えて溶液の容量を
1000mlとなす。この溶液を膜過しそしてびんま
たは注射用バイアル中に充填する。 注入溶液は250mlおよび500mlのびん中に調製さ
れるが、一方注射用溶液は20ml、50mlおよび100
mlの注射用バイアル中に充填される。 充填された生成物を120℃で20分間圧熱滅菌す
る。 【表】
有する組成物およびそれらの製法に関する。 英国特許第1321591号明細書にはある種の非イ
オン系化合物がＸ線造影剤として記載されてお
り、かかる化合物はイオンの高濃度および／また
は高い浸透度による副作用に関して従来知られた
イオン系Ｘ線造影剤より重要な進歩を表わしてい
る。かかる化合物は１種またはそれ以上のＸ線可
視化分野に適するがしかし広い範囲のかかる用途
にとつて常に適するわけではない。一般に、非イ
オン系Ｘ線造影剤は２種類の主要な分野において
有用でありうる。すなわち、一つは尿路造影術お
よび血管造影法を含む血管内可視化、例えば脳、
冠状および末梢血管造影法であり、そしてもう一
つは背髄造影法すなわち脳背髄液中への注入であ
る。 放射線専門医は異なる分野の用途に特に適合し
た異なるＸ線造影剤を使用してきたがしかし広範
囲の使用に単一のＸ線造影剤を使用することが可
能ならば明らかに好都合である。製造規模での経
済性と別に、一つの使用分野例えば尿路造影の分
野で得られた造影剤の経験を何か他の分野、例え
ば血管造影または背髄造影の分野において使用し
うることも放射線専門医にとつて一層満足のいく
ことである。本明細書の目的にとつて血管内可視
化および背髄造影法のすべての形態において使用
されうるＸ線造影剤は「一般的Ｘ線造影剤」と呼
ばれる。 一般的Ｘ線造影剤は好ましいパラメーターの
組、すなわち低い毒性、低い浸透度、低い粘度、
低い腎毒性、尿からの高い排出、および特に高濃
度であるがしかし低浸透性である溶液を生ずる能
力を有していなければならない。 密接な構造的類似性を有するＸ線造影剤がそれ
にもかかわらず例えば毒性のような非常に異なる
性質を有しうることは知られている。従つて好ま
しいパラメーターの完全な組を有しそして一般的
Ｘ線造影剤として使用されうる化合物を見出すの
は困難な経験的作業である。 前述のように、非イオン系Ｘ線造影剤の主なる
利点の一つはイオン系化合物と比較して、個個の
沃素濃度で存在する溶解粒子数の減少によるそれ
らの低い浸透度である。低い浸透度はＸ線造影剤
が投与される非常に高い濃度により発生される過
度に高い浸透圧により生ずる組織損傷を減少させ
るためには望ましい。浸透度はもし各非イオン性
分子中の沃素原子数が増大されうる場合はさらに
減少でき、そして短い鎖により結合された２個の
トリヨードフエニル環を含有する比較的大きな分
子を使用することが提案された。しかしながら、
かかる大きな分子は普通腎毒性を示しそしてそれ
ゆえ血管Ｘ線可視化には不適当であると考えられ
る。 特に、ブラツコ・インダストリア・ケミカ
（Bracco Industria Chemica）社のヨーロツパ
特許出願第0023992A1号明細書には一般式 〔式中（HO）2-3アルキルは１，３―ジヒドロ
キシイソプロピル、２，３―ジヒドロキシプロピ
ルまたは１，３―ジヒドロキシ―２―ヒドロキシ
メチルイソプロピル基であり、Ｒは水素またはメ
チルでありそしてアルキレンはヒドロキシ官能分
により置換されうる２〜10個の炭素原子を有する
２価アルキレン基またはヒドロキシ官能分により
置換されうる４〜12個の炭素原子を有するモノ
―、ジ―またはポリ―オキサ―アルキレン基を表
わす〕を有する非イオン系Ｘ線造影剤が記載され
ている。これら化合物は腎毒性の問題が特別には
関連しない蜘網膜下腔の可視化についてのみ指示
されている。アルキレン基はヒドロキシ官能分を
有することが許容されてはいるが、何らかの結果
が示されている化合物のみに限ればアルキレン基
上にはヒドロキシ官能分を有していない。事実着
手してみるとヒドロキシアルキレン鎖を有するか
かる化合物の製造に適用されたブラツコ合成では
常に転位誘導体を生成した。 ブラツコ化合物はすべてそれぞれ１個のアシル
（ラクチル）官能分を含む比較的多数のヒドロキ
シル基を有することに留意すべきである。このこ
とは比較的高い粘度を来すことが予想されようし
そして他の補償因子の不存在下では例えばアルキ
レン基上の付加的なヒドロキシル官能分を回避す
ることが通常望ましいと考えられよう。その上、
トリヨードアニリンのＮ―アルキル基上のヒドロ
キシル基が隣接Ｃ―Ｉ結合にて高温で環化を伴う
求核反応を受けることはよく知られている。この
ブラツコ特許はかかるOH基の保護について示唆
しているがしかしこのことは明らかにすべての合
成を複雑にしそして化学者をアルキレン中におけ
