DE2250911A1 - Phenylguanidin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Phenylguanidin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2250911A1
DE2250911A1 DE2250911A DE2250911A DE2250911A1 DE 2250911 A1 DE2250911 A1 DE 2250911A1 DE 2250911 A DE2250911 A DE 2250911A DE 2250911 A DE2250911 A DE 2250911A DE 2250911 A1 DE2250911 A1 DE 2250911A1
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Hanspeter Dr Schulz
Herbert Dr Thomas
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    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
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Description

Bayer Aktiengesellschaft
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen, Bayerwerk
Er/O
(Typ Ia(Pha))
\ 6, Okt. 1972
Phenylguanidin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung feetrifft neue Phenylguanidin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintica.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß Phenylguanidine der allgemeinen Formel
Λ& - COOR
-NH - C- NH - COOR
"-NH - COR«
in der R niederes Alkyl und R1 sowohl niederes Alkyl als auch Wasserstoff bedeuten kann, anthelmintische Wirkungen aufweisen (.siehe dazu Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 117 293).
Sie zeigen jedoch den Nachteil, daß ihre anthelmintische Wirkung wesentlich schwächer ausgeprägt ist als bei den erfindungsgemäßen Phenylguanidinen.
Die Verwendung ähnlich strukturierter Phenylguanidine als Fungizide ist bereits vorbekannt (Siehe dazu die Deutschen Offenlegungsschriften Nr. 1 955 749 sowie Nr. 1 955 750).
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1 2 2 S O 9 1 1
Es wurde gefunden, daß die neuen Phenylguanidine der Formel
Jl - COOR1
NH -C-NH- COOR1 (I) -NH-CO-R2
in welcher
X für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen R' für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy),
1 2
wobei X, R und R nicht gleichzeitig für Methyl stehen dürfen, ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), ferner für 1-Furyl steht,
R2 ferner für -NR"R"' steht, worin
R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R1" für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann, für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, für Arylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino
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4 0 9817/1161 ORIGINAL INSPECTED
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin
R" und R1" auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann,
starke anthelmintische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Phenylguanidine der Formel (i) erhält, wenn man 2-Aminoanilin-Derivate der Formel
II
ρ
in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Isothioharnstoff-Derivaten der Formel
TfH- COOR1
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt,
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Phenylguanidine eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 117 293 genannten Phenylguanidine, welche die chemisch nächstliegenden Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man NjN'-Biscarbomethoxi-isothioharnstoff-S-methyläther und 2-Acetamido-5-n-butyl-anilin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema.wiedergegeben werden:
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4 0 9 817/1181
ORIGINAL INSPECTED
- COOCH^ ^
CH^-S- QT J + il Ί 'm2
CT
NH- COOCH ^<^ -NH - COCH,
3 3
+ CHxSH NH - C NH COOCH3 3
NH - COCH,
In der Formel II steht X vorzugsweise für Methyl, Äthyl und η-Butyl; R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Isoamyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenylmethyl, Phenoximethyl, Phenyl, p-Tolyl, Methylamino, Propylamino, Butylamino, to -Cyanpentylamino, 2-Methoxiäthylamino, 3-Äthoxipropylamino, Benzylamino, Phenylamino.
In der Formel III steht R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, Isopropyl und sek. Butyl und R vorzugsweise für Methyl und Äthyl.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Amino-anilin-Derivate der Formel II sind zum großen Teil bekannt (Vgl. Beisteins Handbuch der organischen Chemie, Band 1_3_, Seite 20 - 32, Berlin 1930; Band 1J5, 1. Ergänzungswerk, Seite 8 - 10, Berlin 1933; Band 1J5, 2. Ergänzungswerk, Seite 14 - 23, Berlin-Göttingen-Heidelberg 1950). Sie können im übrigen durch Reduktion oder katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen gewonnen werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isothioharnstoffäther sind durch die Formel (III) eindeutig definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl, R vorzugsweise für Methyl oder Äthyl. Die Isothioharnstoffäther sind zum Teil bekannt (Vgl. Olin und Dains, J. Amer ehem. Soc. £2, 3326 (1930) und USA-Patentschrift 2 933 502), sie
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09 8 1 7/1161
können im übrigen aus S-Alkyl-isothioharnstoffäthern und ChlorameisensäurealKylestern in Gegenwart äquivalenter Mengen Alkali gewonnen werden.
