DE2252691A1 - Amidophenylisothioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Amidophenylisothioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2252691A1
DE2252691A1 DE2252691A DE2252691A DE2252691A1 DE 2252691 A1 DE2252691 A1 DE 2252691A1 DE 2252691 A DE2252691 A DE 2252691A DE 2252691 A DE2252691 A DE 2252691A DE 2252691 A1 DE2252691 A1 DE 2252691A1
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    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/38—Isothioureas containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

Amidophenylisothioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidophenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß das Präparat Thiabendazole der Formel
N=Vo
welches ein. bekanntes, handelsübliches Anthelmintikum darstellt, eine gute anthelmintische Wirkung aufweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen aber eine wesentlich stärkere Wirkung gegenüber Helminthen als Thiabendazol^,
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Isothioharnstoffe d£r Formel ι
SB
C-NH-COOR1
[-C0R2
(D
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In welcher
X für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, .
R für Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl Mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (ggf. im Aryiteil durch Alkyl und / oder Alkoxi mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und / oder durch Halogen substituiert/,
R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (ggf. substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy Mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4-Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), ferner für 1-Furyl steht, starke anthelmintische Wirkungen aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Isothioharnstoffe der Formel (I) erhält, wenn man Thioharnstoffe der Formel
§ 1
- C - NH - COOR1
- COR2
(II)
12
in welcher X, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln" der Formel
R-Y (III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat und Y für Halogen, Arylsulfonat oder Alkylsulfonat stellt,
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in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Isothioharnstoffe äne erheblich höhere anthelmintische Wirkung als das handelsübliche Anthelmintikum Thiabendazol. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man N-(2-Acetamido-5 -n-butylphenyl)-N»-äthoxicarbonylthioharnstoff, Methyljodid und Natriumhydroxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsäblauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
C-NH- COOC2H5 + NaOH
- COCH,
CH5I
SCH3 = C - NH -
- COCH
COOC2H5
+ NaI
+ H2O
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thioharnstoffe sind durch die Formel II allgemein definiert. In der Formel II steht X vorzugsweise für Methyl, Äthyl und η-Butyl; R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, Isopropyl und sek.-Butyl; R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl, Isoamyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenylmethyl, Phenoximethyl, Phenyl, p-Tolyl.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylierungsmittel sind durch die Formel III allgemein definiert.
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In der Formel III steht
R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl, Cyclohexyl
und Benzyl und
Y vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Jod.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidophenylthioharnstoffe II sind bislang noch nicht bekannt. Sie sind aber nach einem eigenen älteren Vorschlag zugänglich, indem man 2-Aminoanilin-Derivate mit Senfölen in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 0 und 40 C umsetzt (Siehe Deutsche Offenlegungsschrift 1 960 029).
Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Alkylie-•rungsmittel (III) seien genannt:
Methyljodid, Äthyljodid, Isopropyljodid, Cyclohexylbromid, Dimethylsulfat, Toluolsulfonsäure-methylester, Allylbromid, Benzylchlorid. Diese Verbindungen sind allgemein bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Wasser oder organische Lösungsmittel in Frage, wie z. B. Alkohol, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, entweder allein oder in ihren Mischungen mit Wasser.
Die als Hilfsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Basen können die meisten der hierfür üblichen Substanzen umfassen. Vorzugsweise verwendet man jedoch Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat .
Die Reaktionstemperatüren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10 und + 400C, vorzugsweise zwischen 0 und +3O0C.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Amidophenylthioharnstoff 1 Mol Alkylierungsmittel und 1 Mol Base ein. Überschüssige Alkylierungsmittel und Base können ohne Nachteil verwendet werden. Die Aufarbeitung kann so vorgenommen werden, daß man das Reaktionsgemisch in Wasser gibt, das ausgefallene Produkt absaugt, trocknet und durch Umkristallisation reinigt.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
N-(2-Acetamido-5-methyl-phenyl)-N'-niethoxJ:carbonyl-S-methylisothioharnstoff
N-(2-Acetamido-5-äthyl-phenyl)-Nf-methoxicarbonyl-S-methylis©thioharnstoff
N-(2-Acetamido-5-n-butyl-phenyl)-N'-methoxicarbonyl-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Acetamido-5-n-butyl-phenyl)-N>-äthoxicarbonyl-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Acetamido-5-n-butyiphenyl)-N>-isopropöxicarbonyl-S-methylisothioharnstöff, . .