るヒドロキシル基を回避するより簡単な解決を選
択する方向に導くであろう。 今や、ヨーロツパ特許出願第0023992A1号明細
書記載と同じ一般型であるがしかし２個のラクチ
ル基の代りにアセチル基を有しそして２個のトリ
ヨードアニリン環を結合するヒドロキシル化アル
キレン鎖を有する非イオン系Ｘ線造影剤の小さな
群が低い腎毒性を含む卓抜した性質を有し、それ
ゆえこれらは血管ならびに蜘網膜下の可視化にす
なわち一般的Ｘ線造影剤として使用されうること
が見出された。 それゆえ、本発明によれば、その立体異性形態
を別々にかまたは組み合せて含めて一般式 （式中Ｒは―CH（CH2OH）2または―CH2CH
（OH）CH2OH基でありそしてＡは―CH2CH
（OH）CH2―または―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2―基である）を有する化合物が提供される。 式は４種の化合物を包含する。すなわち 化合物Ａ：Ｒ＝―CH2CH（OH）CH2OH、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH2― 化合物Ｂ：Ｒ＝―CH（CH2OH）2、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH2― 化合物Ｃ：Ｒ＝―CH2CH（OH）CH2OH、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2― 化合物Ｄ：Ｒ＝―CH（CH2OH）2、 Ａ＝―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2― である。 これら化合物は偏光炭素原子ゆえに幾通りかの
異性体で存在しうる。さらに、これら化合物はか
さばつた沃素原子が近接していることにより惹起
されるアセトアミド基中のＮ―CO結合の回転制
限によりエキソ／エンド異性を示す。本発明は光
学活性異性体、ラセミ形およびメソ異性体を含む
本発明の化合物のすべての異性形態を包含する。 前述のように、本発明の化合物はすべての形態
のＸ線可視化に使用可能ならしめる卓抜した性質
の組を示す。これら化合物は１個のトリヨード化
ベンゼン環を有する比較しうる化合物より有意に
低い（例えば50％以上低い）浸透度を有する。従
つて化合物Ａの浸透度は300mgＩ／mlで196mos／
KgH2Oでありそして350mgＩ／mlで223mos／Kg
H2Oである。化合物Ｂの浸透度は195mgＩ／mlで
120mos／KgH2Oでありそして295mgＩ／mlで
160mos／KgH2Oである。化合物Ｃの浸透度は370
mgＩ／mlで242mos／KgH2Oである。化合物Ｄの
浸透度は300mgＩ／mlで189mos／KgH2Oでありそ
して350mgＩ／mlで224mos／KgH2Oである。これ
ら化合物が非常に高濃度の溶液を形成しうること
が上記した値から注目されよう。 これら化合物の腎毒性レベルは多くの既知の
「ビス」Ｘ線造影剤と比較して許容しうる低さで
ある。ウサギにおける化合物Ａの腎毒性は7.5ｇ
Ｉ／Kgであり、化合物Ｂのそれも7.5ｇＩ／Kgで
ありそして化合物Ｃのそれは10.5ｇＩ／Kgであ
る。マウスにおけるこれら化合物の静脈毒性も低
く、化合物Ａのそれは14.4ｇＩ／Kgであり、化合
物Ｂおよび化合物Ｃのそれらは18.5ｇＩ／Kgであ
る。 高濃度でのこれら化合物の粘度は受容しうるも
のであり、それらの高分子量および高いヒドロキ
シル基含量による。従つて、化合物Ａの300mg
Ｉ／mlにおける比粘度は20℃で18.9cPそして37℃
で8.7cPであり、一方350mgＩ／mlでは20℃で
44.5cPそして37℃で17.7cPである。300mgＩ／ml
における化合物Ｂの比粘度は20℃で18.4cPそして
37℃で8.7cPであり、一方370mg／Ｉ／mlでは20℃
で62cPそして37℃で23.6cPである。300mgＩ／ml
における化合物Ｃの比粘度は20℃で22.7cPそして
37℃で10.3cPであり、一方350mgＩ／mlでは20℃
で54.7cPそして37℃で21.7cPである。 ウサギにおける本発明の化合物の尿排出レベル
は現在臨床上使用されているＸ線造影剤に対して
予想される値よりも高い。かかる薬剤はその化合
物が500mgＩ／Kg体重の量で与えられた場合に50
〜150mgＩ／ml尿の範囲で一般に排出される。比
較すると、本発明の化合物はほんの200mgＩ／Kg
の量で与えられた場合に次に掲げるように排出さ
れる。数字は平均値でありそして括弧内の数字は
