CN102816125B - 一种造影剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种造影剂，该造影剂含有一种具有优良理化性质的具有以下结构的六碘苯化合物：
Figure DDA0000066792840000011
其中，R1，R2，R3，R4所代表的基团如说明书所列。

Description

一种造影剂
技术领域：
本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一类具有优良理化性质的六碘苯化合物及含有该化合物的造影剂。
背景技术：
自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.AllergyClin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体等渗。
目前市场上广泛使用的造影剂为非离子型造影剂。从理化性质上看，非离子型造影剂具有水溶性大、且在水中不电离、粘度小、渗透压低等优点；从临床应用上看，非离子型造影剂的毒副反应的发生率和严重程度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位血管造影，尿路造影和CT增强检查等，尤其在大剂量快速注射时非离子型造影剂更显出其优越性。
市场上广泛使用的非离子型造影剂单体有碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘美普尔以及双聚体碘克沙醇等。双聚体与单体相比最大的优点是渗透压较低，能达到与人体体等渗，而目前的双聚体主要缺点是粘度偏大，我们开发的双聚体在保持低渗透压的前提下，粘度与目前报道的双聚体相比有明显的降低。
目前文献报道有多类的双聚体，与我们申报的专利化合物相比，结构上有一定类比性的结构通式如下几种：
1、带有六元环结构的造影剂：
Figure BDA0000066792830000011
专利WO2009047319报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然都有六元环结构，但本发明的六元环连接的N位置与专利报到的不同，环的结构也不相同。
2、用双酸连接的双聚体造影剂
Figure BDA0000066792830000021
专利US4239747报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然氮的位置相同，但连接上是采取双酸连接，不具备六元环结构。
3、用2-羟基丙基连接的双聚体造影剂
专利EP108638报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然氮的位置相同，但中间连接上是采取2-羟基丙基连接，不具备六元环结构。
由通式对比可以得出结论，我们申报的产品在结构上具有新颖性。
我们对于申报的产品，已合成出二个化合物，经过对比检测，在粘度指标上比专利报道的碘克沙醇产品要低。分子量相对较少，含碘量比碘克沙醇的要高，造影效果更佳。
本产品可以应用于造影剂领域。
发明内容
本发明的目的是提供式I所示的化合物及含有该化合物的造影剂。
Figure BDA0000066792830000023
其中，R1和R3分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3；R2和R4分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2、-C(CH2OH)3。
本发明优选的化合物是：
化合物II：N，N′-双[3，5-二(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪；和化合物III：3，6-二甲基-N，N′-双[3-(2-羟基乙胺基甲酰基)-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪。
式I所示的化合物可按如下反应路线来制备。
Figure BDA0000066792830000031
其中，R1和R3分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3；R2和R4分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2、-C(CH2OH)3。
以下具体解释反应路线中所示的方法。
采用市场上有效销售的原料化合物2，在缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢钠)存在下，化合物2自身聚合反应得化合物，经过脱盐、树脂分离、纯化，即得目标物I，缚酸剂优选氢钠。
其中脱盐可以采用电渗析脱盐，有机溶剂溶解过滤脱盐、阴阳离子树脂吸附脱盐，大孔树酯吸附脱盐，优选大孔树酯梯度洗脱脱盐。
树脂分离可以采用阴阳离子树脂分离，大孔树酯吸附梯度洗脱分离，优选大孔树酯吸附梯度洗脱分离。
纯化可以采用溶剂重结晶纯化，大孔树酯吸附梯度洗脱纯化，优选大孔树酯吸附梯度洗脱纯化。
优选大孔树脂吸附的基本操作是用大孔吸附树脂吸附反应液后，用不同的溶剂梯度洗脱，可以达到先洗脱脱去盐份，后再分段截取不同的洗脱成份，一次性完成脱盐、树脂分离、与产品纯化。
本发明还提供含有本发明化合物造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，如通过静脉注入的形式。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。
如前所述，本发明化合物II、III与现有技术中的非离子型造影剂二聚体体相比具有更加优越的理化性质。例如，非离子型造影剂二聚体碘克沙醇(目前临床上使用最广泛)和碘曲仑。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
表1化合物II、III与碘克沙醇和碘曲仑的理化性质比较*
Figure BDA0000066792830000041
*化合物II、III与碘克沙醇和碘曲仑的浓度均为300mgI/ml
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1 5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺
Figure BDA0000066792830000042
冷凝机械搅拌下，将5-氨基-1，3-二(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(3，174.6g，0.2mol)与对甲苯磺酰氧乙酰氯(99.5g，0.4mol)的甲苯(600ml)溶液回流反应，点板跟踪，反应毕(12h)，减压浓缩后，加入甲醇(200ml)，常温搅拌1小时，抽滤烘干，得到白色固体5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(4，208.4g，96％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ2.24(brs，12H)，2.32(brs，3H)，3.39-3.93(m，4H)，4.19-4.57(m，6H)，5.13(m，2H)7.42-7.79(dd，4H)，7.99(s，1H)，8.72(m，2H)；MS(ESI，m/z)：1085.9(M+H)+.