N-(2-Acetamido-5-n-butylphenyl)-N»-sec.-butoxicarbonyi-S-methylisothiöharnstöff,
N-(2-Propionadiido-5-n-bütyiphenyl)-N>-niethoxi-cafbonyi-S-ffiethylisothiöharnstoff, v ·
N-(2-Bütyramid6-5-n-bütylphenyl)-N'-inethoxi-carböiiyl-S-methylisöthiohärnstoff,
ii-(2-isobutyramido-5-n-butylphenyl)-N'-methoxi-carbonyi- , S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Valeramido-5-n-butylphenyl)-N»-methoxicärboriyl-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Isovaleramido-5-ii-butylphenyl)-N>-inethoxicarbonyl-S-iaethylisothiohärnstoff, .
N-(2-Capr onamido-5-ii-butylphenyl )-N»-me thoxicarbönyl-S-methylisothioharnstöff,
N-(2-Isocapronamido-5-n-butylphenyl)-N>-methöxicarbonyl-S-methyliBothioharnstoff, .
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N- (2-Cyc 1 opentancarbonamido-5-n-butylphenyl )-NTmetlii«icarbonyl-S-methy!isothioharnstoff,
N-(2-Cyclohexancarbonamido-5-n-butylphenyl)-N>-metIioxicarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Phenylacetamido~5-n-butylpheiiyl)-N'-methOxicarboiiyl- S-nie thy !isothioharnstoff, N-(2-Phenoxiacetajiiido-5-n-butylphenyl)-N>-methoxiearl>oiiyl-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Benzamido-5-n-butylphenyl)-Ii'-methoxicarbonyl-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Acetamido~5-n-butyl-phenyl)-N'-Biethoxicarboiiyl-S-äthylisothioharnstoff,
N-(2-Acetamido-5-n-buty!-phenyl)-N*-methoxicarbonyl-S-isopropylisothioharnstoff,
N-(2-Acetamido-5-n-butyl-phenyl)-N'-methoxicarboiiyl-S-ally4.
isothioharnstoff,
N-tAcetamido-S-n-butyl-phenylJ-N'-Btethoxi-carbonyl-S-cyclohexylisothioharnstoff,
N-iAcetamido-S-n-butyl-phenylJ-N'-nethoxicarbonyl-S-benzylisothioharnstoff,
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute vä&A breite Wirkung gegen folgende Nematoden:
1. Hakenwürmer (z.B. Bunostomum trigonocephalum)
2. Triehostrongyliden (z.B. Nematoetiroides dubius* Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis» Nippostrongylus mu-
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3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum colxpobianum)
4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)
5. Spulwürmer (z.B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum)
6. Madenwürmer (z.B. AspicuTuris tetraptera)
7. He-terakiden (z.B. Heterakis spumosa)
8. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei)
• >
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation "bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten," Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste
Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vor-
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genannten Pall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-^ der Gesamtmiechung vorhanden sein, d. h. in Mengen» die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weist'hergestellt,, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter VerwenÄttttg von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel ' gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt! Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Tragerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. RohF, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Bster, Pölyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate undAryisulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffe*i auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dlcalcluephoephat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke , vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
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Natriipäaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die.für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialen eingesetzt werden. v
Die Wirkstoffe können in Kapseln,, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteile liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. .
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw· der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kenn es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden mufi. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.
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An
Beispiel A, .
Hakenwurm-Test / Schaf
Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
In den nachfolgenden Tabellen 1 bis 9 sind.die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und die geringste Dosierung angegeben, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert : (Dosis effectiva minima (Red > 30%) in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres). Als Vergleichssubstanz dient in allen Fällen Thiabendazole".
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it
Tabelle 1 (zu Beispiel A)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effective minima (Red.>9o%) in mg/kg
SCH3 N=C-NH-COOCH
NH-CO-C3H7
Bekanntes Präparat zum Vergleich
H N
= Thiabendazole
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Beispiel B
Experimentell mit ITematospiroides dubius infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoff menge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 2 (zu Beispiel B)
Erfindungsgemäßer
Wirkstoff
Dosis effective minima (Red.>9o%) in mg/kg
SCH3
N=C-NH-COOCH,
NH
-CO-C3H7
loo
C4H9.