調査した動物数である。 化合物Ａ：218mgＩ／ml (9) 化合物Ｂ：218mgＩ／ml (7) 化合物Ｃ：230mgＩ／ml (10) 化合物Ｄ：191mgＩ／ml (9) 麻酔をかけていないウサギでの化合物Ａおよび
Ｃの蜘網膜下耐容性は特に良好で、一般に少くと
もＮ，Ｎ―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―５―〔Ｎ―（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―アセトアミド〕―２，４，６―トリヨード
イソフタルアミドのそれと同じ良好さである。麻
酔されたラツトでは８匹のラツトのうち７匹まで
が化合物ＡおよびCCの投与に際して何ら運動ま
たは痙攣作用が観察されなかつた。 本発明はまた放射線医学用担体と一緒の前記定
義された式の化合物の少くとも１種類を活性成
分として包含する放射線医学用組成物をも提供す
るものである。 本発明の放射線医学用組成物は注射による投与
に適する形態、例えばアンプルまたはバイアル中
にて好都合に提供される。アンプルまたはバイア
ルの容量は例えば５〜500mlであることができそ
して濃度は例えば20〜500mgＩ／mlでありうる。 本発明の化合物は任意の好都合な方法で調製さ
れうるが、しかし下記方法が特に重要でそして本
発明のもう一つの特徴を構成するものである。 従つて式 （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合
物またはそのヒドロキシル保護された誘導体を式
Ｘ―Ａ―X′（式中ＸおよびX′は容量に離脱しう
る原子または基でありそしてＡは前記の意味を有
する）を有する化合物またはそのヒドロキシル保
護された誘導体または置換基ＸおよびX′の一方
または両方および隣接炭素原子上のヒドロキシル
基が―Ｏ―により置換されている相当するエポキ
シドと反応させ、必要ならば続いて任意の望まし
からぬ保護基を除去することからなる前記に定義
された式を有する化合物の製法が提供される。
従つて式の化合物中の基ＸおよびX′はハロゲ
ン原子例えば塩素、臭素または沃素、またはサル
フエートまたはヒドロカルビルスルホニルオキシ
基例えばトシルオキシまたはメシルオキシのよう
なアルキル―またはアリール―スルホニルオキシ
基から選択されうる。従つて式の化合物はエピ
クロロヒドリンまたは１，４―ジクロロ―２，３
―ジヒドロキシブタンでありうる。 前記のように、基ＲおよびＡ中に存在するヒド
ロキシル基は所望ならばヒドロキシル保護された
形態であることができる。適当な保護基にはアセ
チルのようなアシル基、または隣接ヒドロキシル
基が関連する場合は環状ケタールまたはアセター
ル基が包含される。 化合物ととの間の反応は好ましくは水また
はアルカノールまたはグリコールのような水性ま
たはアルコール性媒体中で酸結合剤例えば有機ま
たは無機塩基の存在下に遂行されるのが好まし
い。ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドまたはナトリウムまたはカリウム水
酸化物のようなアルカリ金属水酸化物が塩基とし
て使用されうる。 いずれの保護基も標準的方法、例えば加水分解
により除去されうる。式の化合物は遊離のアミ
ノ基を有する相当する化合物のアセチル化により
調製でき、そしてかかる反応においては置換基Ｒ
中におけるヒドロキシル基もアセチル化されう
る。かかるアセチル基は塩基性加水分解により除
去されうる。 必要ならば、生成物は調製的クロマトグラフイ
ーにより精製されうる。 式の化合物は任意の好都合な方法、例えば５
―アセトアミド―２，４，６―トリヨードイソフ
タロイルクロライドおよび／または５―ジアセチ
ルアミノ―２，４，６―トリヨードイソフタロイ
ルクロライドを１，３―ジヒドロキシ―２―プロ
ピルアミンまたは２，３―ジヒドロキシプロピル
アミンと反応させ、５―ジアセチルアミノ化合物
が使用された場合は続いて例えばわずかに高めら
れた温度でのアルカリ加水分解により一方のＮ―
アセチル基を除去することにより製造されうる。
この反応は例えば溶媒としてのジメチルホルムア
ミドまたはジオキサンの存在下に遂行でき、好都
合にはさらにアルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩または重炭酸塩例えば重炭酸カリウムの
存在下に遂行されうる。 式の化合物はまた例えば式 （式中Ｒは前記の意味を有する）を有する化合
物のアセチル化によつても製造されうる。アセチ
ル化は任意の好都合な方法、例えば触媒量の鉱酸
例えば硫酸または過塩素酸と一緒に無水酢酸（こ
れは溶媒としても作用しうる）を使用することに
