DE1965589C3 - Tert-Butylphenoxy-carbamido- und tert-Butylphenoxymethylen-carbamidoverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tert-Butylphenoxy-carbamido- und tert-Butylphenoxymethylen-carbamidoverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel

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DE1965589C3 DE1965589A DE1965589A DE1965589C3 DE 1965589 C3 DE1965589 C3 DE 1965589C3 DE 1965589 A DE1965589 A DE 1965589A DE 1965589 A DE1965589 A DE 1965589A DE 1965589 C3 DE1965589 C3 DE 1965589C3
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Description

R'
in der X die Gruppe C(CH3I,. η = 1 oder 2. R ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest und Y eine CH2-Gruppe oder die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, wobei, wenn
a) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt. /i = 1 und Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet. X in ortho- oder metaStellung zum Phenolsauerstoff stehen kann.
b) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt. η = 1 und Y die CH2-Gruppe bedeutet, X in ortho-, meta- oder para-Stellung zum Phenolsauerstoffstehen kann,
c) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt und /i = 2 bedeutet, die beiden X in 2.4- oder in 3,5-Stellung stehen können,
d) R' den C2H5-ReSt. η ~ 1. R ein Wasserstoffatom und" Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet. X auch in para-Stellung zum Phenolsauerstoff stehen kann oder
e) R' den Isopropyl-. Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- oder einer der beiden Reste R' einen C2H5- und der andere einen Cyclohexylrest oder zusammen mit N den Pyrrolidinyl-. Piperidino-. Morpholine»- oder Methyl-4-piperazinylrest./i = 1. R ein Wasserstoffatom und Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, X in mela-Stellune zum Phenolsauerstoff steht,
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, wenn R' ein Wasserstoffatom und Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, ein tert.-Butylphenol der Formel
OH
-O—CO—Cl
ir der X r und R die vorstehenden Bedeutungen beizen mit Diäthylamin kondensiert oder daß man. wenn Y die CH2-GruPPe bedeutet, ein tert.-Bunlphenol der Formel
; - OH
das in Form seiner Alkalisalze vorliegt, mit einem Haloeenacetamid der Formel
Halogen -CH2-CO-N
R'
R'
kondensiert. . ,
3 Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch I. als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft tert.-Butylphenox\ - carbamido- und tert.-Butylphenoxymethvlen-carbamidoverbindungen der allgemeinen Formel
O —Y—CO —N
R'
R'
in der R, X und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalicyanat in Gegenwart von Trifluoressigsäure kondensiert oder daß man. wenn R' die C2H5-Gruppe und Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, einen Chlorameisensäurephenylester der Formel
in der X die Gruppe C(CH3I3, /i = 1 oder 2. R ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest und Y eine CH->-Gruppcuder die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, wobei, wenn
a) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt. »i = 1 und Y die direkte Bindung zwischen O und CO bedeutet, X in ortho- oder meta-Stellung zum Phenolsauerstoff stehen kann,
b) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt. /ι = 1 und Y die CH2-Gruppe bedeutet, X in ortho , meta- oder para-Stellung zum Phenolsauerstoffstehen kann,
c) R' ein Wasserstoffatom oder den C2H5-ReSt unc »1 = 2 bedeutet, die beiden X in 2,4- oder ir 3,5-Stellung stehen können,
d) R' den C2H5-ReSt, η — 1, R ein Wasserstoffatorr und Y die direkte Bindung zwischen O und CC bedeutet, X auch in para-Stellung zum Phenol sauerstoff stehen kann oder
e) R' den Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-Hexyl-, Cyclohexyl- oder einer der beiden Reste R einen C2H5- und der andere einen Cyclohexylres oder zusammen mit N den Pyrrolidinyl-, Piperi dino-, Morpholino oder Methyl-4-piperazinyl rest, n = 1, R ein Wasserstoffatom und Y di direkte Bindung zwischen O und CO bedeute! X in meta-Slellung zum Phenolsauerstoff steht.
