FI67540C - Nya dikarboxylsyra-bis-(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-derivat foer anvaendning som roentgenkontrastmedel och foerfarande foer framstaellning av dessa - Google Patents
Nya dikarboxylsyra-bis-(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-derivat foer anvaendning som roentgenkontrastmedel och foerfarande foer framstaellning av dessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI67540C FI67540C FI771900A FI771900A FI67540C FI 67540 C FI67540 C FI 67540C FI 771900 A FI771900 A FI 771900A FI 771900 A FI771900 A FI 771900A FI 67540 C FI67540 C FI 67540C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bis
- triiodanilide
- acid
- acid bis
- dicarbamoyl
- Prior art date
Links
- -1 (2,3-dihydroxypropyl) -N-methylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 56
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 24
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoacetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)=O)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 3
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDIIYWBIGXHQNO-UHFFFAOYSA-N 3-carboxyoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC(O)=O QDIIYWBIGXHQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCO)=O)I)C(NCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCO)=O)I)I DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 230000001205 effect on erythrocytes Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-3-oxopropyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)CCOC(Cl)=O DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-chloro-2-oxoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOCCOCC(Cl)=O RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZZQNLKBWJYPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCOCCOCC(O)=O HJZZQNLKBWJYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBKVSAGFBYKRQ-VRWDCWMNSA-N 3-[[6-[3-carboxy-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)anilino]-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HOBKVSAGFBYKRQ-VRWDCWMNSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)C)=C(I)C(NC(=O)C(=O)NC=2C(=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C(I)=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C=2I)I)=C1I CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CCO)=O)I)C(N(C)CCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(C)CCO)=O)I)I)C PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-3-oxopropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CN(C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPZFJIZIJBCIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-6-oxohexanoyl]amino]-1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO XDPZFJIZIJBCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1NC(=S)N=C1C1=CC=CN=C1 GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDLEVPIDBLVHC-UHFFFAOYSA-N Bisphenol Z Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)CCCCC1 SDDLEVPIDBLVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I Chemical compound CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOHMMVLJXGMNA-UHFFFAOYSA-N CNC1=C(C(=C(C(=C1Cl)C(=O)Cl)Cl)C(=O)Cl)Cl Chemical compound CNC1=C(C(=C(C(=C1Cl)C(=O)Cl)Cl)C(=O)Cl)Cl ZLOHMMVLJXGMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N Iothalamate meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCGGWJXZPMUPL-UHFFFAOYSA-N [3-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-3-oxopropyl] N-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodophenyl)-N-methylcarbamate Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I FGCGGWJXZPMUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N beta-methyladipic acid Natural products OC(=O)CC(C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002517 iocarmic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 101150022533 torZ gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
I- r_, KUULUTUSJULKAISU , _ _ . Λ jjSTjk ^ UTLAGGN INGSSKRI FT 675 4 0 ^ ^ (51) K*Jt/tat-CL3 C 07 C 103/78, 103/42, A 61 K 49/04 SUOMI—FINLAND pi) 771900 (22) Hsk·*!*·»*» — ΑΜΜΟ***» 16.06.77 'F*' (23) ANmpSM—GtMgMittdag 1 6.06.77 (41) TaHt frlfchrini — Mhrtt off—tig ] 2 77
Patentti· ja rekisterihallitus (44) NUwMIoipanon ja kuuLjuflaiMn pvm. — 71 ., R,
Patent· och reglsterstyralsan Ametcan utlafd odi udarttM pabHonJ >' ·04 (32)(33)(31) ‘m1·»)' swelksu· —Baftrd prtorkst 23.06.76
Saksan Lii ttotasava1ta-Förbundsrpeubli ken Tyskland(DE) P 2628517.6 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mullerstrasse 170-178, D-1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Heinrich Pfeiffer, Berlin, Ulrich Speck, Berlin,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Röntgenvarjoaineina käytettäviä uusia dikarboksyy]ihappo-bis-(3,5-di-karbamoyy1i-2,4,6-trijodiäni1idi)-johdannais ia ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Nya dikarboxy1syra-bis-(3,5~dikarbamoyl-2,4 ,6-tri-jodani1id)-derivat för användning som röntgenkontrastmedel och för-farande för framställning av dessa
Keksintö koskee röntgenvarjoaineina käytettäviä dikarboks-yylihappo-bis-(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisia/ joiden kaava on
R1 R2 Rl\ / R2 Nr' N
CO CO
R1 I l R
iN uo N N-CO-X-CO-N CO-N
R/ I I XR
2 I R3 I 2 ' ι: ____ 67540 jossa on suoraketjuinen tai haarautunut C2_0_alkyyliryhmä/ joka on substituoitu 1 - 5 hydroksiryhmällä, jolloin kukin hiiliatomi CX-hiiliatomia lukuunottamatta voi olla substituoitu vain yhdellä hydroksidiryhmällä, R2 on vety tai C^_^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, R^ on vety tai ^-alkyyli ja X on suora sidos tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni-, oksa-alkyleeni-, dioksa-alkyleeni- tai trioksa-alkyleeniryhmä, jossa on 1- 6 hiiliatomia, jolloin happoatomien välillä ja happiatomien ja alkyleeniketjun pään välillä on vähintään yksi metyleeniryhmä.
Keksintö koskee myös menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkkeinä ryhmistä R^ mainittakoon 2-hydroksietyyli-, 2- hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 2-hydroksi-1-metyyli-propyyli-, 3-hydroksi-1-metyylipropyyli-, 1-(hydroksimetyyli)-etyyli-, 2-hydroksi-butyyli-, 3-hydroksi-butyyli-, 4-hydroksi-butyyli-, 2- hydroksi-1-metyyli-butyyli-, 3-hydroksi-1-metyyli-butyyli, 4-hydroksi-1-metyylibutyyli-, 3-hydroksi-2-metyylibutyyli-, 4-hydrok-si-2-metyylibutyyli-, 1,3-dihydroksi-isopropyyli-, 3-hydroksi-iso-butyyli-, 2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli-, 3-hydroksi-1,1-dimetyy-lipropyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli-, 2,3-dihydroksibutyyli-, 2,4-dihydroksibutyyli-, 3,4-dihydroksibutyyli-, 3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli) -propyyli-, 2,3-dihydroksi-1-metyylipropyyli-, 2-hydroksi- 3- (hydroksimetyyli)-butyyli-, 2,3,4-trihydroksi-butyyli-, 2,4-di-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)-butyyli-, 3-hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli) -propyyli-, 4-hydroksi-3,3-bis(hydroksimetyyli)-butyyli-, 4- hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli)-butyyli- ja 2-hydroksi-1,1-bis(hydroksimetyyli)-etyyli-.