实施例2 5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺
Figure BDA0000066792830000051
5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(4，208.4g，0.192mol)的乙醇溶液(160ml)，加入10％氢氧化钠水溶液(300ml)，室温反应12小时，减压蒸去乙醇，用盐酸中和到pH到6～7，析出固体，抽滤烘干的白色固体5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(5，156.7g，89％)。
1HNMR   (DMSO-d6，400MHz)：δ2.39(s，3H)，3.39-3.43(m，4H)，3.52-3.59(m，4H)，3.61-3.72(m，4H)，3.93(m，2H)，4.51(brs，2H)，7.41-7.82(dd，4H)，7.99-9.33(m，3H)；MS(ESI，m/z)：918.2(M+H)+.
实施例3 N，N′-双[3，5-二(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪
Figure BDA0000066792830000052
机械搅拌，98℃下，向5-对甲苯磺酰氧乙酰胺基-1，3-二(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(5，156.7g，0.171mol)的DMF(600ml)溶液中加入氢氧化钠固体(7.2g，0.18mol)，100～105℃反应，液相跟踪反应。反应毕(11h)，蒸去溶剂，加水，树脂分离、纯化，树脂纯化分离，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的5升的大孔吸附树脂，装柱到直径为100mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附二小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，得产品N，N′-双[3，5-二(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪(II，61.1g，48％/二步)。含量：98％(HPLC归一化法)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.25-3.43(m，8H)，3.56-3.61(m，8H)，3.63-3.84(m，8H)，3.91(m，4H)，4.55-4.61(brs，4H)，8.98(s，4H)；LC-MS(ESI，m/z)：1490.7(M+H)+.
实施例4 5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺
Figure BDA0000066792830000061
冷凝机械搅拌下，将5-氨基-1，3-二(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(6，160.2g，0.2mol)与2-对甲苯磺酰氧基丙酰氯(105.1g，0.4mol)的甲苯(600ml)溶液回流反应，点板跟踪，反应毕(14h)，减压浓缩后，甲醇打浆，得到白色固体5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(7，183.5g，89.3％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.71(d，3H)，2.23(brs，9H)，2.37(brs，3H)，3.41-3.98(m，5H)，4.17-4.59(m，4H)，5.83(m，1H)7.43-7.77(dd，4H)，7.91(s，1H)，8.07(m，2H)；MS(ESI，m/z)：1027.8(M+H)+.
实施例5 5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二羟基正丙基)-1-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺
Figure BDA0000066792830000062
向5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(7，183.5g，0.179mol)的乙醇溶液(160ml)，加入10％氢氧化钠水溶液(215ml)，室温反应16h，减压蒸去乙醇，用盐酸中和到pH到6～7，析出固体，抽滤烘干的白色固体5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二羟基正丙基)-1-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(8，136.5g，84.6％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.29-3.41(m，5H)，3.55-3.82(m，4H)，3.84-4.03(m，3H)，5.23(m，1H)，7.47-7.78(dd，4H)，7.98-9.31(m，3H)；MS(ESI，m/z)：901.9(M+H)+.
实施例6 3，6-二甲基-N，N′-双[3-(2-羟基乙胺基甲酰基)-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪
机械搅拌，98℃下，向5-(2-对甲苯磺酰氧基)丙酰胺基-3-(2，3-二羟基正丙基)-1-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(8，136.5g，0.15mol)的DMF(500ml)溶液中加入氢氧化钠固体(6.4g，0.16mol)，100～105℃反应，液相跟踪反应。反应毕(9.5h)，蒸去溶剂，加水，树脂分离、纯化，树脂纯化分离，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的5升的大孔吸附树脂，装柱到直径为100mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附二小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，得产品3，6-二甲基-N，N′-双[3-(2-羟基乙胺基甲酰基)-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪(III，42.6g，39％/二步)。含量：98％(HPLC归一化法)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.78(s，6H)，3.29-3.33(m，8H)，3.55-3.61(m，6H)，3.64-3.91(m，8H)，3.97(m，2H)，4.73(m，2H)，8.98(s，4H)；LC-MS(ESI，m/z)：1458.7(M+H)+.
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种式Ⅰ所示的化合物，
其中，R1和R3分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3；R2和R4分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH（CH2OH）2、-C（CH2OH）3。
2.如权利要求1的化合物，是化合物：N，N＇-双[3,5-二（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪。
3.如权利要求1的化合物，是化合物：3,6-二甲基-N，N＇-双[3-（2-羟基乙胺基甲酰基）-5-（2，3-二羟基正丙胺基甲酰基）-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪。
4.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1-3任何一项化合物。
5.如权利要求4的组合物，其特征在于，含有药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-3任何一项化合物在制备造影剂中的应用。
7.一种权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中，R1和R3分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3；R2和R4分别独立地代表相同或不同的-H、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH（CH2OH）2、-C（CH2OH）3。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将式2化合物与NaH在偶极非质子溶媒存在下，在室温到120℃条件下搅拌反应24～51h，得式Ⅰ化合物，其中，所述偶极非质子溶媒选自DMF、DMAC或DMSO。
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