und deren Salze, ein Verfahren zu deren Herstellun und dieselben enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der vorsiehenden Formel lassen sich aus den 2.3- oder 4-tert.-Butylphenolen oder aus Jen Di-2.4- oder 3.5-tert.-Butylphenolen herstellen, wobei zunächst die Allyl-lert.-butylphenole. beispielsweise gemäß der deutschen Palentanmeldung ρ 18 12 451.6. durch Kondensieren der AIh !halogenide mit diesen Phenolen in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat in einem organischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimeth\lsulfoxid, gebildet werden, dann die Allyläther nach der Methode von Claisen in ein Verdünnungsmittel, z. B. Orthodichlorbenzoi, Dimethylformamid und vorzugsweise Diäthylenglykol. gebracht werden, woraufhin sich die so erhaltenen Phenolverbindungen
al in Carbamate umwandeln lassen, wobei bekannte Methoden, insbesondere die von B. L ο e ν und M. F. Kormendy in »Journal of Orcanic Chemistry«. 1963, Bd. 28, S. 3421. für die Herstellung von primären Carbamaten beschriebene Methode, angewandt werden, und wenn diese Carbamate am Stickstoffatom zwei Substituenten besitzen, bekannte Methoden, wie Bildung eines Chlorameisensäurephenylesters.· -dann Kondensieren des letzteren mit einem sekundären Amin (H. Normant. »Chimie Organique«. S 398. Verlag Masson). durchgeführt werden:
b) in primäre oder tertiäre Oxyacetamide umwandeln lassen, wobei bekannte Methoden, insbesondere eine Reaktion nach Williamson (»Chemical Reviews«, Bd. 14. S. 409) analoge Technik, wie Kondensieren eines Cnloracelamids mit oder ohne einen an das Stickstoffatom gebundenen Substituenten mit dem Natnumsalz des gewählten Phenols, angewandt werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
bedingungen erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen, goß es in Wasser und extrahierte es mit Petrolälher. Die organische Schicht wurde in der Claisenschen Lösung (70 g Kaliumcarbonat, das in 50 ml Wasser gelöst und mit Methanol auf 200 ml verdünnt wurde) aufgenommen und nochmals mit Petroläther extrahiert. Da^ Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt unter Vakuum destilliert.
Siedepunkt: 60 C bei 0.4 mm Hg: Brechungsindex: iii\ = 1.5197.
Analyse:
Berechnet
viefunden .
C 82.06. H 9.5. 0 8.41%: C 82.01. H 9.48. 0 8.28%:
b) Carbamat des 2-Ally!-6-teri.-butylphenyls (R 782)
In einen mit einem magnetischen Rührer versehenen 250-ml-Erlenmeyerkolben wurde eine Lösung von
19 g 2-Allyl-6-tert.-butylphenol (0,1 Mol) in 100 ml trockenem Methylenchlorid eingeführt. Die Lösung wurde mit 13 g Natriumcyanat (0,2 Mol) und dann mit 22,8 g Trifluoressigsäure (0,2MoI) versetzt. Dabei erhitzte sich das Gemisch leicht und schäumte auf.
Einige Minuten nach Beendigung der Zugabe beruhigte sich das Rcaktionsgemisch. Es wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen, anschließend in 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Methvlenchlorid extrahiert. Die so erhaltene
organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand (24 g) wurde unter Vakuum destilliert. Der Vorlauf der Destillation (10 g) bestand hauptsächlich aus wiedergewonnenem Phenol. Die feste, nicht
destillierte Fraktion wurde direkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 11,4g farbloser Mikrokristalle (Ausbeute = 49%), Schmelzpunkt = 88 bis 89'C.