Erityisen edullisina pidetään suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä R^, joissa on 2 - 3 hiiliatomia, ja jotka on substituoitu 1 - 2 hydroksiryhmällä, kuten 2-hydroksietyyliä, 2-hydroksi-propyyliä, 3-hydroksipropyyliä, 1 -(hydroksimetyyli)-etyyliä, 2,3-dihydroksi-propyyliä.
Alkyyliryhmät R2 ja R^ sisältävät edullisesti 1 - 2 hiili- atomia.
Esimerkkeinä alkyyliryhmistä R1 ja R2 mainittakoon butyyli, propyyli, etyyli ja erityisesti metyyli.
67540
Erittäin edullisia suoraketjuisia alkyleeniryhmiä X ovat ne, joissa on 1 - 4 C-atomia, ja jotka mahdollisesti on katkaistu 1-2 happiatomi11a.
Esimerkkeinä alkyleeniryhmistä X mainittakoon -CH^-, -(ch2)4-, -ch2-o-ch2-, -(ch2-ch2-o-ch2-ch2-), -<ch2-o-ch2)2-, -(CH2-0-CH2) 3, -^CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH27-, -/CH2-CH(CH3)-CH27-, ja vastaavat.
Röntgendiagnostiikkaa varten, esim. virtsaa poisjohtavien elinten ja angiograf isesti havaittavien verisuonten röntgendiagnostiikkaa varten on kehitetty varjoaineina käytettäviä 2,4,6-trijodi-bentsoehappojen fysiologisesti siedettäviä suoloja. Elimistö ei kuitenkaan siedä näitä aineita käytettäessä suurempaa annostusta ilman sivuvaikutuksia, vaikkakin niiden toksisuus on usein vähäistä. Verisuoniston, virtsaa poisjohtavien virtsateiden ja myös serebrospinaa-listen onteloiden ja muiden systeemien riittävä kuvaus vaatii suurempien varjoaineannostusten tai hyvin konsentroitujen liuosten käyttöä. Tällöin varjoaineiden ja niiden liuosten fysiko-kemiallisten ominaisuuksien merkitys kasvaa, koska oleelliset farmakologiset vaikutukset kuten kipu, verenpaineen aleneminen, verisuonten vahingoittuminen ja monet muut seikat johtuvat näistä.
Dimeeristen heksajohdettujen dikarboksyylihappojen kehittämisellä on voitu parantaa - verrattuna monomeerisiin trijodattuihin bentsoehappoihin - muun muassa neutraalista siedettävyyttä ja samalla on voitu vähentää verisuonten laajenemista (vasodilaatiota) angiograf iässä. Hieman pienemmän osmoottisen paineen johdosta, esim. di-meerisen iokarmiinihapon (dimeglumiinisuolana) pienemmän osmoottisen paineen johdosta kohoaan sen konsentraatio virtsassa. DE-hakemusjul-kaisusta 2 031 724 tunnetaan ei-ionisia röntgenvarjoaineita. Näillä yhdisteillä, kuten Metritsiamidilla (2-(3-asetamido-5-N-metyyli-asetamido-2,4,6-trijodibentsamido)-2-deoksi-D-glukoosilla), ei ole yhtä hyviä ominaisuuksia kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta.
On yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden liuokset, joiden konsentraatio on suuri, eivät ylitä veren osmoottista painetta. Uusilla yhdisteillä on suuren molekyylikoon johdosta vähäinen diffundoituvuus. Taulukosta I ilmenee, että keksinnön mu- 4 67540 kaisten yhdisteiden osmoottinen paine on huomattavasti pienempi verrattuna muutamiin tärkeisiin kaupallisiin valmisteisiin, joilla on erilainen rakenne.
Taulukko I
Erilaisen rakennetyypin omaavien yhdisteiden hiukkas-konsent-raatio, osmoottinen paine ja osmoottisuus liuoksissa, joilla on sama jodikonsentraatio (300 mg jodia/ml).
Hiukkas- Osmoot- Osmoottisuus konsent- tinen (rcOsm/kg HjO)
Rakenne- raatio ***** 37°C:ssa tyyppi faMol/1 (atm.) liuotinta) 37°C:ssa A. Meglumiiniairido- ioninen, 1575 38,6 1520 tritsoaatti monomeeri B. Meglumiini- ioninen, 1575 41,9 1650 iotalamaatti monomeeri C. Meglumiini- ioninen 1182 32,0 1260 iokarrraatti dimeeri D. Metritsamidi ei-ioninen 788 12,3 485 monomeeri E. Esimerkki 1 ei-ioninen 394 4,5 175 dimeeri F. Esimerkki 8 ei-ioninen 394 5,7 224 dimeeri G. Esimerkki 12 ei-ioninen 394 5,5 216 dimeeri H. Esimerkki 9 ei-ioninen 394 5,0 197 dimeeri
Seerumi - - 7 ,5 290 5 67540
Keksinnön mukaiset, kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat varjoa antavina aineina erinomaisia röntgenvarjoaineiden valmistuksessa tai käytettäessä niitä röntgenvarjoaineissa. Uusilla yhdisteillä on kaikki ne ominaisuudet, joita vaaditaan röntgenvarjoaineilta. Monet niistä liukenevat erittäin hyvin veteen, vaikkakin ovat ei-ionisia. Uudet yhdisteet ovat hyvin siedettäviä röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat käytettäviksi angiografiässä (verisuonten röntgenkuvauksessa) , urografiassa (virtsateiden röntgenkuvauksessa), myelografiässä (selkäytimen röntgenkuvauksessa), lymfografiässä (imusuonten röntgenkuvauksessa) ja eri ruumiinonteloiden kuvauksessa ja muissa radiologisissa tutkimuksissa.
Heikon ja neutraalin makunsa vuoksi soveltuvat muutamat yhdisteistä, myös kun ei eivät ole vesiliukoisia, erinomaisesti suun kautta annettaviksi ja keuhkoihin saattamiseen. Tavallisesti varjoaineisiin liittyvää kitkerää ja pahoinvointia aiheuttavaa makua on pidettävä negatiivisena haittapuolena erityisesti gastrografiässä (mahalaukun röntgenkuvauksessa) ja bronkografiässä (keuhkoputkien röntgenkuvauksessa).