より、または好ましくはジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミドのような極性溶媒中で
酸ハロゲン化物を使用することにより遂行されう
る。不必要なＯ―アセチル基が形成される場合、
これらはこの段階でまたは式の化合物との反応
後のいずれかで除去されうる。Ｏ―アセチル基の
塩基性加水分解は例えば水性アルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムを使用して遂行でき、
反応は好ましくはわずかに高められた温度例えば
約50℃で実施される。 さらに加えて、使用されるアシル化剤に応じて
他の生成物が形成されそして分離を必要としう
る。無水酢酸のようなアシル無水物が触媒として
の濃硫酸と共に使用される場合、第１アミノ基は
しばしば一部分ビス―アセチル化されて過アセチ
ル化された生成物が得られる。一般にアセチル化
された生成物の混合物が得られよう。所望の場合
は、ビス―アセチルアミノ基はＮ―ヒドロキシア
ルキル化に先立ち例えばメタノール中で例えば水
酸化ナトリウムを使用することにより穏和な塩基
性条件下にモノアセチルアミノ基に加水分解され
うる。しかしながらＮ―ヒドロキシルアルキル化
をビス―アセチルアミノ化合物を使用して同時に
ソルボリシス（加溶媒分解）させて遂行すること
も可能である。 本発明を説明するために下記の例を掲げる。温
度はすべて摂氏℃によるものとする。 例 １ １，４―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキシプ
ロピルアミノカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキシブタ
ン（化合物Ｃ） 水酸化ナトリウム（6.03ｇ、150ミリモル）を
含有するメタノール（230ml）中に室温で５―ア
セチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒド
ロキシプロピル）―２，４，６―トリヨードイソ
フタルアミド（75ｇ、100.4ミリモル）を溶解さ
せた。この溶液中にメタノール（25ml）中に溶解
した１，４―ジクロロ―２，３―ジヒドロキシ―
ブタンを加えそして生ずる混合物を室温で42時間
撹拌した。前記１，４―ジクロロ―２，３―ジヒ
ドロキシブタンは次のようにして調製した。すな
わち１，２，３，４―ジエポキシブタン（4.89
ｇ、56.9ミリモル）を水（70ml）中に溶解させそ
して反応混合物を氷水中で冷却しながら濃塩酸
（9.5ml）を徐々に添加した。30分間撹拌後、反応
混合物を濃縮しそしてメタノール（25ml）中に再
溶解させた。 濃水性塩酸（PH２）を添加することにより反応
を急冷した。過しそして蒸発させると粗製反応
生成物（85.0ｇ）が得られる。この物質を調製用
LC（Waters LO 500、PrepPak Ｃ―18〕を用い
て精製した。溶離剤は水中の14％メタノールで、
８回操作して8.5ｇであつた。生成物は3.0と4.5
との間で溶離され、そして溶離剤は全部で約９
であつた。最も純粋なフラクシヨンを集めそし
て真空下に60℃で蒸発乾固させた。収量24ｇ、融
点228〜233℃。HPLC：RP―18、5μm、勾配５
〜17％アセトニトリル。３個のピークは18.47分
（4.6％）、19.20分（61.5％）、20.85分（33.5％）で
あり、これら３個のピークはエンド／エンド、エ
キソ／エキソおよびエキソ／エンド（エンド／オ
キソ）に相当する。 この生成物はTLC〔プレコートされたTLC用プ
レート、メルク社製シリカゲル60F―254使用〕
で３個のスポツトを生じた。溶離剤としてｎ―ブ
タノール／H2O／HOAc（50：25：11）を使用し
てRf＝0.19、0.18および0.15を得た。 元素分析値（C36H46I6N6O16として） Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ 計算値：27.36 2.93 48.2 実測値：27.64 2.94 48.3 例 ２ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―
２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロ
パン（化合物Ｂ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３
―ジヒドロキシ―２―プロピル）―２，４，６―
トリヨードイソフタルアミド（400ｇ、0.535モ
ル）を室温で水（1600ml）中にスラリーとした。
水酸化ナトリウム（16.1ｇ、0.040モル）を加え
そして次にエピクロロヒドリン（37.2ｇ、0.40モ
