DK160868B - Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem - Google Patents
Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK160868B DK160868B DK508283A DK508283A DK160868B DK 160868 B DK160868 B DK 160868B DK 508283 A DK508283 A DK 508283A DK 508283 A DK508283 A DK 508283A DK 160868 B DK160868 B DK 160868B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bis
- compound
- compounds
- acetylamino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
DK 160868 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte nonio-niske forbindelser med den almene formel I, præparater indeholdende dem og fremgangsmåder til fremstilling deraf. Forbindelserne er ejendommelige ved det i krav l's kendeteghende del 5 angivne.
I britisk patentskrift nr. 1.321.591 er der beskrevet visse nonioniske forbindelser som røntgenkontrastmidler,idet de pågældende forbindelser repræsenterer et vigtigt fremskridt i forhold til tidligere kendte ioniske røntgenkontrastmidler 10 med hensyn til bivirkninger på grund af høje koncentrationer af ioner og/eller høj osmolaritet. De pågældende forbindelser er egnede til brug inden for et eller flere mulige områder for røntgensynliggørelse, men de er ikke sædvanligvis egnede til brug inden for et bredt anvendelsesområde eller anvendel-15 sesspektrum. I almindelighed kan nonioniske røntgenkontrastmidler være nyttige inden for to hovedområder, nemlig for det første intravaskulær synliggørelse, herunder urografi og angiografi, fx cerebral, koronar og perifer angio-grafi, og for det andet 20 myelografi, dvs. injektion i cerebrospinalvæsken.
Radiologer har anvendt forskellige røntgenkontrastmidler som er særlig tilpasset til forskellige anvendelsesområder, men det vil være klart fordelagtigt hvis det er muligt at bruge et enkelt røntgenkontrastmiddel til et bredt område 25 af anvendelser; bortset fra økonomi med hensyn til fremstillingsmålestokken er det også mere tilfredsstillende for radiologen at være i stand til at udnytte erfaringer med et kontrastmiddel indsamlet på et anvendelsesområde, fx urografi, også inden for andre anvendelsesområder som fx angiografi eller myelo-30 grafi. I nærværende beskrivelse betegnes et røntgenkontrastmiddel, der kan bruges ved alle former for intravaskulær synliggørelse og myelografi, et "alment røntgenkontrastmiddel".
Et alment røntgenkontrastmiddel bør have en "pakke" af gunstige parametere, nemlig lav toxicitet, lav osmolaritet, 35 lav viskositet, lav nefrotoxicitet, høj ekskretion med urinen og navnlig evne til at danne opløsninger med høj koncentration men lav osmolaritet.
Det er kendt at røntgenkontrastmidler som indbyrdes har snævre strukturelle ligheder ikke desto mindre kan have 40 meget forskellige egenskaber med hensyn til fx toxicitet.
DK 160868 B
2
Det er således en vanskelig empirisk opgave at identificere en forbindelse som har en fuldstændig pakke gunstige parametere og som kan bruges som alment røntgenkontrastmdidel.
Som nævnt ovenfor er en af de vigtigste fordele ved 5 nonioniske røntgenkontrastmidler deres lavere osmolaritet i sammenligning med ioniske forbindelser, hvilket skyldes nedsættelsen af antallet af opløste partikler som er til stede ved en given jodkoncentration. Lav osmolaritet er ønskelig for at nedsætte vævsbeskadigelser der skyldes for høje osmoti-10 ske tryk fremkaldt af de meget høje koncentrationer i hvilke røntgenkontrastmidler indgives. Osmolariteten kan nedsættes yderligere hvis antallet af jodatomer i hvert nonionisk molekyle kan forøges, Og det er blevet foreslået at anvende forholdsvis store jodmolekyler indeholdende to trijodfenylringe som 15 er indbyrdes forbundet.med en kort kæde. Så store molekyler bevirker imidlertid almindeligvis nefrotoxicitet og anses derfor for at være uegnede til vaskulær røntgensynliggørelse.
Specielt er der i europæisk patentansøgning nr. 0023992A1 i navnet Brasso Industria Chemica S.p.A. beskrevet nonioniske 20 røntgenkontrastmidler med den almene formel (HO)2_3alkyl-NHCO OCNH-alkyl(OH)2_3
I I I I
Υχ XX
25 (HO)„ ^alkyl-NHQ'^^^J^ N-alkylen-N^'^]XCNH-alkyl(0H)o .
2-3 U I I j I II J 2-3
O I CO CO I O
II CHOH CHOH
I I
R R
3g hvor (HO)2_3 alkyl betegner en 1,3-dihydroxyisopropyl-, 2,3-dihydroxypropyl- eller 1,3-dihydroxy-2-hydroxymetylisopropyl-gruppe, R betegner hydrogen eller metyl og alkylen en divalent alkylengruppe med 2-10 kulstofatomer som kan være substitueret med hydroxyfunktioner, eller en mono-, di- eller polyoxaalky-35 lengruppe med 4-12 kulstofatomer som kan være substitueret med hydroxyfunktioner. Disse forbindelser angives kun til synliggørelse af det subarachnoide rum, hvor spørgsmålet om nefrotoxicitet ikke er særlig relevant. Selv om alkylengruppen
DK 160868 B
3 eventuelt kan indeholde hydroxyfunktioner, har de eneste forbindelser, for hvilke der er anført resultater, ikke nogen hydroxyfunktioner på gruppen alkylen. Ved efterkontrol af Bracco-syntesen til fremstilling af forbindelser med den viste 5 formel og indeholdende hydroxyalkylenkæder fremkom der ufravigeligt omlejrede derivater.