Uusilla yhdisteillä on lisäksi vähäinen toksisuus, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta II, jossa keksinnön mukaisia yhdisteitä E, F, G ja I on verrattu tunnettuihin tavallisiin valmisteisiin Meglumiini-amidotritsoaattiin, Meglumiini-iotalamaattiin, Meglumii-ni-iokarmaattiin ja Metritsamidiin: 6 67540 ω Ο ι 3 ιΗ ω -μ ° 03 ·Η 3 Μη +J Ε λ; q Sh 3 's 8 ρ ti ε > 4-j c s ä a oj -h \ q
2 tj J5 'd S'- -Mh t'- MO ΓΛ CT [<Λ rH
<D >, 2 2 IA (A CA « ΓΛ O ,H rH
£ >N O > - χ· -
•d ω -r-ι -H O] CJ H CA O o O O
t) 0 CO
c £ g ω ,y •n -M Ö3 E 0) q >1 03 T3
Tj S-I -H CO q > (1) M J- -d - s 1
•H c ω (0 CJ <X (A -T -T
.q oj d -h „ „ „ ,
OJ.S U "8 rj O (A rH CJ
:§l §M h' n +l M +'
£ O ω CO e CJ CJ OJ CJ HC
p 4-> b II (N - ----
M £ '5} 6 c H CA (A ON U) H
M ________ 0
dC
1 o 3 Ή
tJ +J (H
H αί M ^ 53 1 |
I’ll .° Ό *0 T I
JaO ,C M CONOcOdOOAJO =3
4J S c rH C\J rH ru rA H
P > <D ^ <U nj (L) [-3 ti
QJ
a) ph q n Q :¾ __ p / : i / -H -μ >> χ tJ p / i i ^ / o ^ d qj X TJ tl ro +j χ ‘3 p -y -h χ g o o q .. / ti , #H -H -rl cm o :<tf S> / I ·Η I t Ό iH co rH iH :rrt O / ·Η 4-> ·Η -rl -H g « χ q -H q q g -h -h -h -h / ‘3 3 ‘3 ‘3 *3 2 2 2 2 / -d ^ -d -d w 2 2 2 2 *: / <U go||pqqqq
/ 4-> ·Η -p ·—ι rH "q G G G S
/ 01 bO-rl bO bO P -d -d ·Η -d / Ä . .......
/ ΪΗ <DQOQUJiHHOM
II
7 67540 1. Siedettävyys intravenöösin injektion jälkeen
Tutkittavat varjoaineet injektoitiin intravenöösisti liuoksina - mikäli ne olivat ionisia meglumiinisuoloina - konsentraation ollessa 300 mg jodia/ml ja annostuksen ollessa 10 g jodia/kg injek-tionopeudella 0,8 ml/min. kulloinkin 6-10 hiireen, joiden paino oli 20 - 22 g. Osoittautui, että ionisten varjoaineiden injektion jälkeen kaikki eläimet kuolivat ja Metritsamidin injektion jälkeen 1 eläin kuoli. Annettaessa uutta yhdistettä E jäivät kaikki hiiret eloon.
2. Proteiineihin sitoutuminen
Varjoaineiden sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin määritettiin loppukonsentraation ollessa 1,2 mg jodia/ml plasmassa ultrasuodatusmenetelmällä. Uusi ei-ioninen dimeeri E sitoutui arvon ollessa 1,4 ± 2,4 % ainoastaan hyvin vähäisessä määrin. Vertausai-neilla oli kauttaaltaan korkeampi proteiini-affiniteetti.
Proteiineihin sitoutuminen on varjoaineille epäedullista an-giografiässä, urografiassa ja myelografiässä. Hyvin vähäistä proteiineihin sitoutumista, jollaista todettiin uudella dimeerillä E, on Peter Knoefel'in (Binding of iodinated radiocontras agents to the plasma proteins julkaisussa: International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Perga-mon Press) mukaan pidettävä osoituksena hyvästä siedettävyydestä.
3. Vaikutus erytrosyytteihin (punasoluihin)
Varjoaineliuoksia, joiden konsentraatio oli 300 mg jodia/ml sekoitettiin suhteessa 1:6 hyytymättömäksi tehdyn veren kanssa. Varjoaineiden loppukonsentraatio oli 43 mg jodia/ml. Arvostelukriteerinä pidettiin luonnollisen erytrosyyttimuodon muuttumista eknosyyt-tien kautta pallopunasoluiksi. Arviointiluku vahingoittumattomille erytrosyyteille oli "0", ja korkeimman vahingoittumisasteen arviointiluku oli "5". Uusi ei-ioninen dimeeri E aiheutti vähäisimmän eryt-rosyyttien vahingoittumisen. Tällä seikalla on kahdessa suhteessa merkitystä: a) Nopeasti ja suurena annoksena intravenöösisti annettavilta varjoaineilta on vaadittava, että niillä on mahdollisimman vähäinen vaikutus veren eri aineosiin.
_ l,__ 8 67540 b) Uuden varjoaineen aivan erityisen vähäisestä vahingoittavasta vaikutuksesta erytrosyytteihin voidaan tehdä se johtopäätös, että sillä on yleisesti vähäinen membraaneja vahingoittava vaikutus.
Taulukosta II käy ilmi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä A - D selvästi parempia, erityisesti mitä tulee proteiineihin sitoutumiseen ja erytrosyytteihin kohdistuvaan vaikutukseen.
Eräässä toisessa Valzelli'n /l. Valzelli (A simple method to inject drugs intracerebrally Med. exp. 1 1 , 23 - 26, 1964)_7 mukaan suoritetussa testissä injektoitiin intraserebraalisesti (aivojen sisäisesti) kulloinkin 10 rottaan (90 - 110 g) yhdisteiden A - E var-joaineliuoksia, jodikonsentraation ollessa 50 mg/ml ja annostuksen ollessa 0,4 ml/g. Toksisina vaikutuksina rekisteröitiin vaikeat asennon poikkeavuudet, kiertokouristukset, selvät eksitaatiotilat ja kuolema. Uusi yhdiste E ei aiheuttanut yhdessäkään eläimistä tällaisia vaikutuksia ja kuuluu tällöin niiden aineiden ryhmään, joiden neutraalinen siedettävyys on hyvä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että tetrakarboksyylihappotetrakloridi, jonka kaava on C0C1 COC1 CICO^^^ I li coci I Rl '
3 J I
jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on . R.
HIT
\R
R2 jossa R.j ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.
9 67540
Amidointireaktio suoritetaan sopivasti polaarisessa liuotti-messa 0 - 100°C:ssa, edullisesti 15 - 75°C:ssa ja erityisesti huoneen lämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen vesi, dioksaani, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi, trikloorietyleeni, dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi m.n. ja niiden seokset. Edullisina pidettyjä liuottimia ovat esim. vesi, dioksaani, DMF, THF, DMA ja niiden seokset. Amiinia käytetään edullisesti ylimäärin. Muodostuva kloorivety sidotaan vastaavalla molaarisella ylimäärällä amiiniin. Edullisimmin neutraloidaan reaktiossa muodostuva kloorivety terti-äärisillä amiineilla, kuten trietyyliamiinilla, tributyyliamiinilla tai pyridiinillä, tai alkali- tai maa-alkalihydroksideilla tai -karbonaateilla, kuten K0H:lla, NaOHilla, NaCO^slla tai Mg/OH) ^Ha·
Vapautuneen kloorivedyn neutraloinnin yhteydessä muodostuneiden epäorgaanisten suolojen erottaminen voi tapahtua DE-hakemus-julkaisussa 2 031 724 kuvatun fenoli-uuttomenetelmän mukaisesti. Muodostuneet emäshydrokloridit voidaan poistaa reaktioseoksesta pre-paratiivisessa orgaanisessa kemiassa käytettyjen tavanomaisten io-ninvaihtopylväiden avulla.