ル）を加えた。約３日後出発物質が完全に溶解し
た。反応混合物のHPLC〔カラム：Brownlee
Labs、RP―18 Spheri 55μm、内径4.6mm×25cm、
直線状勾配：水中における１〜20％CH3CN、毎
分0.2％、流れ：毎分１ml、検出体：UV254nm〕
では約60％の「二量体」化合物、約23％の「単量
体」化合物および約２％の出発物質が示された。
残りのピークは未確認化合物を表わす。この溶液
を塩酸で中和しそして60℃で真空下に蒸発乾固さ
せた。生成物を水中の17％メタノールの混合物中
に溶解させて最終容量600mlとなしそして調製用
液体クロマトグラフイー〔Prep LC／System
500（Waters Assoc.）、カラム：PrepPak―500／
C18、溶離剤：水中の17％メタノール、流れ：毎
分約200ml〕により精製した。精製は前記した溶
液の一部分（15ml）を注入することにより遂行さ
れた。「単量体」化合物が初めに溶離されそして
後続する所望の生成物から容易に分離された。他
の不純物は所望の生成物の後にカラムから溶離さ
れた。最も強力に保持された成分を除去するのに
充分な量の溶離剤がカラムを通過すると、新たな
部分の粗生成物を用いてこの操作を反復した。生
成物の最も純粋なフラクシヨンは1.5〜4.5の間
で溶離されそして１回の注入で使用された溶離剤
の全量は約８であつた。相当するフラクシヨン
を集めそして真空下に50〜60℃で蒸発乾固させ
た。 最も純粋なフラクシヨンを調製用LCによりも
う１回精製した。今回はカラムに５ｇの物質（溶
液10ml）を負荷しそして水中の14％メタノールを
用いて溶離した。生成物は2.4〜5.0の間で溶離
され、そして全溶離剤は約８であつた。最も純
粋なフラクシヨンを集めそして真空下に50〜60℃
を蒸発乾固させた。収量70ｇ、融点305〜310℃
（分解）。HPLC（前記と同じ条件下）では保持時
間39.97および44.04分の２個のピークが示され
た。 おそらくこれら２個のピークはエンド／エキソ
およびエキソ／エキソ異性体を表わす。この生成
物はTLC〔プレコートされたTLC用プレート、メ
ルク社製シリカゲル60F―254使用、ｎ―ブタノ
ール／HOAc／H2O（50：11：25）中で展開〕で
はそれぞれRf0.24、0.28および0.31を２〜３：30
〜35：60〜70の比率で有する３個のスポツトを生
じた。おそらくこれらのスポツトはRf値が増す
順にエンド／エンドおよびエキソ／エキソ異性体
を示す。 元素分析値（C35H44I6N6O15）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ Ｏ％ 計算値：27.12 2.87 49.12 5.42 15.48 実測値：27.14 2.94 48.5 5.40 15.18 出発物質たる５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―
ビス（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）―
２，４，６―トリヨードイソフタルアミドは次の
ようにして調製された。 ５―アミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３―ジヒド
ロキシ―２―プロピル）―２，４，６―トリヨー
ドイソフタルアミド（300ｇ）を無水酢酸（1.5
）中に90℃（油浴上）で懸濁させそして次にｐ
―トルエンスルホン酸（３ｇ）を添加した。この
混合物を４時間半加熱しそして次に室温まで徐々
に冷却した。生成物を過器上に集めそして少量
の無水酢酸で洗つた。収量353ｇ。この生成物を
メタノール（600ml）および水（300ml）の混合物
中に室温で懸濁させそして次に5N水酸化ナトリ
ウム（200ml）を添加することによりPHを約11.5
に調整した。この混合物を50℃で加熱しそしてさ
らに5N水酸化ナトリウム（235ml）をPHを約10.5
に保持して滴下した。２〜３時間後にPHが減少せ
ず、そして加水分解は終了した。室温に冷却後こ
の混合物を6N塩酸を用いてPH6.2に酸性化した。
室温で２時間撹拌後この混合物を３℃に２〜３日
間冷却した。生成物を過器上に集め、水（500
ml）中に懸濁しそして再び過した。収量257ｇ、
融点270℃以上。 元素分析値（C16H20I3N3O5）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ 計算値：25.72 2.70 50.96 5.62 実測値：25.68 2.85 51.0 6.03 TLC〔プレコートされたTLC用プレート、メル
