DE2605913A1

DE2605913A1 - Dimercaptoaethylaetherderivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2605913A1
Application number: DE19762605913
Authority: DE
Inventors: Dario Chiarino; Davide Dellabella
Original assignee: Whitefin Holding SA
Current assignee: Whitefin Holding SA
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1976-02-13
Publication date: 1976-09-09
Also published as: DE2605913C3; NL7601637A; IE42478L; AU1117676A; IE42478B1; PT64808A; IT1045036B; DK66376A; PT64808B; JPS5653282B2; GB1514113A; ATA106776A; BE838717A; FR2301234B1; FR2301234A1; DD123325A5; SU574148A3; US4056634A; DE2605913B2; ES445263A1

Description

PATBNTAN WXLTE PROF. DR. DR. J. REtTSTOTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-80OO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSB) 37 80 83 · TELEX 8215208 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O

München, 6.Februar 1976 M/17 017

WHITEFIN HOLDING S.A.

V.Ie Cattaneo 9, Lugano / Schweiz

Dimercaptoäthylätherderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, therapeutisch brauchbare Verbindung, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimi ttel.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Dimercaptoäthylätherderivat j nämlich das 2,2'-bis(Dimethylsulfoniumäthyl)äther dijodid der Formel I

H .,C-S⁺-CH ,-CH₉-O-CH ,,-CH₉-S ⁺ -CH., 3 j 2 2 2 Z ι ο

CH.

2J

(I)

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Die neue Verbindung wird hergestellt, indem man den 2,2'-bis (Methylmercaptoäthyl)äther der Formel II

H₃C-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH₃ (II)

mit Methyljodid umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkoholen, durchgeführt.

Die Reaktionszeiten können je nach dem verwendeten Lösungsmittel erheblich variieren; jedoch kann unter den optimalen Bedingungen die Reaktion innerhalb 15 Minuten beendet sein.

Das Ausgangsprodukt II ist eine neue Verbindung. Somit ist es Gegenstand der vorliegenden Erfindung als solches und als Zwischenprodukt zur Herstellung einer neuen, bei der Human- und Veterinärtherapie aktiven Verbindung, brauchbar.

Die Verbindung II kann nach einer der bekannten Methoden zur Herstellung von Äthern und Thioäthern hergestellt werden.

Besonders hohe Ausbeuten, die mehr als 90 % betragen können,·, erhält man nach den folgenden Methoden:

SH

a) X-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-X + 2 CH₃

CH₃S-CH₂-Ch₂-O-CH₂-CH₂-SCH₃ + 2HX worin X für ein Halogenatom steht.

Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali hydroxyds unter Verwendung einer Mischung von Wasser und

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Alkoholen als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.

Man verwendet das Methylmercaptan bezüglich des 2,2'-bis-(Chloräthyl)äthers in leichtem Oberschuß auf die stöchiometrische Menge.

Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation abgetrennt, b) Methylierung von 2 ,2'-(Mercaptoäthyl)äther der Formel

Hs-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-SH

Die .Methylierung kann mit Methylsulfat oder Methyl halogenid in Gegenwart von Alkalien durchgeführt werden, indem man in einem alkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, arbeitet. Das Reaktionsorodukt wird durch fraktionierte Destillation abgetrennt. ;

Die neue erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine entzündungshemmende und anti rheumatische Aktivität und kann in Mischung mit Bindemitteln, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und Exzipienten verabreicht werden, die in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Sirups, Ampullen und anderen pharmazeutischen Formen verwendet werden, die sowohl für menschlichen als auch tierischen Gebrauch bei oraler oder parenteraler Verabreichung brauchbar si nd.

Die entzündungshemmende und antirheumatisehe Aktivität wurde bei der Ratte im Vergleich zu bekannten Pharmazeut!ka, wie

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Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon, bestimmt.

Die Bestimmung der pharmakologisehen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich zu bekannten Pharmazeut!ka wurde durchgeführt, indem man gleichaktive Dosen verwendete oder Dosen anwendete, die von den entsprechenden letalen toxischen Dosen, die unter denselben experimentellen Bedingungen (Tierstämme und Verabreichungsart) erhalten wurden, unter denen der Aktivitätstest durchgeführt wurde, äquidistant waren.