Det skal bemærkes at Bracco-forbindelserne alle indeholder et forholdsvis stort antal hydroxylgrupper, herunder én i hver af acylfunktionerne (laktylfunktionerne). Man må vente 10 at dette ville føre til forholdsvis høje viskositeter, og det vil normalt blive anset for ønskeligt at undgå yderligere hydroxylfunktioner, fx på alkylengruppen, ved fravær af andre, kompenserende faktorer. Det er desuden velkendt at en hydroxyl-gruppe på en N-alkylgruppe i et trijodanilin ofte undergår 15 nukelofil reaktion ved høje temperaturer ved den nabostillede C-I-binding med ringslutning. Bracco-skriftet foreslår beskyttelse af sådanne OH-grupper, men dette ville tydligevis komplicere enhver syntese deraf og ville føre en kemiker til at vælge den simplere opløsning at undgå hydroxylgrupper i alky-20 lenkæden.
Det har nu vist sig at en lille gruppe nonioniske rønt-genkontrastmidler af samme almene type som den der er angivet i europæisk patentansøgning nr. 0023992A1, men med acetylgrupper i stedet for de to laktylgrupper og med en hydroxyleret 25 alkylenkæde forbindende de to trijodanilinringe har glimrende egenskaber, herunder lav nefrotoxicitet, hvilket gør det muligt at anvende disse forbindelser til vaskulær såvel som til subarachnoid synliggørelse, dvs. som alment røntgenkon-trastmiddel.
30 Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt forbindelser med den almene formel
RNHCO OCNHR
I. 1 .1 I\ 1 I I
35 AA
RNHC T TST—A—N ^ I CNHR
II i 1 i I II
o I CO CO I o <^3 “3
DK 160868 B
4 hvor R er en gruppe -CH(CH2OH)2 eller -CH2CH(OH)CH2OH og A en gruppe -CH2CH(OH)CH2- eller -CH2CH(OH)CH(OHjCH2-, herunder stereoisomere former deraf hver for sig eller i kombination.
Formel I omfatter fire forbindelser, nemlig forbindelse 5 A hvor R = -CH2CH(OH)CH2OH og A = -CH2CH(OH)CH2-; forbindelse B hvor R = -CH(CH2OH)2 og A = -CH2CH(OH)CH2-; forbindelse C hvor R = -CH2CH(OH)CH2OH og A = -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-; og forbindelse D hvor R = -CH(CH2OH)2 og A = -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-.
Disse forbindelser kan eksistere i flere isomere former 10 på grund af chirale kulstofatomer. Desforuden udviser forbindelserne exo/endo-isomeri på grund af begrænset drejning af N-CO bindingen i acetamidogrupperne på grund af nærheden af de voluminøse jodatomer. Opfindelsen gælder alle de isomere former af forbindelserne, herunder optisk aktive, racemiske 15 og meso-isomerer.
Som antydet foran udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en pakke glimrende egenskaber som gør dem i stand til anvendelse i alle former for røntgensynliggørelse. Forbindelserne har osmolaritet der er væsentligt lavere, fx over 50% 20 lavere end sammenlignelige forbindelser med en enkelt trijode-ret benzenring. Således er osmolariteten af forbindelse A 196 mOs/kg H20 ved 300 mg jod/ml og 223 mOs/kg H20 ved 350 mg jod/ml. Osmolariteten af forbindelse B er 120 mOs/kg H20 ved 195 mg jod/ml og 160 mOs/kg E^O ved 295 mg jod/ml. Osmola-25 riteten af forbindelse C er 242 mOs/kg H20 ved 370 mg jod/ml. Osmolariteten af forbindelse D er 189 mOs/kg H20 ved 300 mg jod/ml og 224 mOs/kg H20 ved 350 mg jod/ml. Det vil af de nævnte værdier ses at forbindelserne har evne til at danne opløsninger med meget høj koncentration.
30 Nefrotoxicitetsniveauerne for forbindelserne er accepta
belt lav i sammenligning med mange kendte "bis"-røntgenkon-trastmidler. Nefrotoxiciteten af forbindelse A hos kaniner er 7,5 g jod/kg, for forbindelse B også 7,5 g jod/kg og for forbindelse C 10,5 g jod/kg. Toxiciteten ved.intravenøs ind-35 gift af forbindelserne hos mus er også lav, for forbindelse A er den 14,4 g jod/kg, for forbindelse B og forbindelse C
18,5 g jod/kg.
DK 160868 B
5
Forbindelsernes viskositet ved høje koncentrationer er acceptabel i betragtning af deres høje molekylvægte og 4 indhold af hydroxylgrupper. Således er den specifikke viskositet af forbindelse A ved 300 mg I/ml 18,9 cP ved 20°C og 8,7 5 cP ved 37°C mens den ved 3 50 mg I/ml er 44,5 cP ved 20°C og 17.7 cP ved 37°C. Viskositeten af forbindelse B ved 300 mg I/ml er 18,4 cP ved 20°C og 8,7 cP ved 37°C mens den ved 370 mg I/ml er 62 cP ved 20°C og 23,6 cP ved 37°C. Viskositeten af forbindelse C ved 300 mg I/ml er 22,7 cP ved 20°C og 10,3 10 cP ved 37°C mens den ved 350 mg I/ml er 54,7 cP ved 20°C og 21.7 cP ved 37°C.