Kaavan II mukaisia tetrakarboksyylihappotetraklorideja voidaan valmistaa siten, että 2,4,6-trijodi-isoftaalihappokloridi, jonka kaava on COC1
yV
I Ί III
C1CC) NH
' i, jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla dikarboksyylihappokloridin kanssa, jonka kaava on
C1C0-X-C0C1 IV
jossa X merkitsee samaa kuin edellä.
Reaktioväliaineiksi soveltuvat orgaaniset liuottimet, esim. aromaattiset hiilivedyt kuten klooribentseeni ja tolueeni, mutta ,0 67540 erityisesti inertit polaariset liuottimet kuten dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. Erittäin edullisina pidettyjä liuottimia ovat esim. dimetyyliasetamidi, dioksaani ja tetrahydrofuraani.
Reaktiossa muodostuneet dimeeriset kaavan II mukaiset tetra-karboksyylihappotetrakloridit joko kiteytyvät tai ne eristetään konsentroimalla liuokset vakuumissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisten lisäaineiden kanssa intravenöösiin antoon soveltuvaan muotoon. Uusien yhdisteiden alhaisen osmoottisen paineen johdosta on mahdollista lisätä seerumissa luonnollisina esiintyviä aineita, kuten erityisesti Na+, K+, Ca++, Mg++, CO^ , PO^ » SO^ / Cl , glukoosia, aminohappoja sekä galeenisia aineita, Meglumiinia, EDTA:ta tai kolloidis-osmoottisen paineen säätämiseen käytettäviä aineita, jollaisia käytetään verta korvaavissa nesteissä (esim. dekstraaneja, poly-N-vinyylipyrrolidonia), ilman, että elimistöä rasitetaan lisäksi osmoottisesti.
Röntgenvarjoaineiden konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa määräytyy kokonaan röntgendiagnostisen menetelmän mukaan. Uusien yhdisteiden edullisena pidetyt konsentraatiot ovat 30 - 450 mg I/ml ja annokset 3 - 250 ml. Erittäin edullisina pidetään konsentraati-oita, jotka ovat 250 - 400 mg I/ml.
Veri-isotonisen liuoksen valmistus.
Oksaglutaarihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia7 62,74 g
NaCl:ää 0,24 g
Ca, Na2~edetaattia 0,01 g 1-n NaOH:ta pH:n säätämiseksi arvoon 7 tislattua vettä ad 150 ml:aan
Liuos täytetään pulloihin tai ampulleihin ja steriloidaan.
Jodipitoisuus: 300 mg/ml.
Osmoottisuus 37°C:ssa 290 m Osm. vastaten 7,5 atmosfääriä.
Veri-isotonisen liuoksen valmistus, jonka kationipitoisuus on sovitettu ihmisen seerumin mukaisesti.
Oksaalihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia7 59,890 g
CaCl2.2H20:ta 0,022 g KC1:ää 0,032 g
MgCl2.6H20:ta 0,017 g
Na HCO2:a 0,050 g
II
11 67540
NaCl:ää 0,170 g
Na2~edetaattia 0,170 g 1-n NaOH:ta pH:n säätämiseksi arvoon 7
Liuos täytetään steriilisti tai steriloidaan lopuksi.
Jodipitoisuus: 300 mg/ml.
Osmoottisuus 37°C:ssa 290 m Osm. vastaten 7,5 atmosfääriä
Seuraavassa keksintöä valaistaan esimerkein.
Esimerkki 1
Oksaalihappo-bis/S,5-bis(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli- karhamoyyli)-2 ,4 ,6-trijodianilidij?' a) Liuokseen, jossa on 103 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 412 ml:ssa dioksaania lisätään öljyhauteessa 80-90°C:een sisälämpötilassa 10 min. sisä llä tipoittain ja sekoittaen 10,3 ml oksaalihappodikloridia. Senjälkeen kun on sekoitettu 2 tunnin ajan kuumassa kiteytyy uusi yhdiste; tätä voidaan kiihdyttää ymppäämällä.
Sen jälkeen kun on sekoitettu yli yön huoneenlämpötilassa imusuodatetaan sakka ja kuivataan kosteus poissuljettuna.
Raa'an oksaalihappo-di(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4,6-tri-jodianilidin) saanto on 88,5 g = 73,6 % teoreettisesta määrästä, ottaen huomioon 1Q paino-%:n dioksaanipitoisuus. Sp.: ei hajoamista aina 320°C:een asti.
b) Liuokseen, jossa on 88,5 g edelläolevaa tetrahappotetra-kloridia 1,77 litrassa dioksaania lisätään huoneenlämpötilassa hyvin sekoittaen 90 g N-metyyliamino-2,3-propaanidiolia ja 177 ml vettä ja sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa.
Lopuksi emulsio kuivataan. Öljyistä jäännöstä sekoitetaan 3 kertaa kulloinkin 900 ml:n isopropanolia kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan. Lopuksi liuotetaan seos 1 litraan vettä ja lasketaan pylvään lävitse, jossa on kationinvaihtaja. Ensimmäisistä fraktioista eristetään 102 g öljyä, joka, liuotettuna 1 litraan vettä, lasketaan anioninvaihtajän lävitse. Ensimmäisistä fraktioista saadaan hiilellä käsittelyn ja konsentroinnin jälkeen 56 g = 58 % teoreettisesta määrästä oksaalihappo-bis^”3 , 5-bis ( 2 ,3-d ihydroks i-propyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia7.
Sulamispiste hajoten: 307-312°C.
Analyysi: Jodi laskettu: 50,1 %, löydetty: 50,2 %; N laskettu: 5,5 % löydetty: 5,7 %.
Veteen liukenevuus y60 g/100 ml:aan liuosta huoneenlämpötilassa.