Beispiel 1
a) 2-Ailyi-6-icii.-buiylphenoi
Ein Gemisch aus dem Allyläther des 2-tert.-Butyl phenols (1 Mol und dem Äthylenglykol-Vorlauf (glei ches Volumen) wurde 3 Stunden unter ™"-'-"--" Beispiele 2 bis 9
40 Die in der nachstehenden Tabelle wiedergegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 jedoch unter Verwendung verschiedener tert.-Butylphenole [die ihrerseits gemäß Teil a) her-Rückfluß- gestellt wurden] erhalten.
Tabelle 1
[C(CH
Beispiel
2
3
4
5
6
7
Code-\i
R 784
R 781
R 748
R 702
R 774
R 786
R 772
R 763
Stellung des oder der tert.-Bulvlreste
2,4
4,6
3.5
3,5 CO-NH2
Ausbeute
89
92
47
55
96
94
93
41
Hp ( C)
88 bis 89 170
98.5
87,4
152
119
100
103
Lösungsmittel
Hexan
Äthanol
Hexan
Heptan
Cyclohexan
Hexan
Hexan
Hexan
I 965
5 \ 6
Die Analysenergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle Beispiel
2 68,37
3 68,37
4 72,07
5 72,07
6 72,25
7 74,70
8 72,25
9 75.21
Berechnet I H o) O C
7,82 N 16,56 68,38
7,82 7,25 16.56 68,27
8,2! 7,25 13,72 72,18
8,21 6,00 13,72 71,82
9,30 6,00 12,83 72,00
9,40 5,62 11,06 74,69
9,30 4,84 12,83 72,41
9,62 5,62 10,55 75.09
4,62
Gefunden I H N O
7,71 7,46 16.50
7,80 7,19 16,44
8,03 5,99 13.81
8.26 6,08 14,06
9.31 5,59 12,79
9.63 4,97 11.00
9,22 5,65 12.92
9.64 4,63 10.61
Beispiel 10 Ν,Ν-Diäthylcarbamat des 3-tert.-Butylphenols(R964)
In einen mit einem kräftigen Rührer, einem Einteitungsrohr (Tropftrichter) und einem Rückflußkühler versehenen Kolben wurden 15 g (0,1 Mol) meta-tert.-Butylphenol und anschließend 49,5 g Phosgen in 20%iger Toluollösung (0,1 Mol, 52 ml) auf einmal eingeführt. Der Kolben wurde dann in einem Eis/ Salzbad abgekühlt. Während die Innentemperatur des Kolbens auf diese Weise zwischen 5 und 100C gehalten wurde, wurde der Rührer eingeschaltet und 12,1 g (0,1 Mol, 12,8 ml) Ν,Ν-Dimethylanilin wu.den zugesetzt. Während der Zugabe durfte die Temperatur 100C nicht übersteigen. Danach ließ man das Gemisch Umgebungstemperatur erreichen; es wurde so lange stehengelassen, bis das gesamte Dimethylanilinhydrochlorid ausgefallen war, was in etwa 2 Stunden geschehen war. Wenn ein kräftiger Rührer zur Verfugung steht, braucht der so gebildete Chlorameisensäureester nicht isoliert zu werden; andernfalls wird das Gemisch zur Abtrennung des Hydrochlorids getrocknet, gegebenenfalls mit Isopropyläther gewaschen.
dieses Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand weiterverarbeitet.
Der Chlorameisensäureester wurde mit 14,6 g (C,2 Mol) Diethylamin in kleinen Fraktionen versetzt. Entsprechend der Zugabe wurde das freigesetzte HCl durch 0,1 Mol Diäthylamin gebunden und ausgefällt. Nach Beendigung der Zugabe wurden 100 ml Isopropyläther zugesetzt, in dem das Diäthylaminhydrochlorid unlöslich ist. Das Produkt wurde getrocknet, und das Filtrat wurde zweimal mit n-Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel wurden abgedamptt. Hs wurde destilliert und bei einer Temperatur von 1 IOC bei 0,25 mm Hg rektifiziert. Es wurde eine farblose Flüssigkeit erhalten: Ausbeute: etwa 75%; niiO = 1,4989.