ク社製シリカゲル60F―254使用、そして
CHCl3／MeOH（70：30）中にて展開〕ではRf
0.38を有するスポツト１個が示された。 例 ３ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキシプ
ロピルアミノカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロパン
（化合物Ａ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３
―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６―トリヨ
ードイソフタルアミド（200ｇ、0.268モル）を室
温で水（800ml）中にスラリーとなした。水酸化
ナトリウム（8.0ｇ、0.20モル）を加えそしてエ
ピクロロヒドリン（18.6ｇ、0.20モル）を加え
た。３日後、出発物質が溶解しそしてこの溶液を
希塩酸で中和した。この溶液を真空下に50℃で蒸
発乾固させそして終りに例１の記載と同様の方法
で調製用LCにより精製した。収量37ｇ、融点240
〜250℃。TLC〔プレコートされたTLC用プレー
ト、メルク社製シリカゲル60F―254使用、ｎ―
BuOH／HOAc／H2O（50：11：25）中で展開〕
ではRf値0.26および0.28を有する２個のスポツト
が示され、これらはおそらくそれぞれエンド／エ
キソおよびエキソ／エキソ異性体を示す。２個の
スポツトの比率はRf値の増大する順に約１：２
であつた。HPLC（例１の記載と同じ条件下）で
はそれぞれ保持時間48.39および52.30分を有する
２個のピークが示された。 元素分析値（C35H44I6O15）として Ｃ％ Ｈ％ Ｉ％ Ｎ％ Ｏ％ 計算値：27.12 2.86 49.12 5.42 15.48 実測値：27.40 3.03 48.4 5.37 15.31 例 ４ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―
２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキ
シブタン（化合物Ｄ） ５―アセチルアミノ―Ｎ，N′―ビス（１，３
―ジヒドロキシ―２―プロピル）―２，４，６―
トリヨードイソフタルアミド（224ｇ、0.3モル）
を水（900ml）中にスラリーとなした。水酸化ナ
トリウム（5M、６ml）を加えそして次に１，２，
３，４―ジエポキシブタン（19.4ｇ、0.225モル）
を加えた。３日後の反応溶液のTLC〔プレコート
されたTLC用プレート、メルク社製シリカゲル
60F―254使用、ｎ―ブタノール／酢酸／水
（50：11：25）中で展開〕では所望の生成物の３
種のエンド／オキソ異性体を表わすRf値0.25、
0.26および0.29を有する３個の新しいスポツトが
示された。これらスポツトの比率はRf値の増大
する順に約２〜３：30〜35：60〜65であつた。こ
の反応混合物を中和しそして次に強酸性陽イオン
交換樹脂〔アンバーライト（Amberlite）IR120〕
および強塩基性陰イオン交換樹脂〔ダウエツクス
（Dowex）１×４〕で処理して無機塩を除去し
た。溶液を過後真空下に50℃で蒸発乾固した。
収量240ｇ。この生成物をエタノール（1500ml〕
中に溶解させそしてイソプロピルアルコール
（1500ml）の添加により沈殿させた。収量160ｇ。
例１の記載と同様の方法で調製用LCによりさら
に精製した。溶離剤は水中の15％メタノールであ
る。収量101ｇ、融点310〜317℃。 元素分析値（C36H46I6O16として） Ｉ％ 計算値： 48.18 実測値： 47.5 例 Ａ〜Ｆ 放射線医学用組成物 本発明の１，４―ビス（アセチルアミノ）―
Ｎ，N′―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒド
ロキシプロピルアミノカルボニル）―２，４，６
―トリヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキシ
ブタン（化合物Ｃ）、トロメタモール
（trometamol）（トリス）およびエデテート
（CaNa2EDTA）を注射に適する水（およそ500
ml）中に溶解させる。5M塩酸を用いてPHを7.5に
調整しそして塩化ナトリウムを加えて溶液を等張
となす。注射に適する水を加えて溶液の容量を
1000mlとなす。この溶液を膜過しそしてびんま
たは注射用バイアル中に充填する。 注入溶液は250mlおよび500mlのびん中に調製さ
れるが、一方注射用溶液は20ml、50mlおよび100