Insbesondere wurde die entzündungshemmende Aktivität durch den "Granulomtaschen"-Test (Selye - Proc.Soc.exp.Biol.Med.82, 328, 1953) durch tägliche orale Vprabreichung von Dosen, die 1/17 der entsprechenden LD₅₀ gleich war, ermittelt.

Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 1 aufgeführt, worin die erfindungsgemäße Verbindung als Z.964 bezeichnet ist.

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Gruppen

Dosi s

E

xsud

atyo

1 umen

TABELLE

1

F

ri s
g)

Tas(

(1)

Inhib.

1

Fri
(g)

sch

gewi ch

t

%Inhib.

N = 10

mg/kg/os

^LD50

X

" + s

. e.

(1) %

X

.53

χ +

s .

e. (1)

(ml)

5

.10

:henwand

.27

126

.7

+ 156.

7

■B SB —·

Kontrol1 en

_._

1

3.2

+ 2.

19

Inhib.

2

.70

chgewicht %

48

708

.9

+ 79.0

38*

Z.964

300

0,06

6

.15

+ 0.

69

s .e.

.28

3

.72

+ 0.

27

916

.0

+ 67.2

20 n.s.

O)
O

Phenyl

80

0.06

9

.70

+ 1.

65

53*

+ 0.

(2)

co

butazon

co

28 n.s.

+ 0.

-J»

(2)

O

co

CD

*) P < 0.05

(1) s.e. = Standardfehler

(2) n.s. = nicht signifikant

Ef

UD CO CJ CO

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Der Einfluß der neuen Verbindung auf Arthritis wurde demgegenüber durch den Freund's Ad juvan.s-Arthri ti s test bei Ratten gemäß der experimentellen Perper'schen Methode (Perper R.J. et al., Proc.Soc.exp.Biol.Med. 137, 506, 1971) durch tägliche orale Verabreichungen von Dosen, die 1/25 der letalen toxischen Dosen entsprachen, bestimmt.

Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

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TABELLE 2

	Gruppen	Dosis	Dosi s
	N = 10	mg/kg/os	^LD50
cn
ο
co	Arthri tische
00 CO	Kontrollen
-■α
***	Z.964	200	CO,04
O
co co	Phenylbutazon	50	0.04
ro

ZAVolumen (ml)
(injizierte Pfote)

χ + s.e.

% Inhib

ZaVoIumen (ml) (nicht injizierte Pfote; gegenüberliegende Stelle) ~ ■*■ s . e . % Inhib.

χ +

3.21 + 0.27

2.17 + 0.24 32
2.97 + 0.14 8

1.68 + 0.14

0.61 + 0.13 1.74 + 0.13

63 0

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Hinsichtlich des toxikologischen Aspekts sind die bei Ratten durch intraperitoneale und orale Verabreichungen der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen experimentellen LDj-₀-Werte bei Ratten im Vergleich zu Acetyl salicylsäure und Phenylbutazon in Tabelle 3 aufgeführt.

TABELLE 3

Pharmazeut!ka

LD₅₀ mg/kg

Z.964
Z.964

Phenylbutazon Phenylbutazon Acetyl sali cylsäure A ce ty 1 s a 1 i cy 1 s ä u re

1150 intraperitoneal >5000 oral

215 intraperitoneal 1280 oral

500 intraperitoneal 1500 oral

Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele für die erfindungs gemäße Verbindung dienen lediglich zur Erläuterung, ohne · die Erfindung zu beschränken.

Beispiel

Man löst 33,25 g (1,445 Mol) Natrium in 600 ml absolutem Äthylalkohol. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 100,00 g (0,72 Mol) 2,2'-(Mercaptoäthyl)äther unter Rühren zugegeben, und das Ganze wird 1 Stunde unter Rückfluß er-

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M/17 017 &

hitzt. Die so hergestellte Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 89,20 g (0,707 Mol) Dimethylsulfat versetzt, und das Ganze wird unter Rühren und Rückfluß über Nacht erhitzt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft und mit Äthyläther extrahiert; den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.

Nach dem Entfernen des Äthers durch Eindampfen wird der ölige Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt.

102,2 g (85 %-ige Ausbeute der Theorie) an 2,2'-bis(Methyl mercaptoäthyl)äther werden erhalten.