Die in der nachstehenden Tabelle w;edergegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 10, jedoch unter Verwendung verschiedener tert.-Butylphenole und verschiedener sekundärer Amine erhalten.
Tabelle III
CH3 CH3
CH3
Beispiel
11
12
13
14
15
16
17
Code-Nr.
R 995
R 994
R 982
R 983
R 947
R 996
R 948
R 997
Stellung des
lcrl.-Butylresics
2
4
3
3
3
3
3
N(C2H5J2
N(C2Hj)2
N(iso-propyl)2
N(butyl)2
N(iso-butyl)2
N(amyl)2
N(hexyl)2
Ausbeute
C ^		 Kp. ( C/mm Hg) Fp. (Cl (Lösungs
mittel) oder η
74 101/0,15 1,5023
76,5 120/0,2 86 (Pentan)
75 122/0,25
70 158/0,6
65 118/0,12
74 169/0,45
65 160/0,07
73 138/0,25
,493
,4915
,4883
,4883
,4855
,5238
Fortsetzung
Code-Nr. Stellung des
tert.-Butylrestcs		 N R, Ausbeute KpI C mm Hg) Fp. ( C) (Lösungs
mittel! oder n'
Bei
spiel		 <^>-N-C2H5 0
R 998 3 68 165/0,35 58 (Pentan)
19 R 954 3 NyN 88 182/0,2 76 (Pentan)
20 • R 957 3 N O 76 147/0,35 67 (Pentan)
21 R 965 3 N N-CH3 80 86 (Hexan)
22 R 984 3 65 148/0,25 74,5 (Hexan)
23
Die Analysenergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle IV
Beispiel C Berech
H		 net (%)
N		 O C G
H
11 72,25 9,30 5,62 12,83 72,47 9,47
12 72.25 9,30 5,62 12,83 72,32 9,28
13 73,61 9,81 5,05 11,53 73,61 9,68
14 74,71 10,23 4,59 10,48 74,53 10.25
15 74,71 10,25 4,59 10,48 74.70 10.27
16 75,64 10,57 4,20 9,59 75,61 10,75
17 76,40 10,87 3,87 8,85 76.72 10,87
18 72,85 8,55 5,66 12,94 72,92 8,58
19 75.46 9,33 4,63 10,58 75,42 9,35
20 77.26 9,87 3,92 8,95 77,12 9,76
21 73,53 8,87 5,36 12,24 73,50 9.10
22 68,42 8,04 5.32 18,23 68,59 7,99
23 69,53 8,75 10.14 11.58 69,60 8,82
Gefunden (%|
5,63
5,28
4,96
4,6 ί
4,13
3,91
5,77
4,58
3,96
5.46
5,40
9,99
Beispiel 24
(2-Allyl-6-tert.-butylphenoxy)acetamid (R 744)
Ein 500-ml-Becherglas wurde nacheinander mit 0,1 Mol 2-AHyI-6-tert.-butylphenol (19 g), 100 ml absolutem Alkohol und 100 ml einer aus 2,3 g Natrium hergestellten alkoholischen Natriumäthylatlösung versetzt. Die Lösung wurde gelb und dann dunkelgrün. Man brachte sie 10 Minuten lang zum Sieden. Nachdem diese Lösung abgekühlt war, wurde sie in einen 500-ml-Kolben gegossen und im Wasserbad unter Vakuum (20 mm Hg) eingedampft.
Der vom Alkohol befreite Rückstand wurde in 200 ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen und a· cir.cn JOOO r"'-Fr'#*nrT>RyRr'foIben Begossen; dann wurde eine Lösung aus 0,1MoI Chloracetamid (9,3 g) in 100 ml DMF zugesetzt. Es wurde ein Rückflußkühler aufgesetzt, und man ließ die Lösung 3 Stunden lang sieden.