Niveauet for ekskretionen med urinen af forbindelserne ifølge opfindelsen hos kaniner er højere end hvad man kunne vente på basis af de røntgenkontrastmidler der for tiden er i klinisk 15 anvendelse. Sådanne midler udskilles i almindelighed med en mængde i området 50-150 mg I/ml urin når forbindelsen indgives i doser på 500 mg I/kg legemsvægt. Til sammenligning udskilles forbindelserne ifølge opfindelsen ved indgift i en dosis på kun 200 mg I/kg som anført nedenfor. Tallene er medianværdier 20 og tallene i parentes er antallet af undersøgte dyr.
Forbindelse A 218 mg I/ml (9)
Forbindelse B 218 mg I/ml (7)
Forbindelse C 230 mg I/ml (10) 25 Forbindelse D 191 mg I/ml (9)
De subarachnoide tolerancer af forbindelserne A og C hos uanæsteserede kaniner var særlig gode idet de i almindelighed er mindst lige så gode som for forbindelsen N,N-bis-30 (2,3-dihydroxypropy1)-5-[N-(2,3-dihydroxypropy1)-acetamido]- 2,4,6-trijodisoftalamid. Hos anæsteserede rotter blev der ikke iagttaget nogen motoriske eller konvulsiviske virkninger ved indgift af forbindelserne A og C til 7 ud af 8 rotter.
Ifølge opfindelsen er der også tilvejebragt radiologiske 35 præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst en af forbindelserne med formel I som defineret foran, sammen med et radiologisk bærestof.
DK 160868B
6
De radiologiske præparater ifølge opfindelsen oparbejdes hensigtsmæssigt i en form der er egnet til indgift ved injektion, fx i ampuller eller hætteglas. Kapaciteten af ampullen eller hætteglasset kan fx være fra 5 til 500 ml og koncen-5 trationen kan fx være fra 20 til 500 mg I/ml.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, men følgende fremgangsmåde er af særlig interesse og udgør et yderligere træk ved opfindelsen.
10 Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formel I som defineret er ifølge opfindelsen ejendommelig ved at man omsætter en forbindelse med formlen
OCNHR
15
XX
NH
II * i 0 1 Ao CH3 20 hvor R har den foran angivne betydning, eller et hydroxyIbe-skyttet derivat deraf med en forbindelse med formlen X-A-X' (III), hvor X og X' er let eliminerbare atomer eller grupper og A har den foran angivne betydning, eller et hydroxylbeskyt-tet derivat deraf eller et tilsvarende epoxyd hvor den ene o c eller begge substituenterne X og X' og hydroxylgruppen på et nabostillet kulstofatom er erstattet med -O-, efterfulgt om nødvendigt af fjernelse af uønskede beskyttelsesgrupper. Således kan grupperne X og X' i forbindelserne med formel III udvælges blandt halogenatomer, fx klor, brom eller jod, 30 eller sulfat- eller kulbrintesulfonyloxygrupper, fx alkyl-eller arylsulfonyloxygrupper såsom tosyloxy eller mesyloxy. Forbindelsen med formel III kan således være epiklorhydrin eller.1,4-diklor-2,3-dihydroxybutan.
Som nævnt foran kan de i grupperne R og A tilstedeværen-35 de hydroxygrupper eventuelt være i hydroxylbeskyttet form; egnede beskyttelsesgrupper er acylgrupper såsom acetyl eller, såfremt der er tale om nabostillede hydroxygrupper, cykliske ketal- eller acetalgrupper.
DK 160868B
7
Reaktionen mellem forbindelserne II og III udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, fx en organisk eller uorganisk base og fortrinsvis i vandigt eller alkoholisk medium såsom vand eller en alkanol eller glykol; et 5 alkalimetalalkoxyd såsom natriumætoxyd eller et alkalimetal-hydroxyd såsom natrium- eller kaliumhydroxyd kan bruges som base.
Eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper kan fjernes ved standardmetoder som fx hydrolyse. Forbindelsen med 10 formel II kan fremstilles ved acetylering af den tilsvarende forbindelse med en fri aminogruppe, og ved en sådan reaktion kan hydroxylgrupper i substituenterne R også blive acetyleret. Sådanne acetylgrupper kan fjernes ved basisk hydrolyse.
Om nødvendigt kan produktet renses ved præparativ kroma-15 tografering.
Forbindelserne med formel II kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved omsætning af 5-acet-amido-2,4,6-trijodisoftaloylklorid og/eller 5-diacetylamino- 2,4,6-trijodisoftaloylklorid med 1,3-dihydroxy-2-propylamin 20 eller 2,3-dihydroxypropylamin efterfulgt, såfremt 5-diacetyl- aminoforbindelsen er anvendt, af fjernelse af den ene N-acetyl-gruppe, fx ved alkalisk hydrolyse ved svagt forhøjet temperatur. Reaktionen kan fx udføres i nærværelse af dimetylformamid eller dioxan som opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt ved yder-25 ligere tilstedeværelse af et alkalimetal- eller jordalkalime-talkarbonat eller -bikarbonat såsom kaliumbikarbonat.