N=C-NH-CO-O-CH,
25ο
C4H9-
N=C-NH-CO-O-CH3 LnJA NH-CO-CH,
25ο
S-CH2-CH=CH2 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH,
25ο
C4Hg
SCH3 N=C-NH-CO-O-CH3
ΝΗ-ι
CO-C2H5
Bekanntes Präparat gut Vergleich
Thiabendazole 5oo
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Beispiel C βζ
Magen- und Darmwurm-Test / Schaf
Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepa tenzzeit der Parasiten behandelt. Λ
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert. ' . -
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quan titativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva). > ,
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Tabelle 3 (zu Beispiel C)
■4252-691
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
Parasit
Dosis effective minima (Red.>9o#) in mg/kg
SCH3
r „ N=C-NH-COOCHx
ks.
Haemonchus contortus Io
Trichostrongylus colubriformis Io
i-CO-'
C3H7
SCH, N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, Haemonchus contortus
Io
C4H9
SC2H5 N=C-NH-CO-O-CH3
-CO-CH, Haemonchus contortus
Io
C4H9
^H3 N-C-NH-CO-O-CH,
:-co-ch, Haemonchus contortus
Io
C4H9
S-CH2-CH=CH2 N=C-NH-COOCH,
-CO-CH, Haemonchus contortus
Io
Bekanntes Präparat zum Vergleich
Haemonchus contortus 5o
H k*-3 Thiabendazole Trichostrongylus colubriforAl· 25
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Beispiel D . Knötchenwurm-Test / Schaf
Experimentell mit Oesophagostomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln per os appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
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Jt
Tabelle 4 (zu Beispiel D)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
Dosis effective minima (Re<*.>9o#) in mg/kg
SCH3 N=C-NH-COOCH,
NH-CO-C3H7
Io
Bekanntes Präparat zum Vergleich
Thiabendazole 35
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Beispiel E
Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirketoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 5
to
(zu Beispiel E)
Erfindungsgemäßer
Wirkstoff
Dosis effective minima (Red. in mg/kg
SCH3
N-C-NH-COOCH
25
SC2H5
CN
N=C-NH-CO-O-CH
NH-CO-CH
SCH3
N=C-NH-CO-O-CH
NH-CO-C2H5
Io
Bekanntes Präparat zum Vergleich
[ n<5^S Thiabendazole 25
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Beispiel F
Spulwurmtest/ Ratte ·
Experimentell mit Asoaris" suum infizierte Ratten wurden .2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral app.liziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß . man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 6 (zu Beispiel F)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
'Dosis effective minima (Red.>9o#) ill mg/kg
SCH,
N=C-NH-COOCH,
5oo
C4H9
SCH3
N=C-NH-COOCH,
NH-CO-C
3H7
25o
C4H9
SCH5
N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH,
5oo
C4H
N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH,
25o
C4H
S-CH2-CH=CH2 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH,
5ob
C4H9
SCH3
N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-C2H5
25o
Bekanntes Präparat zum Vergleich
7==l Thiabendazole 5oo
Le A 14 648
- 22 -409818/1195
Beispiel G
Experimentell mit Heterakis spumosa infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Le A 14 648 - 23 -
409818/1195
Tabelle 7 (zu Beispiel G)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
Dosis effective minima (Red#>9o#) in mg/kg
C4H9
SCH3 N=C-NH-COOCH,
NH-CO-C3H7 5oo
C4H9
SCH3 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, 25o
SC2H5
N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, 5oo
C4H9
SCH3 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-C2H5 25o
Bekanntes Präparat zum Vergleich
Thiabendazole
5oo
Le A 14 648
409818/1
Beispiel H
Experimentell mit Aspiculuris tetraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Le A 14 648 - 25 -
4098 18/1195
Tabelle 8
(zu Beispiel H)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff
Dosis effective minima (Red.>9o%) in mg Ag
SCH3 N=C-NH-CO-OtCH,
^ ^NH-CO-CH,
5o
C4H9.
SC2H5 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, 5o
SCH3 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-C2H5 5o
Bekanntes Präparat zum Vergleich
Thiabendazole 5oo
Le A 14 648
- 26 -
409818/1195
Experimentell mit Trichuris muris infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Le A 14 648 - 2.7 -
A 0 9 818/119 5
Tabelle
(zu Beispiel I)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effectiva minima (Red.>9o#) in mg/kg
C4H9
SCH5 N=C-NH-COOCH, loo
C4H9
SCHj N=C-NH-COOCH,
^-NH-CO-C3H7 5o
SCH5 N=C-NH-CO-O-CH
i-CO-CH, loo
C4H
SC2H5
N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, 5o
C4H9
SCHC
CH3 N=C-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH, loo
C4H9
S-CH2-CH=CH2 N=O-NH-CO-O-CH,
NH-CO-CH,
C4H9
SCH3 N=C-NH-CO-O-CH3
NH-CO-C2H5
Bekanntes Präparat zum Vergleich
Thiabendazole unwirksam
he A 14
409818/11
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
-NH- COOCH.
- COC
3*7
35,1 g (0,1 Mol) N-Methoxicarbonyl-N'-^-butyramido-fp-n-butylphenyl)-thiohariistoff in 200 ml Methylalkohol werden mit einer Lösung von 5,6g(0,1 Mol) Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser vermischt. Es tritt hierbei Auflösung ein. Unter Rühren und schwachem Kühlen werden zu dieser Mischung' 15 g (ca. 0,1 Mol) Methyljodid zugetropft.
Nach einstündigem Stehen wird das Gemisch in 1 1 Wasser eingegossen, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und aus einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 24 g (63% der Theorie) N-Methoxicarbonyl-N'-(2-butyramido-5-n-butylphenyl)-S-methyl-isothioharnstoff vom Schmelzpunkt 1160C.
Die folgenden Beispiele sind in analoger Weise hergestellt worden.
Beispiel Nr.
[^=C-NH-COOCH, !-CO-*
.f
CH,
=C-NH-COOCH-
:-co-ch
Schmelzpunkt 148 - 50°
143(
Le A 14 648
- 29 -
409818/119 5.
Beispiel Nr. Sehnelsayakt. c n
=C-NH-COOCH3 1460C
-COCH,
TT QwIji?
-N=C-NH-COOCH 1400C
-COCH3
SCH2-CH=CH2
=C-NH-C00CH 107°C
-COCH3
133°C
:-coc2H5
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Thioharnstoff-Derivate können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 1 A
η
- C - NH - COOCH
' C0 * C3H7 Le A 14 648 - 30 -
18/1195
inspected
100 g Kaliumisothiocyanat (ca. 1 Mol) werden in 400 ml trockenem Aceton suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise und unter Kühlung bei 0 - 5°C 94,5 g (1 Mol) Chlorameisensäuremethylester. Nach Beendigung der Reaktion wird noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Dann werden 177 g (0,5 Mol) 2-Amino-4-n-butyl-butyranilid unter leichter Kühlung portionsweise zugegeben. Man läßt abermals zwei Stunden nachrühren, gießt dann das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser ein,saugt das Ausgefallene ab. Der ausgefallene Niederschlag wird anschließend mit einem Aceton/Wasser-Gemisch gewaschen. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Dioxan/Wasser um und erhält 110 g N-Methoxicarbonyl-N 1 -(2 butyramido-5-n-butyl-phenyl)-thioharnstoff, das sind 63% der Theorie. Die vorgenannte Substanz schmilzt bei 1560C unter Zersetzung.
In analoger Weise können auch die anderen beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Thioharnstoffe hergestellt werden.
Le A 14 648 - 31 -
0 9 818/1195

Claims (4)

O *> r O c q Patentansprüche 35 ~
1. Isothioharnstoffe der Formel
SR
=O-NH-COOR1 (I)
in welcher
χ für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ~.i für Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (ggf. im Arylteil durch Alkyl und/oder Alkoxi mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituiert),
R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
ρ
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (ggf. substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen) , ferner für 1-Furyl steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Isothioharnstoffen der FöWtel
SR
= C - NH - COOR1
- COR2
Le A 14 648 - 32 ~
409818/1195
m welcher ^^ .
X für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R für Alkyl mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (ggf. im Arylteil durch Alkyl und/ oder Alkoxi mit jeweils 1-4 KoHfenstoffatomen und/oder durch Halogen substituiert,
R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (ggf. substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen) , ferner für 1-Furyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioharnstoffe der Formel
-C-NH- COOR1
P (H)
- COR^
1 2
in welcher X, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln der Formel
R-Y (III) ' .
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat und Y für Halogen, Arylsulfonat oder Alkylsulfonat steht, in Gegenwart einer Base und. eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Le A 14 648 - 33
409818/1195
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Isothioharnstoff-Derivat gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von anthelmintischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Isothioharnstoffe gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. .
nen Erkrankung net, daß man
T
en erkrankt sind.
gekennzeich Menschen oder
Isothioharnsto
gemäß Eingab· eingegangen am ί$&ί
Le A 14 648
- 34 -
409818/1195
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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