Nachdem die Lösung sich abgekühlt hatte, wurde das so gebildete Natriumchlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde in einem 500-mi-Koiben aufgefangen. Das DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der teste Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristalli siert. wobei gegebenenfalls Knochenkohle zugesetzt wurde. Mittlere Ausbeute: 30%, Schmelzpunkt: 107° C
Beispiel 25
N,N-Diäthyl(2-allyl-5-tert.-butylphenoxy)acetamid (R 732)
Das Natriumsalz des 2-Allyl-5-terL-butylphenol wurde wie im Beispiel 24 hergestellt, wobei ein Lösung aus 19 g Phenol in 50 ml absolutem Alkohc mit 4 g NaOH in 5 ml Wasser versetzt wurde um das Gemisch unter Vakuum bis zur Trockne eingeenj wurde.
Das vom Alkohol beireite Natnumpnenai wura anschließend in DMF aufgenommen, und wis voi stehend beschrieben behandelt mit dem einzige Unterschied, daß statt der 0,1 Mol Chloracetami 0,1 Mol Ν,Ν-Diäthylchloracetamid zugesetzt wurdei Nach der Behandlung wurde destilliert und bei eine Temperatur von 1600C bei 0,3 ims Hg rektifizier Mittlere Ausbeute. 60%.
309637/32
ίο
Beispiele 26 bis 43
Die in der Tabelle V wiedergegebenen Verbindungen wurden in analoger Weise aus verschiedenen tert.-tylphenolen hergestellt:
Tabelle V
[C(CH3).,],,
-Q-CH7-CO-N
R'
R'
Code-Nr Stellung des "" " 1 H K L 1 " ■ "
H 42		 88 Kp I C mm Hg) I'p. ( C) oder it ■■ Lösungsmittel
ispicl tert.-Butyl- R H C2H, 59
R 780 rcstes AUyI C2II5 45 120 Cvclohexan
26 R 776 2 H H 64 129 0.2 1,5156
27 R 724 2 H C2H5 36.5 144,0.! 1,5209
28 R 742 6 Allyl H 38,5 86 Heptan
29 R 723 3 H H 76 118/0,06 1,5103
30 R 749 3 H C2H5 25 71 Hexan
31 R 779 5 Allyl H 82 125 Octan
32 R 777 4 AIIvI CH, 44.5 126/0.17 1,5129
33 R 729 4 H H 95 106 Hexan
34 R 726 4 H C2H5 43.5 144/0.09 1,5155
35 R 767 4 Allyl H 62 166 Cvclohexan
36 R 768 2.4 Allyl C2H5 66.5 81 Pentan
37 R 764 2.4 H II 62 170 Hexan
38 R 783 4,6 H C2H5 40 162,0.1 1,5108
39 R 765 4,6 AlIvI H 91.5 120 Hexan
40 R 770 3.5 Allyl C2H5 93 Pent-.n
41 R 763 3.5 103 Hexan
42 R 787 3.5 51 Pentan
43 3.5
Die Analysenergebnisse werden nachstehend wiedergegeben:
Tabelle VI
cispicl C Berechnet (°Όι H N O c Gefunden (%) H N O
69,54 8.26 6,76 15.44 69.81 8.18 6,80 15.45
26 72,96 9.57 5.32 12,15 72.54 9.71 5,44 12,43
27 75,21 9,63 4.62 10,54 74,96 9.68 5,00 10.84
28 69.54 8.26 6.76 15.44 69.59 8.32 6,84 15.29
29 72,96 9.57 5 32 12,15 72.78 9.67 5,21 12.25
30 72,84 8.56 5.66 12.94 72.88 8.48 5,84 13.05
31 69,54 8,26 6.76 15.44 69.52 8.29 7,29 15.67
32 72,96 9.57 5.32 12.15 72.84 9.84 5,52 12,17
33 72,84 8,56 5.66 12,94 72,83 8.57 5,84 13.10
34 75,21 9,63 4,62 10,54 75.34 9.78 4,88 10.85
35 72,97 6,56 5,32 12,15 72.98 9,49 5,60 12.49
36 75,19 10.41 4,38 10.02 75.15 1051 A ΛΛ
37 i\Z i 9.62 4,62 10.55 75,21 9.47 4,71 10,79
j« 76,83 10.37 3,90 8.90 76.60 10,31 3,76 9.02
39 72,97 9,56 5,32 12.15 72.95 9.45 533 !2.00
40 75,19 10,41 4,38 10.02 75.36 10.44 4,35 10.22
4! 75,21 9,62 4,62 10.55 75.09 9.64 4,63 10.61
42 76,83 10.37 3.90 8.90 76.82 104fi 4,00 8.76
43
Mit den neuen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, und zu diesem Zweck wurden sie in wäßrige oder ölige Lösung gebracht oder in Form einer Suspension getestet.