____.... i:. ______ 12
Esimerkki 2 67540
Oksaalihappo-bis £3,5-bis-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi.7
Suspensioon, jossa on 28 g raakaa oksaalihappo-di-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidiä), ja jonka dioksaani-pitoisuus on 10 %, (valmistettu esimerkin la. mukaisesti) 400 ml:ssa dioksaania lisätään sekoittaen ja tipoittain liuos, jossa on 6,1 g etanoliamiinia 50 ml;ssa vettä ja samanaikaisesti lisätään liuos, jossa on 10 g kaliumbikarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Senjälkeen kun on sekoitettu yli yön tiivistetään suspensio vakuumissa kuiviin ja muodostunutta öljyä hierretään 100 ml:n etanolia kanssa lämmittäen. Jäähdytettäessä kiteytyy tuote. Sitä sekoitetaan 130 ml:n vettä kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan.
Qksaalihappo-his(3,5-bis-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2 ,4-6-trijodianilidinj saanto on 20,4 g = 76 % teoreettisesta määrästä.
Jodi laskettu 56,66 % löydetty 56,40 % N laskettu 6,25 % löydetty 6,41 %.
Ei hajoamista 320°C :een saakka.
Esimerkki 3
Oks aalihappo-bis-^3,5-bis-(2-hydroks ietyyli-N-metyyli-karba- moyyli)-2,4,6-trijodianilidi)
Liuokseen, jossa oli 12,45 g (laskettu ilman dioksaania) oksaalihappodi-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidiä 160 ml:ssa dioksaania lisättiin 10 g N-metyyjietanoliamiinia. Senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön, kaadettiin dioksaani pois, rasvaiseen jäännökseen lisättiin 140 ml vettä ja pH-arvo saatettiin suolahapolla l:ksi. Senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön imu-suodatettiin sakka. Saanto: 7,4 g = 52,9 % otsikonyhdisteen teoreettisesta määrästä. Hajoaminen alkaen 290°c :sta.
13 67540
Esimerkki 4
Oksaalihappo-bisZ’B, 5-bis (Ν,Ν-bis- (2-hydroksietyyli) -karbamo-yyli-2,4,6-trijodianilidi7
Vastaavasti kuten esimerkissä 3 saadaan 10 mmoolista oksaali-happo-di-(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4-6-trijodianilidiä) ja 120 mmoolista dietanoliamiinia otsikon yhdistettä, saanto 70% s.p. >320°C.
Analyysi: (-'34H42I6N6°i 4 (m°lekyylipaino 1520,16)
I N
Laskettu: 50,09 5,53
Saatu: 50,34 5,27
Esimerkki 5
Oksaalihappo -bis-/~3,5-bis- (2-hydroksi-etyyli-karbamoyyli) - 2,4,6-trijodianilidi/
Suspensioon, jossa oli 24,9 g (laskettu ilman dioksaania) oksaalihappo-di-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) 125 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 15 g etanoliamiinia. Lämpeämällä itsestään 55°C:een muodostui liuos. Sen jälkeen kun oli useamman tunnin ajan sekoitettu, tislattiin liuotin vakuumissa, öljyiseen jäännökseen lisättiin 250 ml vettä ja pH-arvo saatettiin suolahapolla l:ksi. Sakka imusuodatettiin ja sekoitettiin veden kanssa.
Saanto: 26,4 g=98,2% teoreettisesta määrästä oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksietyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia/. Ei hajoamista 320°C:een saakka.
67540 I: 14
Esimerkki 6
Oksaalihappo-bis-/^,5-bis-(3-hydroksipropyyli-karbamoyyli)- 2.4.6- trijodianilidi7
Vastaavasti kuten esimerkissä 5 saatiin 10 mmoolista oksaali-happo-di(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidista) ja 120 mmoolista 3-amino-1-propanolia otsikon yhdistettä, saanto 55%, s.p. 308-313°C.
Analyysi: C3Q H34 Ig Ng (molekyylipaino 1400,06)
I N
Laskettu: 54,38 6,00
Saatu: 54, 57 5,87
Esimerkki 7
Oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksipropyyli-karbamoyyli)- 2.4.6- trijodianilidi7
Vastaavasti kuten esimerkissä 5 saatiin 10 mmoolista oksaali-happo-di-(3,5-di-kloori-karbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) ja 120 mmoolista 1-amino-2-propanolia otsikon yhdistettä, saanto 69%, s.p. >320°C
Analyysi: C3Q H34 Ig Ng 01Q (molekyylipaino 1400,06)
I N
Laskettu: 54,38 6,00
Saatu: 54,57 5,87
Esimerkki 8
Oksaglutaarihappo-bis-/3 (5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-me- tvvlikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi7 a) Liuokseen, jossa oli 110 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia 110 ml:ssa dioksaania lisättiin sekoittaen 80°C:ssa tipottain 18,5 g 2-oksaglutaarihappo-dikloridia. Lopuksi seosta keitettiin paluujäähdyttäen 5,5 tunnin ajan, jolloin sakka saostui. Tämä imusuodatettiin senjälkeen kun oli sekoitettu 20 tunnin ajan. Saanto: 60,5 g = 51% teoreettisesta määrästä oksa-glutaarihappo-bis-(3,5-bis-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodi-N-metyy-li-anilidia). Hajoaminen noin 300°C, dioksaanipitoisuus <0,5%.
15
Laskettu Cl 10,76 1, I 57,79 'h, 67540 Löydetty: 11,3 % , I 57,7 %.
b) Voimakkaasti sekoittaen tiputettiin liuokseen, jossa oli 39,7 g edelläolevaa tetrakarbonihappotetrakloridia 317 ml:ssa tetrahydrofuraania liuos, jossa oli 31,5 g N-metyyliaminopropaani-dioli-(2,3)ia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostui rasvainen sakka, josta kaadettiin tetrahydrofuraani pois, senjälkeen kun oli ensin sekoitettu yli yön. Sakka liuotettiin 400 ml:aan vettä ja laskettiin pylvään lävitse, jossa oli 500 g kationinvaihtajaa (esim. IR 120). 400 ml:aan tiivistetyt eluaatit laskettiin 500 g:n anioninvaihtajan lävitse (esim. IRA 410). Yhdistetyt eluaatit tiivistettiin, käsiteltiin hiilellä ja kuivattiin.
Saanto: 37,7 g = /8 % teoreettisesta määrästä oksaglutaarihappo-bis-(3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-tri-jodi-N-metyyli-anilidi7.
Hajoaminen alkaen 222°C:sta.
Laskettu I 47,82 % löydetty I 47,5 %.
Liukenevuus veteen yli 60 g/100 ml:aan liuosta.
Esimerkki 9
Malonihappo-bis-/"3 , 5-bis - ( 2 ,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli )-2 ,4 ,6-trijodi-N-metyyli-anilidi,? a) Liuokseen, jossa oli 30,5 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia 45 ml:ssa dioksaania lisättiin paluujääh-dyttäen hitaasti 4,2 g malonyylikloridia ja kuumennettiin edelleen 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatettiin sakka.