Als Beispiele für die Isothioharnstoff father seien genannt: NjN^is-carbomethoxy-isothioharnstoff-S-methyläther, NjN'-Bis-carbomethoxy-isothioharnstoff-S-äthyläther Ν,Ν'-Bis-carboäthoxy-isothioharnstoff-S-methyläther, NjN'-Bis-carbopropoxy-isothioharnstoff-S-methyläther.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens alle polaren organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton (auch mit Wasser gemischt), aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als reaktionsfördernde Katalysatoren zugesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe der bekannten organischen oder anorganischen Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeutenden Vertreter dieser Klassen. Als Beispiel seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure^ p-Toluolsulfonsaure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50 und 1200C, vorzugsweise zwischen 60 und 1000C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Amino-anilin-Derivat 1 Mol Isothioharnstoff-
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09817/1 161 te%DCrTPn
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(, 225: ;■' 11
äther ein. Über- bzw. Unterschreitungen um bis zu 20% sind ohne wesentliche Ausbeuteverminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt in siedendem Lösungsmittel durchgeführt, wobei " Alkylmercaptan als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallin an und können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch Umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:.
N-(2-Ac etamido-5-methyl-phenyl)-N',N"-bis-methoxicarbonylguanidin,
N-(2-Acetamido-5-äthyl-phenyl)-N',N"-bis-methoxicarbonylguani-
N- (2-Acetamido-5-n-butyl-phenyl )-Nl,Nll-bis-methoxicarbonylguani-
N-(2-Acetamido-5-n-butyl-phenyl)-N'fN"-bis-äthoxicarbonylguani-
N-(2-Acetamido-5-n-butylphenyl)-N',N"-bis-isopropoxicarbonylguanidin,
N-(2-Acetamido-5-n-butylphenyl)-N·,N"-bis-sec.-butoxicarbonylguanidin,
N-(2-Propionamido-5-n-butylphenyl)-N·f N"-bis-methoxi-carbonylguanidin,
N-(2-Butyramido-5-n-butylphenyl)-N',NM-bis-methoxi-carbonylguanidin,
N-(2-Isobutyramidö -5-n-butylphenyl)-N'^"-bis-methoxi-carbonylguanidin,
N-(2-Valeramido-5-n-butylphenyl)-N',Nn-üsmethoxicarbonylguanidin, N-(2-Isovaleramido-5-n-butylphenyl)-N'tN"-bis-methoxicarbonylguanidin,
N_(2-Capronamido-5-n-butylphenyl)-N·,W-bismetnoxicarbonylguanidin,
N-(2-Isocapronamido-5-n-butylphenyl)-N'tN"-bismethoxicarbonylguanidin,
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N- (2-Cyclopentancarbonamido-5-n-butylphenyl) -N, N" -bismethoxicarbonylguanidin,
N- (2-Cyclohexancarbonamido-5-n-butylphenyl) -*· N' ,Ν''-bis-methoxicarbonylguanidin,
N- (2-Phenylacetamido-5-n-butylphenyl) -
N',N"-bis-methoxicarbonylguanidin,
N-(2-Phenoxiacetamido-5-n-butylphenyl)-
N1, Ν''-bismethoxicarbonylguanidin,
N-(2-Benzamido-5-n-butylphenyl)-
N1 ,Ν''-bismethoxicarbonylguanidin
N- [Z- ( 2 · -Methylureidc^-5-n-butylpheny^-N · -Ν''-bismethoxicarbonylguanidin,
N-[ 2-(2I-Äthylureido)-5-n-butylphenyl] -N1,N"-bismethoxicarbonylguanidin
N-[ 2-(2'-Butylureido)-5-n-butylphenyl7 -N»,N"-bis-methoxicarbonylguanidin
N_^5„(2'-W-Cyanpentyl ureido)-5-n-butylphenyl7-NI ,N"-bis-methoxicarbonylguanidin
N-/J-(2! -ß-Methoxiäthyl -ureido)-5-n-butylphenyI7-N!,N"-bismethoxic arb onylguanidin,
N-^5-(2'-Benzylureido)-5-n-butylphenyl7-N',N"-bismethoxicarbonylguanidin,
N-/2- ( 2 · -Phenylureido )-5-n-butylphenyl7~N', N" -bisme thoxicarb onylguanidin.
Die erfindungsgemäß dargestellten "Verbindungen zeigen eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden:
1. Hakenwürmer (z.B. Uncinaria stenocephala, Bunostomum trigonocephalum)
2. Trichostrongyliden (z.B. Nippostrongylus muris, Nematospiroides dubius, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubri- formis.
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2 2 5 O 9 1
3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum) A. Rhabditiden ( Z.J3. Strongyloides ratti)
5. Spulwürmer (z.B. Ascaris suum)
6. Peitschenwürmer (Trichuris muris)
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-$> der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungespielraum zu erreichen.
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^ ? 2 ."■> 091 "j
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt",
z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Pail der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. 3. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke,und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Taltum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
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Im Falle wäßriger Suapensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesaerern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialen eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Inter-
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> ? ε π s
vall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel A Hakenwurm-Test / Schaf
Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoff menge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatine-Kapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der · Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren überlebenden Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich. In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90% reduziert, aufgeführt.