Die Verbindungen der vorstehenden Beispiele sind wenig toxisch; ihre LD50 bei der Maus, intraperitoneal, liegt größtenteils zwischen 300 und 600 mg/kg. Bei buccaler Verabreichung liegt sie immer über «g/kg.
Die Untersuchung auf analgetische Wirkung durch die Tests nach Lespagnol und Siegmund, die Untersuchung auf antidepressive Wirkung durch reserpinische Ptosistests und die Tests hinsichtlich des Antagonismus gegenüber der Wirkung des Tetrabenazins und die Untersuchung der antikonvulsiven Wirkungen durch Antagonismus gegenüber den Wirkungen des Cardiazols, Tremorins und Strychnins wurden insbesondere mit der Verhaltensstudie mittels der Methoden am Drehstab, mit einem durchlöcherten Boden, im Kamin (cheminee) und der Actographie durchgeführt.
Mit allen Verbindungen der vorstehenden Beispiele wurden diese Versuche durchgeführt. Einige dieser Verbindungen waren Gegenstand einer ergänzenden pharmakologischen Untersuchung.
Unter diesen Bedingungen wurde festgestellt, daß die Verbindungen R 770, 784 und 781 zentrale Stimulanzien, die Verbindungen R 729, 742 und 749 Tranquilizer und Analgetika. die Verbindungen R 702, 723 und 724 Hypnotica und die Veibindungen R 726, 732, 748 und 787 antidepressive Mittel sind.
Als Beispiel werden die Einzelheiten einiger mit der Verbindung 732 durchgeführten Versuche angegeben.
Verhaltensstudie (Maus, orale Verabreichung)
Während des ganzen Versuches können die Tiere
beliebig viel trinken. 4 Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere nüchtern gehalten; Nahrung wird ihnen erst wieder bei Verabreichung der Verbindung 732 gegeben.
Es wurden folgende Symptome beobachtet:
10 mg/kg: die Tiere behalten ihr normales Verhalten; 45 Minuten nach Einnahme des
Präparats zeigt sich eine leichte Enegung, die sich in einer Bewegungszunahme (Toilette) und in Ortsveränderung (Neugierde) ausdrückt;
100 mg/kg: keine sichtbare Wirkung;
1 g/kg: 1 Stunde nach Einnahme des Präparats tritt bei den Tieren ein nicht ataxischer Erschöpfungszustand ein.
Sie behalten die Hornhaut- und aurikularen Reflexe, können sich jedoch bei dem Ziehversuch nicht mehr aufrichten. Sie zeigen weder Katatonie noch Ptosis.
Eine analgetische Wirkung konnte nicht festgestellt werden. Nach etwa 12 Stunden kehren sie zum normalen Verhalten zurück.
Antireserpin-Wirkung
Das Reserpin wurde in einer Dosis von 3 mg/kg 3u auf oralem Wege eingespritzt: das R 732 wurde gleichzeitig auf oralem Wege verabreicht. Die Ptosis wurde von 0 (offenes Auge) bis 4 (vollkommen geschlossenes Auge) gewertet.