mlの注射用バイアル中に充填される。 充填された生成物を120℃で20分間圧熱滅菌す
る。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 別々にかまたは組み合せでの立体異性形態を
含めて一般式 （式中Ｒは―CH（CH2OH）2または―CH2CH
（OH）CH2OH基でありそしてＡは―CH2CH
（OH）CH2―または―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2―基である）を有する化合物。 ２ １，４―ビス（アセチルアミノ―Ｎ，N′―
ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）―２，４，６―トリヨー
ドフエニル〕―２，３―ジヒドロキシブタンであ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，
N′―ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキ
シ―２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，
６―トリヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロ
パンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ １，３―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，
N′―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキ
シプロピルアミノカルボニル）―２，４，６―ト
リヨードフエニル〕―２―ヒドロキシプロパンで
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １，４―ビス（アセチルアミノ）―Ｎ，
N′―ビス〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキ
シ―２―プロピルアミノカルボニル）―２，４，
６―トリヨードフエニル〕―２，３―ジヒドロキ
シブタンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ６ 式 （式中Ｒは―CH（CH2OH）2または―CH2CH
（OH）CH2OH基でありそしてＡは―CH2CH
（OH）CH2―または―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2―基である） を有する化合物またはそのヒドロキシル保護され
た誘導体を式Ｘ―Ａ―X′（式中ＸおよびX′は容
易に離脱しうる原子または基でありそしてＡは前
記定義のとおりである）を有する化合物またはそ
のヒドロキシル保護された誘導体または置換基Ｘ
およびX′の一方または両方および隣接炭素原子
上のヒドロキシル基が―Ｏ―により置換されてい
る相当するエポキシドと反応させ、必要ならば続
いて任意の望ましからぬ保護基を除去することか
らなる、式 （式中ＲおよびＡは前記定義のとおりである） を有する化合物の製法。 ７ 使用される式の化合物がエピクロロヒドリ
ンまたは１，４―ジクロロ―２，３―ジヒドロキ
シブタンである前記特許請求の範囲第６項記載の
方法。 ８ 不活性担体と一緒の式 （式中Ｒは―CH（CH2OH）2または―CH2CH
（OH）CH2OH基でありそしてＡは―CH2CH
（OH）CH2―または―CH2CH（OH）CH（OH）
CH2―基である）を有する化合物を活性成分とし
て包含する放射線医学用組成物。 ９ バイアルまたはアンプル中における前記特許
請求の範囲第８項記載の組成物。 １０ 各バイアルまたはアンプルが前記活性成分
を20〜500mgＩ／mlの濃度で含有することからな
る前記特許請求の範囲第９項記載の組成物。
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1995
- 1995-06-15 NL NL950010C patent/NL950010I1/nl unknown
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2013512196A (ja) * | 2009-11-26 | 2013-04-11 | ホビオネ チャイナ ホールディング リミテッド | イオジキサノールの調製及び精製 |
Also Published As
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