Siedepunkt 105 bis 107°C/7_s5 mm Hg. Analyse CgH₁₄OS₂

berechnet: S 38,56 % gefunden: S 38,21 %

37,00 g (0,222 Mol) Acetonlösung von 2,2'-bis(Methylmercapto-

.... ....... , . , ',beschrieben , . .

athyl)ather, der wie obenihergestel1t wurde, versetzt man tropfenweise unter Rühren mit 69,00 g (0,486 Mol) Methyljodid. Das Rühren wird ungefähr 20 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann verdünnt man das Ganze mit Aceton und filtriert ab; den Miederschlag wäscht man mit Aceton, kristallisiert aus Methanol und trocknet bei Raumtemperatur unter Vakuum. Man erhält 90 g 2 ,2'-bis(Dimethylsulfoniumäthyl)ätherdijodid. Schmelzpunkt 144 bis 146⁰C (90 %-ige Ausbeute der

Theorie).	OS	J	,25	J	56	,38
Analyse C₉H	S	14	,19	J	56	,14
berechnet:	S	14
gefunden:

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Beispiel 2

Man perlt einen Strom von CHoSH (215 g, entsprechend 4,46 Mol) unter Rühren in eine Lösung von 175 g (4,37 Mol) Natriumhydroxydpastillen (99 %) in 200 ml Wasser und 3000 ml Äthanol, wobei man die Temperatur der Lösung bei 30 bis 4O⁰C hält.

Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 280 g (1,96 Mol) 2 ,2'-bis(Chloräthyl)äther versetzt, während man die Temperatur bei ungefähr 3O⁰C hält.

Das Ganze wird 18 Stunden am Rückfluß gehalten; nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation behandelt man den Rückstand mit Äther, trocknet den Ätherextrakt über wasserfreiem Na^SO, und entfernt das Lösungsmittel durch Eindampfen.

Der ölige Rückstand wird durch fraktionierte Destillation gereinigt.

Man erhält 297,5 g (91,5 %-ige Ausbeute der Theorie) 2,2'-bis-(Methylmercaptoäthyl)äther; Siedepunkt 80 bis 82°C/1,5 mm Hg. J

Analyse CgH₁₄OS₂

berechnet: S 38,56 %
gefunden: S 38,28 %.

37,00 g (0,222 Mol) Acetonlösung von 2,2'-bis(Methylmercaptoäthyl)äther werden tropfenweise unter Rühren mit 69,00 g (0,486 Mol) Methyljodid versetzt. Das Rühren wird ungefähr 20 Stunden fortgesetzt, während man bei Raumtemperatur hält. Dann wird die Lösung mit Aceton verdünnt und abfiltriert.

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Nach dem Waschen mit Aceton wird der Niederschlag aus Methanol kristallisiert und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet.

Man erhält 90 g 2,2'-bis(Dimethylsulfoniummethyl)äthsr^dijodid, Schmelzpunkt 144 bis 146⁰C (90 %-ige Ausbeute der Theorie).

Analyse CgH₂₀OS₂J₂

berechnet: S" 14,25 0 56,38 % gefunden: S 14,19 J 56,14 %

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Claims

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Patentanspruch e

' 1/ Verbindung der Formel

H₃C-S⁺-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S⁺-CH₃

CH.

CH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

H₃C-S⁺-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S⁺-CH₃

CH.

CH.

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel H₃C-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH₃

mit Methyljodid in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur umsetzt.
3. Verbindung der Formel

H₃C-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH₃
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

H₃C-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH₃

- 12 -

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dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindung der Formel

X-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-X

worin X für Halogen steht, mit Methyl mercaptan in Gegenwart eines alkalischen Hydroxyds in einer Wasser-Alkohol-Mischung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem geschlossenen System arbeitet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H₃C-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HS

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-SH

mit einem Methylierungsmittel, insbesondere Methylsulfat, in Gegenwart eines alkalischen Hydroxyds in Äthanol bei Raumtemperatur umsetzt.
7. Pharmazeutische Mittel mit entzündungshemmender und antirheumatischer Aktivität, bestehend aus der Verbindung der Formel

H,C-S⁺-CH₉-CH₀-O-CH₉-CH₀-S⁺-CH,

Oi CC C C \ -J

CH.

CH.

2J

- 13 -

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M/17 017 ff

in Mischung mit geeigneten Bindemitteln, Exzipienten, Verdünnungsmitteln, sowie Trägern, die für menschlichen und tierärztlichen Gebrauch therapeutisch verträglich sind.

203-/V. - H -

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