Dosis
111 .ng kg		 Anzahl
der Tiere		 2 Stunden 3 Stunden Plosisgrad nach
4 Stunden		 18 Stunden 24 Stunden
Reserpin ... 3 10 3.5 4 4 2.8 2.1
Reserpin
+ R 732		 Ii)
20
40		 10
10
10		 3.1
2.3
3.6		 3.6
3.6
3		 3,3
3.1
3.6		 1.1
2.1
3		 0.5
1
2.3
Antitetrabenazin- Wirkung
10 mg/kg (s. c.) Tetrabenazin ruft bei der Ratte das Schließen der Pupillen hervor und macht eine Bewegung unmöglich. 20 mg/kg (i.p.) R 732 schützt 60% der Tiere fast vollständig vor diesen Symptomen.
Antikonvulsive Wirkung
Eine an die Maus verabreichte Dosis von 150 mg kg (i. p.) R 732 schützt die Tiere, die 100 mg/kg Cardiazol bekommen, vollständig. Bei den behandelten Tieren zeigen sich keine der Symptome der Cardiazol-Krise.
Die neuen Verbindungen Können in der Humanmedizin als Arzneimittel für das zentrale Nervensystem verwendet werden; sie sind besonders geeignet als Tranquilizer, Hypnotica, analgetisch, psychotonisch, antidepressive und aktikonvuisiv wirkende Mittel. Sie können auf oralem, parenteralem und rektalem Wege verabreicht werden, wobei der Wirkstoff zu diesem Zwecke mit einem geeigneten Arzneimittelträger kombiniert ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Dragees, Tabletten, Zäpfchen, Kapseln ->w. oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Ein Beispiel eines pharmazeutischen Mittels sind Gelatinekapseln, die 10 oder 30 mg N,N-Diäthyl-(2 - ally 1 - 5 - tert - isobutylphenoxy)acetamid enthalten; für diese Verbindung ist die Dosierung vorzugsweise 30 bis 450 mg pro Tag.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts gegenüber einer aul dem jeweiligen Gebiet als wirksam bekannten Verbindung wurden mit folgenden erfindungsgemäßen, unter die allgemeine Formel des Anspruchs 1 fallenden Verbindungen Vergleichsversuche durchgeführt.
In nachstehender Tabelle sind ferner die Toxizitäten der getesteten erfindungs^imäßen als auch der bekannten Vergleichsverbindungen angegeben.
Wr. l.-Butvl H Stellung Y 1 965 589 O R' H — 14 LD50 mg,kg oral
der Verbindung 1 3 CH2 H inlnt peritoneal 2150
749 1 4 CH2 H — 429 1950
729 ! 5 CH2 R C2H5 — 380 2400
13 742 I 3 CH2 Allyl CH, — 455 2000
723 1 6 CH1 Allyl C2H5 530 2450
724 1 4 CH2 Allyl C2H, 455 2900
726 1 5 CH2 H H 560 3800
732 2 3,5 CH? Allyl C2H, 600 2800
770 2 3,5 CH2 Allyl H 512 3000
787 4 Allyl Allyi H 580 2600
702 5 — Allyl H 510 2600
74S 3 Allyl H 492 1950
781 2 — Allyl Isopropyl 498 2950
784 3 — Allyl lsobutyl 576
982 3 — H zusammen mit N- 300 < LD50 < 500
947 3 H Pyrrolidinyl >500
997 K Cyclohexanyl >500
3 — H Hexyl
954 3 — H Amyl >500
948 3 — 500 < LD50 < 1000
996 — — H 500 < LD50 < 1000 918
H 4IU 6^5
— — H 129 660
— — — 190 60,5
— — 125 730
— 210
—
—
Meprobamat
Iminramin . .
Phenobarbital ....