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0 9 8 17/1161 ORIGINAL INSPECTS)
Tabelle 1 (zu Beispiel A)
22bO911
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
Dosis effectiva minima (Red.>90%) in mg/kg
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH -NH-CO-CH*
N-COO-CH,
Il 3
[-C-NH-COO-CH
~—NH-CO-C3H7
10
Beispiel B Nippostrongylus muris-Ratte
Experimentell mit Nippostrongylus muris infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt, Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im
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- 12 -
409817/116
oe,GlNAL INSPECTED
Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu verwandten Präpa raten aufgeführt.
Tabelle 2 (zu Beispiel B)
Erfindungsgemäßer Dosis effectiva
Wirkstoff . minima (Red.> 90%)
in mg/kg
N-COO-CH^
Il ->
ι NH-C-NH-COO-CH3
' NH-CO-C3H7
N-COO-CH3
Il
-NH-C-NH-COO-CH3
-NH-CO-NH-CH2-CH2-O-Ch3
Verwandte Präparate zum Vergleich
N-CO-ÖCHT
Il J
NH-C-NH-CO-OCH3
>. 5oo [H-CO-CH3 (aus DOS 2 117 293)
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9817/1161 ORIGINAL
225Π911
N-CO-OCH,
H-C-NH-CO-OCH5
H-CO-C2H5 (aus DOS 2 117 293)
Beispiel C Magen- und Darmwurm-Test / Schaf
Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Pfaepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).
Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima)sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Le A 14 529 - 14 -
ORIGINAL INSPECTED
409817/1161
11 ο O S 1 1
Tabelle 3 (zu Beispiel C)
Erfindung sgemäß er
Wirkstoff
Parasit Dosis effectiva minima
(Red. > 9o%) in, mg/lcg
N-COO-CH5 NH-C-NH-COO-CH,
-CO-CH,
Haemonchus contortus
Trichostrongylus colubriformis
Io Io
N-COO-CH5 NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-C5H7
Haemonchus contortus
Trichostrongylus colubriformis
Io 5
N-COO-CH5
NH-C-NH-COO-CH,
Haemonchus contortus
NH-CO-NH-CH2-Ch2-O-CH5
N-COO-CH5 NH-C-NH-COO-CH Haemonchus contortus
Trichostrongylus colubriformis
5o 25
NH-C
N-CO-O-CH,
1NH-CO-O-CH Haemonchus contortus
NH-CO-C2H5
Io
Verwandte Präparate zum Vergleich
„ 3 Haemonchus contortus NH-C-NH-CO-OCH5 Trichostrongylus colubriformis NH-CO-CH5 (aus DOS 2 117 293)
loo 5o
N-CO-OCH5 Haemonchus contortus 5o
NH-C-NH-CO-OCH5 Trichostrongylus colubriformis Io NH-CO-C2H5 (aus DOS 2 117 293)
Le A 14 529
L 0 9 8 1 7 / T 1 6
Beispiel D · 2 2 S n 9 1
Knötchenwurmtest / Schaf
Experimentell mit Oesophagostomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln per os appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
Geprüfter Wirkstoff und wirksame Dosierung (Dosis effectiva minimaj ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Le A 14 529 - 16 -
40981 7/1161
Dosis effectiva
Erfindungsgemäßer minima (Red.> 9o%)
Wirkstoff in mg/kg
N-COO-CH5
NH-C-NH-COO-CH, Io
Le A 14 529 - 17 -
409817/1161
Strongyloides ratti / Ratte
Experimentell mit Strongyloid.es ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu verwandten Präparaten aufgeführt.
Le A ΐ4.-5ί# "'■■■' - 18 -
409817/1161
Tabelle 5
(zu Beispiel E)
Erfindungsgemäßer
Wirkstoff
Dosis effective minima (Red.>9o%) in mg/kg
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CHx
NH-CO-C5H7
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-NH-C4H9 loo
C4H9
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
H-CO-NH-CH2-CH2-O-CH3
5o
N-CO-O-CH
C4H9
NH-C
NH-CO-O-CH,
NH-CO-C2H5
5o
Verwandte Präparate zum Vergleich
N-CO-OCH3 -C-NH-CO-OCH3
NH-CO-CH,
(aus DOS 2 117 293)
25o
N-CO-OCH3 NH-C-NH-CO-OCH3
NH-CO-C0H1- ,
2 5 (aus DOS 2 117 293)
loo
Le A 14 529
- 19 -
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Spulwurmtest / Ratte
Experimentell mit Ascaris suum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkatoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90 $ reduziert, im Vergleich zu verwandten Präparaten aufgeführt.