En forbindelse med formel II kan også fremstilles fx ved at man acylerer en forbindelse med formel
CONHR
30 j
-I
XX iv
CONHR
hvor R har de foran angivne betydninger. Acyleringen kan udføres på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved hjælp af eddikesyreanhydrid (der også kan tjene som opløsningsmiddel) sammen med katalytiske mængder af en mineralsk syre såsom
DK 160868B
8 svovlsyre eller perklorsyre, eller ved anvendelse af et syre-halogenid fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom dime-tylformamid eller dimetylacetamid. Hvor der dannes uønskede O-acetylgrupper kan disse fjernes enten på dette trin eller 5 efter omsætningen med forbindelsen med formel III. Den basiske hydrolyse af O-acetylgruppen kan fx udføres ved hjælp af et vandigt alkalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd, idet reaktionen fortrinsvis udføres ved svagt forhøjet temperatur som fx ca. 50°C.
10 I afhængighed af det anvendte acyleringsmiddel kan der desuden ske dannelse af andre produkter som må fraskilles.
Når der bruges et acylanhydrid såsom eddikesyreanhydrid sammen med koncentreret svovlsyre som katalysator bliver den primære aminogruppe ofte delvis bis-acetyleret så at der vin-15 des et overacetyleret produkt. I almindelighed vil der blive vundet en blanding af acetylerede produkter. Eventuelt kan bis-acetylaminogrupperne hydrolyseres til monoacetylaminogrup-pen under milde basiske betingelser, fx ved anvendelse af natriumhydroxyd i fx metanol forud for N-hydroxyalkyleringen.
20 Det er. imidlertid også muligt at udføre N-hydroxyalkyleringen ved anvendelse af bis-acetylaminoforbindelsen med samtidig solvolyse.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af forbindelserne, fremgangsmåden og radiologiske præparater 25 ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 1,4-Bis-(acetylamino)-N,N’-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trij odfenyl]-2,3-dihydroxybutan (forbin-delse C)____ 75 g (100,4 mmol) 5-acetylamino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid opløses i 230 ml metanol indeholdende 6,03 g (150 mmol) natriumhydroxyd ved stuetemperatur.
Til denne opløsning sattes der 1,4-diklor-2,3-dihydroxybutan opløst i metanol (25 ml) og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 42 timer. Det ovenfor beskrevne 1,4-di-klor-2,3-dihydroxybutan fremstilledes på følgende måde: 4,89 g
DK 160868 B
9 (56,9 mmol) 1,2,3,4-diepoxybutan opløstes i 70 ml vand og der tilsattes langsomt 9,5 ml koncentreret saltsyre mens reaktionsblandingen afkøledes i isvand. Efter omrøring i 30 minutter koncentreredes reaktionsblandingen og genopløstes i 25 5 ml metanol.
Reaktionen standsedes ved tilsætning af koncentreret vandig saltsyre (pH 2). Filtrering og inddampning gav 85,0 g af det rå reaktionsprodukt. Dette materiale rensedes ved anvendelse af præparativ lagkromatografering (Waters LC 500, 10 prepPak C-18). Elueringsmiddel 14% metanol i vand, 8 gennemløb å 8,5 g. Produktet elueredes mellem 3,0 liter og 4,5 liter og hele mængden elueringsmiddel var ca. 9 liter. De reneste fraktioner opsamledes og inddampedes til tørhed ved 60°C i vakuum. Udbytte 24 g, snip. 228-233°C.
15 HPLC: RP-18, 5 μπι, gradient 5-17% acetonitril. 3 toppe.
18,47 min (4,6%). 19,20 min (61,5%). 20,85 min (33,5%). Disse tre toppe svarer til endo/endo/, exo/exo og exo/endo (endo/exo).
Produktet gav tre pletter ved TLC (forovertrukne TLC-plader, silikagel 60 F-254 fra "Merck"®AG). Elueringsmiddel 20 n-Bu0H/H20/H0Ac 50:25:11, Rf = 0,19, 0,18 og 0,15.
Beregnet for C^gH^glgNgO^g: C 27,36 H 2,93 I 48,2 Fundet: C 27,64 H 2,94 I 48,3%.