Amphetamin
Dextropropoxyphen
Wirkung als Tranquilizer
Die Verbindungen 729, 742 und 749 zeigten im Test bei oraler Verabreichung etwa die gleiche tranquilisierende Wirkung wie das bekannte Meprobamat bei einer Toxizität, die nur etwa Vz bis '/3 des Meprobamats beträgt.
Analgetische Wirkung
Die Verbindungen 729, 742 und 749 zeigten ferner bei oraler Verabreichung etwa die gleiche analgetische Wirkung wie das bekannte Propoxyphen bei einer Toxizität, die etwa nur Vj des Propoxyphens beträgt.
Erregende Wirkung des Zentralnervensystems
Die Verbindungen 770, 784 und 781 zeigten bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg etwa die gleiche erregende Wirkung auf das Zentralnervensystem wie eine intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Amphetamin. Dies bedeutet einen therapeutischen Index der erfindungsgemäßen Verbindungen von 28, 30 bzw. 29,5 bei oraler Verabreichung gegenüber 25 des Amphetnrr.ir.:; bei iuiiapciiiuueaier injeKtion. Die Toxizität des Amphetamins liegt, wie aus vorstehender Tabelle ersichtlich ist, oral so hoch, daß es nur intraperitoneal verabreicht werden kann.
Einschläfernde Wirkung
Die Verbindungen 702, 723 und 724 zeigten mit Hilfe eines Intensivitätstestes von durch Amphetamin hervorgerufener Stereotypie bei oraler Verabreichung eine überlegene Wirkung gegenüber Phenobarbital.
d. h., bis zu 1V2 Stunden nach Verabreichung von Amphetamin waren sie klar überlegen, während darüber hinaus bis zu 4 Stunden die Wirkung gleich war. Die orale Toxizität des Phenobarbitals beträgt etwa das 4fache der getesteten erfindungsgemäßen Verbindüngen.
Antidepressive Wirkung
Die Verbindungen 726,732,748 und 787 zeigten mit Hilfe des Tests auf Antireserpinwirkung bei oraler Verabreichung von 10 mg/kg gegenüber dem bekannten Imipramin eine überlegene antidepressive Wirkung, d. h., bis zu 4 Stunden nach Verabreichung war ihre Wirkung etwa gleich, während nach längerer Zeit, d.h. bis zu 24Stunden, ihre Wirkung günstiger war. Die orale Toxizität des Imipramins beträgt etwa das 4- bis 6fache der getesteten erfindungsgemäßen Verbind uneen.
Elektroschock-Test
Die Verbindungen 954,947.948 und 996 zeigten eint: überlegene Schutzwirkung im Elektroschock Test gegenüber dem bekannten Codein, wobei die Verbindungen 947, 948 und 996 in jeder Dosierung und die Verbindung 954 bei niedriger Dosierung überlegen waren.
Analgetische Wirkung
Die Verbindungen 954,997 und 982 zeichneten sich ten eine stark abgeschwächte Wirkung, während^die „c ,cnüber Codein durch eine verzögerte analgetische Wirksamkeit der getesteten ernndungsgemaßen Ver- \Virkung aus, d. h. Codein, das 30 Minuten nach Ver- 5 bindungen nach 90 Minuten erst nchligzur Entfaltung abreichung zwar wirksamer ist, besitzt nach 90 Minu- Um und teilweise be.nahe das Doppelte betrug.
Entzündungshemmende. Wirkung
Die Verbindungen 948 und 996 zeigten bei intraperitonealer Injektion eine sehr gute entzündungshemmende Wirkung, die nur etwas geringer war, als diejenige des Indometacins, das sich im pharmakoloüischen Test als eines der besten Mittel erwies. Wäh-
rend Indometacin sich bei der klinischen Prüfung als nicht frei von ernsten Nebenwirkungen erwies, besitzen die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität.

Claims (1)

C'^—O—Y—CO—N Patentansprüche:
1. Tert.-Butylpheno.xy-carbamido- und tert.-Butylphenoxymelhylen - carbamidoverbindunuen der allgemeinen Formel
R'
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