Le A 14 529 - 20 -
0 9817/1161
Tabelle 6
(zu Beispiel F)
2 ? 6 Π
Erfindungsgemäßer
Wirkstoff
Dosis effective minima (Red.>9o%) in mg/kg
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-C5H7 5o
N-COO-CH5 NH-C-NH-COO-CHx
NH-CO-NH-C4H9 5oo
N-COO-CH5 NH-C-NH-COO-CH,
Nh-CO-NH-CH2-CH2-O-CH5
250
Verwandte Präparate zum Vergleich
N-CO-OCH5
NH-C-NH-CO-OCH,
NH-CO-CH,
(aus DOS 2 117 293)
unwirksam
N-CO-OCH5
NH-C-NH-CO-OCH5 NH-CO-CoHc
(aus DOS 2 117 293)
unwirksam
Le A 14 529
- 21 -
40 9 8 17/1 161'
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel G ^ ' ^ 2 5 Π 9 1
Trichuris muris / Maus
Experimentell mit Trichuris muris infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Le A 14 529 - 22 -
409817/1161
Tabelle 7
(zu Beispiel G)
Erfindung sgemäß er
Wirkstoff
Dosis effectiva minima (Red.>9o%) in mg/kg
C4H9
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-C3H7
25o
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-NH-C4H9
5oo
C4H9
N-COO-CtTT NH-C-NH-COO-CH,
NH-CO-Nh-CH2-CH2-O-CH,
25o
C4H9
N-COO-CH3 NH-C-NH-COO-CH,
NH-COY H
5oo
C4H9
NH-C
N-CO-O-CH,
NH-CO-O-CH,
NH-CO-C2H5
5oo
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Herstellungsbeispiele V / 5 si:-] 1
Beispiel 1
- COOCH3
374 g (1,6 Mol) 2-Amino-4-n-butyl-butyranilid, 329,6 g (1,6 Mol) Ν,Ν'-Biscarbomethoxiisothioharnstoff-S-methylather und 5 g p-Toluolsulfonsäure werden gemeinsam in 900 ml Methanol 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschließend heiß filtriert und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird dann auf einer Nutsche abgesaugt, mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 405 g (60% d. Th.) N,N1-Biscarbomethoxi-N"-/^-butyramido-^-n-butyl-phenyl)-guanidin vom Schmelzpunkt 116°C.
Analog zum Beispiel 1 können hergestellt werden: Beispiel Nr. 2
NH-C"3^" 3 Schmp. 132°
-NH-COOCH3
NH-COCH3
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Beispiel Nr. 5
ί-COOCH
Schmp. 168° Zers.
Beispiel Nr. 4 NH-C=sseii~C00CH3
-CO-NH-C
4H9 Schmp,
160°
Beispiel Nr.
-COOCH,
Schmp. 151° Zers,
Beispiel Nr. 6
-COOCH3
Μ ^flri-COOCH,
-NH-CO-^ V} Schmp. ο
133
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Beispiel Nr. 7
-COOCH-
Schmp. 145
Beispiel Nro 8
-COOCH3 -COOCH
,—COCpHp:
3 Schmp. 138
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Claims (4)

n 2260911 Patentansprüche
1. Phenylguanidin-Derivate der Formel
- C-NH-COOR1
- CO - R2
in welcher
X für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), wobei X, Rl und R nicht gleichzeitig für Methyl stehen dürfen, ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen) , ferner für 1-Furyl steht,
2
R ferner für -NR"R!" steht, worin
R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R"1 für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5' Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für
Le A 14 529 - 27 - ,
0 9 8 17/1161
Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, für Arylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin R" und R"' auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann,
2. Verfahren zur Herstellung von Phenylguanidin-Derivaten der Formel
- COOR1
in welcher
X für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
2
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy,
1 2
wobei X, R und R nicht gleichzeitig für Methyl stehen dürfen, ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen) , ferner für 1-Furyl steht,
R ferner für -NR11R"1 steht, worin
R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht»
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250911
fatomen
R"' für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 18 KohlenstoJ steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder" Niederalkoxy substituiert sein kann), für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, für Arylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin
R" und R"' auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aminoanilin-Derivate der Formel
(II)
in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Isothioharnstoffen der Formel
RS - O=35^ - coor1 ^-NH-COOR1
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409817/1161
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
3. Anthelmintisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Phenylguanidin-Derivat gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung eines anthelmintischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylguanidin-Derivate gemäß Anspruch 1 mit im rten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Erkrankungen
η Phenylguani pliziert, die an
ekennzeich
nen
dine gemäß Anspruc
V"
6 '
eingegangen <J(T» ..:
Le A 14 529
- 30-
Λ 0 9 8 17/1 161
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