Eksempel 2 25 1,3-Bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxy-2-pro-pylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2-hydroxypropan (forbin-delse B)__ 400 g (0,535 mol) 5-acetylamino-N,N'-bis-(1,3-dihydroxy- 2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid opslæmmedes i 1600 ml vand ved stuetemperatur. Der tilsattes 16,1 g (0,040 mol) natrium-hydroxyd efterfulgt af 37,2 g (0,40 mol) epiklorhydrin. Efter ca. 3 dage var udgangsmaterialet fuldstændig opløst. HPLC (kolonne: Brownlee Labs, RP 18 Spheri 5,5 μπι, indvendig diameter 4,6 mm, 25 cm høj. Lineær gradient: 1-20% CHgCN i vand, 35 0,2% pr. min., strømning: 1 ml pr. min. Detektor: UV 254 nm) af reaktionsblandingen udviste ca. 60% af den "dimere" forbindelse, ca. 23% af den "monomere" forbindelse og ca. 2% udgangsmateriale. Resten af toppene repræsenterede uidentificerede
DK 160868 B
10 forbindelser. Opløsningen neutraliseredes med saltsyre og inddampedes til tørhed ved 60°C i vakuum. Produktet opløstes i en blanding af 17% metanol i vand til et slutteligt rumfang på 600 ml og rensedes ved præparativ væskekromatografi 5 (instrument: Prep LC/System 500 (Waters Ass). Kolonne:
PrepPak-500/C^g. Elueringsmiddel 17% metanol i vand. Strømning ca. 200 ml/min). Rensningen udførtes ved indsprøjtning af en portion på 15 ml af den ovenfor nævnte opløsning. Den "monomere" forbindelse elueredes først og fraskiltes let fra 10 det ønskede produkt, der fulgte. Andre urenheder elueredes fra kolonnen efter det ønskede produkt. Da et tilstrækkeligt rumfang af elueringsmidlet havde passeret gennem kolonnen for at fjerne de kraftigst tilbageholdte komponenter gentoges proceduren med en ny portion af råproduktet. De reneste 15 fraktioner af produktet elueredes mellem 1,5-4,5 liter og det samlede rumfang elueringsmiddel anvendt til én indsprøjtning var ca. 8 liter. De tilsvarende fraktioner opsamledes og inddampedes til tørhed ved 50-60°C i vakuum.
De reneste fraktioner rensedes endnu engang ved præpara-20 tiv LC. Denne gang ladedes kolonnen med 5 g substans (10 ml opløsning) og elueredes med 14% metanol i vand. Opløsningen elueredes mellem 2,4-5,0 liter og den samledes mængde elueringsmiddel var ca. 8 liter. De reneste fraktioner opsamledes og inddampedes til tørhed ved 50-60°C i vakuum. Udbytte 25 70 g, smp. 305-310°C (sønderdeling). HPLC (samme betingelser som beskrevet ovenfor) udviser to toppe med retentionstider 39,97 og 44,04 minutter.
Sandsynligvis repræsenterede de to toppe endo/exo- og exo/exo-isomererne. Produktet gav tre pletter ved TLC (forover-30 trukne TLC-plader, silikagel 60 F-254 gtp, "Merck" ® A.G.
og fremkaldt i n-BuOH/HOAC/H^O 50:11:25 med R^-værdier 0,24, 0,28 og 0,31 i forholdet 2-3/30-35/60-70. Sandsynligvis repræsenterede pletterne endo/endo og exo/exo-isomererne i rækkefølge efter stigende R^-værdier.
35 Beregnet for CgSH^IgNgO^: C 27,12 H 2,87 I 49,12 N 5,42 O 15,48 Fundet: C 27,14 H 2,94 I 48,5 N 5,40 O 15,18%.
DK 160868 B
11
Udgangsmaterialet 5-acylamino-N,N'-bis-(1,3-dihydroxy- 2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid fremstilledes på følgende måde: 300 g 5-amino-N,N'-bis-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-5 trijodisoftalamid suspenderedes i 1,5 liter eddikesyreanhydrid ved 90°C på et oliebad hvor der tilsattes 3 g p-toluensulfon-syre. Blandingen opvarmedes i 4 1/2 timer og omkrystalliseredes langsomt til stuetemperatur. Produktet opsamledes på et filter og vaskedes med små mængder eddikesyreanhydrid. Udbyt-10 te 353 g. Produktet suspenderedes i en blanding af 600 ml metanol og 300 ml vand ved stuetemperatur og derefter reguleredes pH til ca. 11,5 ved tilsætning af 200 ml 5N natriumhy-droxyd. Denne blanding opvarmedes til 50°C og der tilsattes dråbevis yderligere 235 ml 5N natriumhydroxyd på en sådan 15 måde at pH holdtes på ca. 10,5. Efter 2-3 timer gik pH-værdien ikke ned og hydrolysen var afsluttet. Efter afkøling til stuetemperatur syrnedes blandingen med 6N saltsyre til pH 6,2.
Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur afkøledes blandingen til 3°C i 2-3 dage. Produktet opsamledes på et filter, 20 suspenderedes i 500 ml vand og filtreredes på ny. Udbytte 257 g. Smp. >270°C.
Beregnet for ci5H2oI3N3°7: C 25,72 H 2,70 I 50,96 N 5,62 Fundet: C 25,68 H 2,85 I 51,0 N 6,03%.
TLC (forovertrukne TLC-plader af silikagel 60 F-254 25 fra "Merck" ®A.G. og fremkaldt i CHCl^/MeOH 70:30) udviste én plet med R^-værdien 0,38.