Saanto: 25,8 g = 80 % teoreettisesta määrästä malonihappo-bis-(3,5 -bis-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidia). Dioksaanipitoisuus 0,8 %, sp.: 300°C:een yläpuolella.
b) Suspensiota, jossa oli 20 g edelläolevaa tetrakarbonihappotetrakloridia 260 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 16,3 g N-metyyliaminopropaanidiolia 40 ml:ssa tetrrahydrofuraania 24 tunnin ajan. Lopuksi rasvainen raakatuote eristettiin puhtaana kuten esimerkissä 8b) käsittelemällä ionin-vaihtajalla. Saanto: 22 g - 91 % teoreettisesta määrästä, sp.:233- 2 50°C . Malonihappo-bis- A3 ,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli )-2 ,4 , 6-tri jodi-N-metyyli-anilidia^'.
Liukenevuus veteen yli 60 g/150 ml:aan liuosta.
_ -τγ .. - 16 „. 67540
Esimerkki 10
Adipiinihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyy-li-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-anilid a) Liuokseen, jossa oli 221 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 320 ml:ssa dioksaania tiputettiin paluujäähdyttäen UI g adipiinihappodikloridia. Senjälkeen kun oli kuumennettu 3 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön, imusuodatettiin sakka.
Saanto: 169 g = 67 % teoreettisesta määrästä adipiinihappo-bis- 0,5-bis-kloorikarbonyyli-2 ,4,6-tri jodianilidia.) , jonka dioksaani-pitoisuus on 6 %, hajoaminen alkaen 292^::363.
b) '\astaavasti kuten esimerkissä 8b) lisättiin liuokseen, jossa oli 133 g edelläolevaa tetrakarbonihappokloridia 1000 ml:ssa tetrahydrofuraania liuos, jossa oli 101 g N-metyyliaminopropaani-diolia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön puhdistettiin liuottamalla rasvainen raakatuote veteen ja kromatografioimalla ioninvaihtopylväillä.
Saanto: 98,2 g = 64 % teoreettisesta määrästä, sp.: 233-244°C, ad ipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroks ipropyy1i-N-metyy1i-karba-moyvli)-2,4,6-trijodianilidia^.
Liukenevuus veteen 13 %.
Yhdisteestä saadaan ylikyllästettyjä liuoksia.
Esimerkki 11
Adipiinihappo-bis-/^,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyylikarba-moyyli )-2,4,6-tri jodianilid3,)
Seosta, jossa on 27,6 g adipiinihappo-bis-(3,5-bis-kloori-karbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) ja 18 g 1,3-dihydroksi-isopropyy-liamiinia 260 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitetaan voimakkaasti 48 tunnin ajan. Lopuksi sakka imusuodatetaan ja sekoitetaan veden kanssa.
Saanto: 21,3 g = 70 % teoreettisesta määrästä adipiinihappo-bis-(3 ,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyylikarbamoyyli )-2,4,6-trijodi-anilidia)' · Hajoaminen 300°C:een yläpuolella, liukenevuus veteen alle 0,1 %.
Esimerkki 12 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/"3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyy likarbamoyy li)-2,4 ,6-trijodianilic· Q a) Liuokseen, jossa oli 119 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 119 ml:ssa dioksaania tiputettiin paluujäähdyttäen 17 67540 25,8 g d ioks ak orkk ih a ppod i k1or id ia . Son jälkeen kun oli kuumennettu 6 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön imusuodatettiin sakka.
Saanto: 75 g - 52 t teoreettisesta määrästä 3 ,6-dioksakorkkihappo-bis-(3,5-his-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia), jonka dioksaa-nipitoisuus on 6,8 1, hajoaminen 260-262°C.
b) Liuos, jossa oli 71 g edelläolevaa tetrakarbonihappo-kloridia ja 35 g tributyy1iamiinia 375 ml:ssa dimetyyliasetamidia lämmitettiin 50 C:een ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 26 g N-metyyliaminopropaanidiolia 200 ml:ssa dimetyyliasetamidia.
Senjälkeen kun oli sekoitettu edelleen 4 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön tislattiin liuotin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridiin liukenematon tuote liuotettiin 750 mitään vettä ja puhdistettiin ioninvaihtopylväillä vastaavasti kuten esimerkissä 8b.
Saanto: 45 g = 56 % teoreettisesta määrästä 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-tri j odianilidiaj? .
Sulamispiste: 214-220°C (hajoaminen)
Esimerkki 13
Meripihkahappo-bis-ZS,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi7 a) Liuos, jossa 30,5 g 5-metyyliamino-2 ,4,6-tri j odi-isoftaali-happo-dikloridia 50 mltssa dioksaania, sekoitettiin hitaasti samalla paiuujäähdyttäen 4,65 g:n kanssa meripihkahappodikloridia, minkä jälkeen kuumennettiin vielä 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatettiin.
Saanto: 25,7 g (78 % teoreettisesta) meripihkahappo-bis-Z3 ,5-bis-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidia/, diok-saanipitoisuus 1 %, sulamispiste yli 300°C.
b) Vastaavasti kuten esimerkissä 8b liuotettiin suspensio, jossa oli 21,8 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetrakloridia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, liuokseen, jossa oli 17,5 g N-metyyli-aminopropaani-2,3-diolia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, annettiin seoksen reagoida ja sakka käsiteltiin kationi- ja anionivaihtimessa.
Saanto: 20,7 g (78,6 % teoreettisesta) meripihkahappo-bis-£3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbanoyyli)-2,4,6-tri jodi-N-metyyli-anilidi^?, sulamispiste 241-246 C.
18 - _ Γ . · νν -u 67540
Esimerkki 14
Metyylimalonihappo-bis-/'3 ,5-bis-(2 , 3-dihydroksipropyyli- N-metyyli-karbamoyyli)-2 ,4 ,6-tri^odi-artilidjZ7 a) Liuos, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa dioksaania sekoitettiin hitaasti samalla paluujäähdyttäen 4,6 g:n kanssa metyylimalonihappodikloridia ja kuumennettiin edelleen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imu-suodatettiin .
Saanto: 13,8 g (40 % teoreettisesta) metyylimalonihappo-bis-/_3 , 5-bis- (kloorikarbonyy li )-2 ,4 ,6-trijodi-anilidia7 , di oksaani-pitoisuus 7,8 %, sulamispiste 278-280°C.
b) Vastaavasti kuten esimerkissä 12b saatettiin reagoimaan ja käsiteltiin 24,4 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetraklo-ridia, 76 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja 22,8 ml:ssa tributyyli-amiinia, ja 10,1 N-metyyliamino-propaani-2,3-diolia.