Eksempel 3 3Q l,3-Bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2-hydroxypropan (forbindelse A)_^ _ 200 g (0,268 mol) 5-acetylamino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid opslærrtmedes i 800 ml vand ved stuetemperatur. Der tilsattes 8,0 g (0,20 mol) natriumhydroxyd og derpå 18,6 g (0,20 mol) epiklorhydrin. Efter 3 dage var udgangsmaterialet opløst og opløsningen neutraliseredes med fortyndet saltsyre. Opløsningen inddampedes til tørhed ved 50°C i vakuum og den rensedes ved præparativ LC på
DK 160868B
12 lignende måde som beskrevet i eksempel 1. Udbytte 37 g. Smp. 240-250°C. TLC (forovertrukne TLC-plader, silikagel 60 F-254 fra "Merck" ® A.G. og fremkaldt i n-Bu0H/H0Ac/H20 50:11:25) udviste to pletter med R^-værdierne 0,26 og 0,28, der sandsyn-5 ligvis repræsenterede henholdsvis endo/exo og exo/exo-isome-ren. Forholdet mellem de to pletter var ca. 1:2 i rækkefølge efter stigende R^-værdier. HPLC, samme betingelser som beskrevet i eksempel 1) udviste to toppe med retentionstiderne henholdsvis 48,39 og 52,30 minutter.
10 Beregnet for C35H44I6°15: C 27,12 H 2,86 I 49,12 N 5,42 O 15,48 Fundet: C 27,40 H 3,03 X 48,4 N 5,37 0 15,31%.
Eksempel 4 15 1,4-Bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxy-2-pro-pylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2,3-dihydroxybutan (for- bindelse D)_ 224 g (0,3 mol) 5-acetylamino-N,N,-bis-(l,3-dihydroxy- 2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid opslæmmedes i 900 ml vand.
Der tilsattes 6 ml (5 mol) natriumhydroxyd og derpå 19,4 g (0,225 mol) 1,2,3,4-diepoxybutan. Efter tre dage viste TLC (forovertrukne TLC-plader, silikagel 60 F-254 fra "Merck" ® A.G. og fremkaldelse i n-butanol/eddikesyre/vand 50:11:25) ^ at reaktionsopløsningen udviste tre nye pletter med R^-værdi-erne 0,25, 0,26 og 0,29 repræsenterende de tre endo/exo-isome-rer af det ønskede produkt. Forholdet mellem pletterne var ca. 2-3:30-35:60-65 i rækkefølgende efter stigende R^-værdier. Reaktionsblandingen neutraliseredes og behandledes derpå med en stærk sur kationbytterharpiks ("Amberlite" ® IR 120) og en stærk basisk anionbytterharpiks ("Dowex" ® 1x4) til fjernelse af uorganiske salte. Efter filtrering inddampedes opløsningen til tørhed ved 50°C i vakuum. Udbytte 240 g. Produktet opløstes i 1500 ml metanol og udfældedes ved tilsætning af 1500 ml isopropylalkohol. Udbytte 160 g. Yderligere rensning 35 o a udførtes ved præparativ LC pa lignende made som beskrevet i eksempel 1. Elueringsmidlet var 15% metanol i vand. Udbytte 101 g. Smp. 310-317°C. Beregnet for C36^46^6°16: ^8,18% 1/ fundet 47,5% I.
DK 160868 B
13
Radiologiske præparater 1,4-Bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl}-2,3-dihydroxybutan (forbindelse C) ifølge opfindelsen, trometamol (TRIS) og ede-5 tatet (CaNa2~EDTA) opløses i vand til injektion, ca. 500 ml. pH reguleres til 7,5 ved hjælp af saltsyre (5M) og der tilsættes natriumklorid for at gøre opløsningen isotonisk. Der tilsættes vand til injektion for at supplere opløsningens rumfang op til 1000 ml. Opløsningen membran-filtreres og 10 dispenseres i flasker eller injektions-hætteglas.
Infusionsopløsningerne tilberedes i flasker med 250 ml og 500 ml mens opløsninger til injektion dispenseres i injektions-hætteglas på 20, 50 og 100 ml.
De dispenserede produkter autoklaveres i 20 minutter 15 ved 120°C.
DK 160868B
14
ΐΰ Η·< Η· S (DS 1-3 hj Htn B
O 3 fu cn fo iiiP) h o eu H fL 3 Or+ (Dr+ O h H 3 cn rtCb t+ K r+ S 3 tr H· 3 Π) cn p- O P· p> P- (D h* rKD 3 S H (+ 3 3 r+ C (1- 3 (D 3 Ό
H-H-3 3 P) Oj H cn (D
r+ HH cn X —3 CD ffi H
H-O ^THO^OH (+ Η O P- OPJfUHCn s os S S H (D P-
hd i—i. p· 0) O ^ S
!SP(D £LtOH-i-30 <q h w κ c w 'J (+ H· d 3 H >X3 ' H S i-3 I C« hi cn O CL > ^ 3 <+ ~ ' P-
H
CO P- H
O SO
O Η Ό Hi O
' ' 3 H co σι cn 3 >i P-cq iQ iQ [Q 0
S H
\ 3
H
Co Η- H
H S <-n
O HH Hi O
> > 't £
H ro cn cn 3 tS
P-cq cq iQ ιή 0
S H
\ 3
H
CO P- H
<1 S 00
O H CJ Hi O
"· ^ 0
H to cn 3 O
P-cq lQ iq Id o S H \ 3
H
.fc> H· CO
co S
O H Ό Hi O
£ H co co cn 3 d
Η H
cq cq cq O
S H \ 3
H
•O H Co to S cn O H cn Hl o ' - - s
H co h in 3 B
p-cq iq cq iq o S H \ 3
H
CD Η· »t* H S ^
O H CO Hl O
' - - S
H co cd cn 3 1¾ H-cq cq cq iq 0 S h \ 3
H
Claims (10)
1. TrijodfenyIderivater, kendetegnet ved at de har den almene formel RNHCO OCNHR ‘ώ' ’xx1 Η i t I j II
0 CO CO o (-h3 “3 10 hvor R betegner -CH(CH20H)2 eller -C^CHfOHJC^OH og A -CH2CH(OH)CH2- eller -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-r herunder stereoiso-mere former deraf hver for sig eller i kombination.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udgøres af 1,4-bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis- 15 (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2,3- dihydroxybutan.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er l,3-bis-(acetylamino)-N,N'-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydro-xy-2-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2-hydroxypropan.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 1,3-bis-(acetylamino)-N,Ν'-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl) -2 ,4,6-trijodfenyl]-2-hydroxypropan.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er l,4-bis-(acetylamino)-N,N’-bis-[3,5-bis-(l,3-dihy- 25 droxy-2-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2,3-dihydroxy-butan.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af de i krav 1 angivne forbindelser med formel 1, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med formlen
30 OCNHR 1^ JL ^1 II RNHC ^ I^TSIH η I 1 O CO
35 CH3 DK 160868B hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et hydroxyl-beskyttet derivat deraf med en forbindelse med den almene formel X-A-X' (III), hvor X og X* er let eliminerbare atomer eller grupper og A har den i krav 1 angivne betydning, eller 5 et hydroxylbeskyttet derivat deraf, eller et tilsvarende epoxyd hvor den ene eller begge substituenterne X og X' og hydroxyl-gruppen på nabokulstofatomet er erstattet med -O-, hvorpå man om nødvendigt fjerner alle tilstedeværende beskyttelsesgrupper .
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved at der som forbindelse med formel III bruges epiklorhydrin eller 1,4-diklor-2,3-dihydroxybutan.
8. Radiologisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder en forbindelse med for- 15 mel I som angivet i krav 1 sammen med en inert bærer.
9. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved at det er indesluttet i hætteglas eller ampuller.
10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved at hvert hætteglas eller ampul indeholder nævnte virksomme bestand- 20 del i en koncentration på fra 20 til 500 mg I/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8231796 | 1982-11-08 | ||
| GB8231796 | 1982-11-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK508283D0 DK508283D0 (da) | 1983-11-07 |
| DK508283A DK508283A (da) | 1984-05-09 |
| DK160868B true DK160868B (da) | 1991-04-29 |
| DK160868C DK160868C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=10534110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK508283A DK160868C (da) | 1982-11-08 | 1983-11-07 | Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5349085A (da) |
| EP (1) | EP0108638B1 (da) |
| JP (1) | JPS59104352A (da) |
| AT (1) | ATE20733T1 (da) |
| DE (1) | DE3364536D1 (da) |
| DK (1) | DK160868C (da) |
| HK (1) | HK46791A (da) |
| LU (1) | LU88639I2 (da) |
| NL (1) | NL950010I2 (da) |
| NO (2) | NO161368C (da) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| GB8919929D0 (en) * | 1989-09-04 | 1989-10-18 | Nycomed As | Compositions |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| WO1994022810A1 (es) * | 1993-04-01 | 1994-10-13 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| US5840967A (en) * | 1996-08-29 | 1998-11-24 | Nycomed Imaging As | Process for the preparation of contrast agents |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9720969D0 (en) * | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9903109D0 (en) * | 1999-02-11 | 1999-04-07 | Nycomed Imaging As | Process |
| AU2002245169A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-08 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| KR100574087B1 (ko) | 2004-09-09 | 2006-04-27 | 주식회사태준제약 | 아이오디사놀의 제조방법 |
| EA011516B1 (ru) | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
| WO2007073202A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Ge Healthcare As | Purification process of iodixanol |
| CN101379023A (zh) | 2006-02-15 | 2009-03-04 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| FR2899581B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-06-27 | Guerbet Sa | Procede d'atomisation du ioxilan |
| US7662859B2 (en) | 2007-02-16 | 2010-02-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| ES2486296T3 (es) * | 2007-07-12 | 2014-08-18 | Ge Healthcare As | Agentes de contraste |
| EP2200655B1 (en) | 2007-10-12 | 2012-07-18 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| EP2200656B1 (en) | 2007-10-12 | 2012-12-05 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| CN101821231A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| US20100221191A1 (en) | 2007-10-12 | 2010-09-02 | Duncan George Wynn | Contrast agents |
| WO2009106552A2 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| EP2245004A2 (en) * | 2008-02-27 | 2010-11-03 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| WO2010060941A2 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US20110256068A1 (en) * | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| US8962887B2 (en) * | 2009-07-21 | 2015-02-24 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol |
| US8962886B2 (en) | 2009-07-21 | 2015-02-24 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in methanol |
| US8969619B2 (en) | 2009-07-21 | 2015-03-03 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in propyleneglycol |
| US7696381B1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-04-13 | Ge Healthcare As | Alternative dimerisation reagents for synthesis of iodixanol |
| US7999135B2 (en) | 2009-07-21 | 2011-08-16 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol using ultrasound |
| US7754920B1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-07-13 | Ge Healthcare As | Solvent reduction in crystallisation of intermediate for non-ionic X-ray contrast agents |
| US7999134B2 (en) | 2009-07-21 | 2011-08-16 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol using milling |
| US20110021822A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| US20110021832A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in water |
| US20110021821A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| IN2012DN02126A (da) * | 2009-10-29 | 2015-08-21 | Ge Healthcare As | |
| AU2009355814B2 (en) * | 2009-11-26 | 2016-06-30 | Imax Diagnostic Imaging Holding Ltd | Preparation and purification of iodixanol |
| KR101585751B1 (ko) | 2010-07-12 | 2016-01-14 | 지이 헬스케어 에이에스 | 저농도의 조영제 및/또는 저방사선량의 x-선 영상화 |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102816125B (zh) * | 2011-06-08 | 2014-03-26 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种造影剂 |
| NZ626988A (en) | 2012-01-11 | 2015-10-30 | Ge Healthcare As | X-ray imaging contrast media with low iodine concentration and x-ray imaging process |
| EP2900632B1 (en) | 2012-09-27 | 2019-10-30 | Ge Healthcare As | Preparation of an intermediate compound of ioforminol |
| WO2014074315A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Ge Healthcare As | Preparation of intermediates of x-ray contrast agents |
| CN115501172A (zh) | 2014-11-21 | 2022-12-23 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| MX2018014087A (es) | 2016-05-20 | 2019-06-10 | Univ Denmark Tech Dtu | Composicion de marcaje palpable. |
| CN111440084B (zh) * | 2019-01-16 | 2023-01-06 | 苏州纳微科技股份有限公司 | 一种碘克沙醇的纯化方法 |
| CA3143104A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
| CN113121377A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 江苏汉邦科技有限公司 | 碘克沙醇的纯化方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (da) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315974B (da) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| US3804892A (en) * | 1967-12-28 | 1974-04-16 | Pharmacia Ab | Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof |
| SE315975B (da) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| US3763227A (en) * | 1967-12-28 | 1973-10-02 | Pharmacia Ab | Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| NL7102816A (da) * | 1970-03-12 | 1971-09-14 | ||
| DD104193A5 (da) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| FR2511871A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants et produits opacifiants ainsi obtenus |
-
1983
- 1983-11-07 EP EP83306766A patent/EP0108638B1/en not_active Expired
- 1983-11-07 AT AT83306766T patent/ATE20733T1/de active
- 1983-11-07 LU LU88639C patent/LU88639I2/fr unknown
- 1983-11-07 JP JP58207650A patent/JPS59104352A/ja active Granted
- 1983-11-07 DK DK508283A patent/DK160868C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DE DE8383306766T patent/DE3364536D1/de not_active Expired
- 1983-11-07 NO NO834056A patent/NO161368C/no not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-11 HK HK467/91A patent/HK46791A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-13 US US07/960,231 patent/US5349085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-05 NO NO1994015C patent/NO1994015I1/no unknown
-
1995
- 1995-06-15 NL NL950010C patent/NL950010I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3364536D1 (en) | 1986-08-21 |
| US5349085A (en) | 1994-09-20 |
| NO161368C (no) | 1989-08-09 |
| EP0108638A1 (en) | 1984-05-16 |
| JPS59104352A (ja) | 1984-06-16 |
| JPS6355509B2 (da) | 1988-11-02 |
| ATE20733T1 (de) | 1986-08-15 |
| NO161368B (no) | 1989-05-02 |
| LU88639I2 (fr) | 1996-02-01 |
| DK508283D0 (da) | 1983-11-07 |
| HK46791A (en) | 1991-06-21 |
| DK160868C (da) | 1991-10-14 |
| EP0108638B1 (en) | 1986-07-16 |
| NO1994015I1 (no) | 1994-09-05 |
| NL950010I1 (nl) | 1997-02-03 |
| DK508283A (da) | 1984-05-09 |
| NL950010I2 (nl) | 1997-02-03 |
| NO834056L (no) | 1984-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160868B (da) | Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem | |
| KR101555457B1 (ko) | 조영제 | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| US4021481A (en) | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups | |
| IE62460B1 (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| EP0557345B1 (en) | 1,3-bis- 3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and x-ray contrast media containing them | |
| IE42620B1 (en) | Non-ionic x-ray contras agents | |
| NO154550B (no) | Nye n-hydroxy-alkylerte dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl)-2,4,6-trijodanilider og roentgenkontrastmidler inneholdende disse forbindelser. | |
| WO2008104853A1 (en) | Processes for the preparation of pure ioversol | |
| US5648536A (en) | Process for producing ioversol | |
| KR102172700B1 (ko) | X-선 조영제의 중간체의 제조 방법 | |
| JPH07504179A (ja) | ラジオグラフィ用造影剤に用いられる化合物 | |
| US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
| EP0886634B1 (en) | Process for producing ioversol | |
| AU643447B2 (en) | Novel carboxamide non-ionic contrast media | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| AU2013364113A1 (en) | Purification of X-ray contrast agents | |
| NO178106B (no) | 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| JPH06345705A (ja) | テトラヨードベンゼン誘導体 | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1995 00006, 950504 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1995 00006, 950504, EXPIRES: 20080205 |
|
| PUP | Patent expired |