Saanto: 14,8 g (50 % teoreettisesta) metyylimalonihappo-bis-Z.3 ,5-bis-(2 , 3-dihydroks i-propyy li-N-metyyli-karbanoyyli ) - 2 ,4 ,6-tri jodianilidia7, sulamispiste 269—271°C (hajoaminen).
Esimerkki 15 3-metyyli-adibiinihappo-bis-Z5 ,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli- d-metyylikarbanoyyli)-2,4,6-trijodianilidx? a) Liuos, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa diosaania sekoitettiin hitaasti samalla paluujäähdyttäen 5,9 g:n kanssa DL-3-metyyliadipiinihappodikloridia ja kuumennettiin edelleen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatettiin.
Saanto: 21,9 g (63 % teoreettisesta) 3-metyyliadipiinihappo-bis-/C3 ,5-bis - (kloorikarbonyy li )-2 ,4 ,6-tri jodi ani lidi§7 , dioksaani-pitoisuus 5,1 %, sulamispiste alkaen 274°C:sta (hajoaminen).
b) Vastaavasti kuten esimerkissä 12b saatettiin reagoimaan ja käsiteltiin 20 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetrakloridia, 61 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja 18,1 ml:ssa tributyyliamiinia, ja 8 g N-metyyliamino-propaani-2,3-diolia.
Saanto: 15,6 g (64,5 % teoreettisesta) 3-metyyliadipiini-happo-bis-/3,5-bis-(2,3—dihydroksipropyyli-N-metyylikarbanoyyli)-2 ,4 ,6-trijodi-anilidijä? , sulamispiste 241-265°C.
19 67540
Esimerkki 16 3,6,9-trioksa-undekaanidihappo-bis£3 ,5-bis-(1,1-bis-hydroksi-metyyli)-metyylikarbamoyyli)2,4,6-trijodi-anilidj7 Liuokseen, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia lisättiin 60°C:ssa 7,8 g 3,6,9-trioksa-undekaanidihappodikloridia ja sekoitettiin 5 tuntia 60°C:ssa. Sen jälkeen kun oli laimennettu 94 ml :11a dimetyyli-asetarnidi siihen lisättiin tiputtamalla 50°C:ssa liuos, jossa oli 23,4 g 2-amino-propaani-1,3-diolia 75 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Lisättiin 38 g tributyyliamiinia ja sekoitettiin 4 tuntia 5Ö°C:ssa.
Kun oli lisätty 20 ml väkevää suolahappoa liuos sekoitettiin metyleeni-kloridin kanssa. Metyleenikloridiin liukenematon tuote liuotettiin 300 ml:aan vettä ja puhdistettiin ioninvaihtopylväissä kuten esimerkissä 8b.
Saanto: 13,3 g (33,3 % teoreettisesta) 3,6,9-trioksaundekaani-dihappo-bis-/J3,5-bis- (1 ,1-bis- (hydroksimetyyli)-metyylikarbanoyyli)- 2.4.6- trijodianilidia7 , sulamispiste 1 80-1 88°C.
Esimerkki M
Adipiinihappo-bis-A3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroksiheksyyli-N-metyylikarbanoyyli)-2,4.S-trijodianilidiZ 50°C:ssa'lämmitettyyn suspensioon, jossa-oli 98 g N-metyyli-glukamiinia 250 ml:ssa dimetyyliasetamidia, tiputettiin suspensiota, jossa oli 65,1 g adipiinihappo-bis-£3,5-bis-(kloorikarbonyyli)- 2.4.6- trijodianilidiä7 180 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia 50°C:ssa, jolloin ensin' muodostuneen liuoksen jälkeen syntyi sakka, minkä jälkeen sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Lopuksi hapotettiin 11 ml:11a väkevää suolahappoa. Saostunut N-metyyliglykamiini imusuodatettiin, pestiin dimetyyli-asetamidilla ja heitettiin pois. Suodokset haihdutettiin yhdessä 5 torrin paineessa. Jäännös liuotettiin 650 ml:aan vettä ja johdettiin kationi- ja anionivaihtimen läpi kuten esimerkissä 1. Haihduttamalla eluaatti muodostui jäännös, jota sekoitettiin 5 tuntia 650 ml:n kanssa etanolia huoneen lämpötilassa.
Saanto: 65 g (75,3 % teoreettisesta) adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2 ,3,4,5 ,6-pentahydroksiheksyyli-N-etyyli-karbanoyyli)- 2.4.6- trijodi-anilidiä7, sulamispiste 192-201°C.
Claims (10)
1. Röntgenvarjoaineina käytettäviä dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisia, joiden kaava on _ n R„ R. K / 2 ^ N CO CO Rl L I R / N-CO-X-CO-N CO-N *2 i ' x*2 I κ3 I 1 jossa on suoraketjuinen tai haarautunut C2_g-alkyyliryhmä, joka on substituoitu 1 - 5 hydroksiryhmällä, jolloin kukin hiiliatomi Ot-hiiliatomia lukuunottamatta voi olla substituoitu vain yhdellä hydroksiryhmällä, R2 on vety tai _^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, R3 on vety tai C^-alkyyli ja X on suora sidos tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni-, oksa-alkyleeni-, dioksa-alkyleeni- tai trioksa-alkyleeniryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, jolloin happiatomien välillä ja happiatomien ja alkyleeniketjun pään välillä on vähintään yksi metyleeniryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksi-propyyli-N-metyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodianilid4«7.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- 3.5- dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis(N,N-bis-(2-hydrok-sietyyli)-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidx7·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- 3.5- dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet- 67540 t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksipropyy-li-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi7·
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaglutaarihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydrok-sipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi7·
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on malonihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksiprop-yyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi/.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksi-propyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.
10. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten dikarboksyyli-happo-bis-(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrakarboksyylihap-pokloridi, jonka kaava on C0C1 COC1 /1 T 1 T ,OC xx C1CO X N-CO-X-CO-N-^y^\ cocl r3 r3 I J I jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on ^ R. HN jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. 22 Patentkrav 67540
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2628517A DE2628517C2 (de) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2628517 | 1976-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771900A7 FI771900A7 (fi) | 1977-12-24 |
| FI67540B FI67540B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67540C true FI67540C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=5981407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771900A FI67540C (fi) | 1976-06-23 | 1977-06-16 | Nya dikarboxylsyra-bis-(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-derivat foer anvaendning som roentgenkontrastmedel och foerfarande foer framstaellning av dessa |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239747A (fi) |
| JP (2) | JPS537637A (fi) |
| AT (1) | AT361117B (fi) |
| AU (1) | AU512304B2 (fi) |
| BE (1) | BE856039A (fi) |
| CA (2) | CA1106400A (fi) |
| CH (1) | CH629751A5 (fi) |
| CS (1) | CS199680B2 (fi) |
| DD (1) | DD131014A5 (fi) |
| DE (1) | DE2628517C2 (fi) |
| DK (2) | DK150505C (fi) |
| ES (1) | ES460007A1 (fi) |
| FI (1) | FI67540C (fi) |
| FR (1) | FR2355808A1 (fi) |
| GB (2) | GB1588734A (fi) |
| GR (1) | GR71696B (fi) |
| HU (1) | HU174228B (fi) |
| IE (2) | IE45225B1 (fi) |
| IL (2) | IL52356A (fi) |
| IT (1) | IT1237314B (fi) |
| LU (2) | LU77588A1 (fi) |
| NL (1) | NL189510C (fi) |
| NO (2) | NO147447C (fi) |
| PL (1) | PL108102B1 (fi) |
| PT (1) | PT66690B (fi) |
| SE (1) | SE436871B (fi) |
| SU (1) | SU917696A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA773782B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH626873A5 (fi) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| US4650903A (en) * | 1984-06-21 | 1987-03-17 | The Bf Goodrich Company | Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| CN1038725C (zh) * | 1993-12-04 | 1998-06-17 | 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 | 复方天然香菇营养液 |
| US6149891A (en) * | 1995-05-31 | 2000-11-21 | Israel Humanitarian Foundation Ltd. | X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
| NZ581765A (en) | 2007-07-12 | 2012-03-30 | Ge Healthcare As | Triiodinated compounds used in diagnostic compositions as contrast agents in diagnostic imaging |
| US20100221191A1 (en) | 2007-10-12 | 2010-09-02 | Duncan George Wynn | Contrast agents |
| US20100221192A1 (en) | 2007-10-12 | 2010-09-02 | Duncan George Wynn | Contrast agents |
| ES2413160T3 (es) | 2007-10-12 | 2013-07-15 | Ge Healthcare As | Agentes de contraste |
| JP2011500533A (ja) | 2007-10-12 | 2011-01-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
| JP2011500770A (ja) * | 2007-10-30 | 2011-01-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
| US8445725B2 (en) * | 2008-01-14 | 2013-05-21 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of iosimenol |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| EP3220887A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Technical University of Denmark | Gel formulations for local drug release |
| KR102358040B1 (ko) | 2016-05-20 | 2022-01-28 | 테크니칼 유니버시티 오브 덴마크 | 촉진가능한 마커 조성물 |
| US20220339285A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-10-27 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2853424A (en) * | 1952-08-06 | 1958-09-23 | Schering Ag | X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid |
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| GB1033777A (en) * | 1963-06-06 | 1966-06-22 | Sterling Drug Inc | Bis-anilide derivatives |
| US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
| CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2031724C3 (de) * | 1969-06-27 | 1979-06-28 | Nyegaard & Co. A/S., Oslo | N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-am'ide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische Zusammensetzungen |
| US3660464A (en) * | 1970-06-19 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives |
| BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
| DD104193A5 (fi) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| CH626873A5 (fi) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1976
- 1976-06-23 DE DE2628517A patent/DE2628517C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 NL NLAANVRAGE7705509,A patent/NL189510C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 DK DK266177A patent/DK150505C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 FI FI771900A patent/FI67540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 GB GB7222/80A patent/GB1588734A/en not_active Expired
- 1977-06-20 CS CS774059A patent/CS199680B2/cs unknown
- 1977-06-20 IE IE1249/77A patent/IE45225B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 PL PL1977199019A patent/PL108102B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 GB GB25644/77A patent/GB1588733A/en not_active Expired
- 1977-06-21 IL IL52356A patent/IL52356A/xx unknown
- 1977-06-21 PT PT66690A patent/PT66690B/pt unknown
- 1977-06-21 CH CH761277A patent/CH629751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 GR GR53760A patent/GR71696B/el unknown
- 1977-06-21 LU LU77588A patent/LU77588A1/xx unknown
- 1977-06-21 DD DD7700199616A patent/DD131014A5/xx unknown
- 1977-06-22 SU SU772498151A patent/SU917696A3/ru active
- 1977-06-22 HU HU77SCHE611A patent/HU174228B/hu unknown
- 1977-06-22 AU AU26325/77A patent/AU512304B2/en not_active Expired
- 1977-06-22 SE SE7707230A patent/SE436871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 NO NO772202A patent/NO147447C/no unknown
- 1977-06-22 ES ES460007A patent/ES460007A1/es not_active Expired
- 1977-06-22 CA CA281,184A patent/CA1106400A/en not_active Expired
- 1977-06-23 AT AT443777A patent/AT361117B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 BE BE178719A patent/BE856039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 JP JP7489777A patent/JPS537637A/ja active Granted
- 1977-06-23 ZA ZA00773782A patent/ZA773782B/xx unknown
- 1977-06-23 IT IT7724994A patent/IT1237314B/it active
- 1977-06-23 FR FR7719234A patent/FR2355808A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-12 US US06/002,901 patent/US4239747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-21 CA CA348,166A patent/CA1106401A/en not_active Expired
- 1980-06-18 IL IL60344A patent/IL60344A0/xx unknown
-
1981
- 1981-10-08 IE IE812351A patent/IE45226L/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-04 NO NO822674A patent/NO148811C/no unknown
-
1984
- 1984-12-12 DK DK595284A patent/DK165973C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149408A patent/JPS61126059A/ja active Granted
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88292C patent/LU88292I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67540C (fi) | Nya dikarboxylsyra-bis-(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-derivat foer anvaendning som roentgenkontrastmedel och foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| JP7241869B2 (ja) | 脂質組成物 | |
| CA3158293C (en) | Lipid composition | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| JP2011084586A (ja) | ポリアミンおよび治療におけるそれらの使用 | |
| FI63744C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat | |
| CZ3197A3 (en) | Complexes of cascade polymers, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP2018168165A5 (fi) | ||
| DK157190B (da) | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser | |
| EP0707572A1 (en) | Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same | |
| FI68042B (fi) | 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat foer anvaendning i roentgenkontrastmedel | |
| WO2008113557A2 (en) | Anti-infective agents | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| DE4341724A1 (de) | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
| DE3218792A1 (de) | Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze | |
| US6406680B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| DE1965589C3 (de) | Tert-Butylphenoxy-carbamido- und tert-Butylphenoxymethylen-carbamidoverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel | |
| US5663413A (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
| JPH029584B2 (fi) | ||
| JPH05229998A (ja) | 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 | |
| CN102816125B (zh) | 一种造影剂 | |
| EP0079397A1 (de) | Unsymmetrisch substituierte Dicarbonsäure-bis-(2,4,-6-trijodanilide), deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |