PL91111B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidofenyloizotiomoczników stosowa¬ nych jako srodki lecznicze, zwlaszcza przeciw pa¬ sozytom jelitowym.Wiadomo, ze preparat tiabendazol o wzorze 4, znany i znajdujacy zastosowanie w lecznictwie, dziala skutecznie przeciw pasozytom jelitowym.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja jednak znacznie silniejsze dzialanie przeciw- czerwiowe niz tiabendazol.W ogloszonym niemieckim opisie patentowym DOS nr 2 025 412 opisane sa ponadto zwiazki o strukturze zblizonej do struktury zwiazków otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku, przy czym te znane zwiazki maja wlasciwosci grzybobójcze.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe amidofeny- loizotiomoczniki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach C lub rodnik al- lilowy, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza rodnik alkilowy o l-1—4 atomach C lub rodnik fenyIowy, maja silne dzia¬ lanie przeciw pasozytom jelitowym.Wedlug wynalazku nowe amidofenyloizotiomocz- niki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje tio¬ moczników o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, ze srodkami alkilujacymi o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom chlorowca, grupe arylo- sulfonianu lub alkilosulfonianu, w obecnosci za¬ sady i rozcienczalnika. ii Niespodziewanie nowe amidofenyloizotiomoczni- ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja znacznie lepsze dzialanie przeciw pasozytom jeli¬ towym niz stosowany obecnie w lecznictwie tia¬ bendazol.Przy uzyciu N-(2-acetamido-5-n-butylofenylo)-N'- -etoksy-karbonylotiomocznika, jodku metylu i wo¬ dorotlenku sodu jako zwiazków wyjsciowych, prze¬ bieg reakcji przedstawia podany na rysunku sche¬ mat.Tiomoczniki stosowane jako zwiazki wyjsciowe przedstawia ogólnie wzór 2, w którym R1 oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, izopropylo¬ wy i Il-rzed.-butylowy, R* oznacza korzystnie rod¬ nik metylowy, etylowy, n^propylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy, izoamylowy lub fe- nylowy.Srodki alkilujace stosowane jaka zwiazki wyj¬ sciowe, przedstawia ogólnie wzór 3, w którym R oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, izo¬ propylowy i allilowy, a Y oznacza korzystnie atom chlorowca, zwlaszcza jodu.Stosowane W sposobie wedlug wynalazku amido- fenylotiomoczniki o wzorze 2 sa nowe. Mozna je wytworzyc na przyklad przez reakcje pochodnych 2-aminoaniliny z olejkami gorczycznymi w obecnos¬ ci obojetnych rozpuszczalników organicznych, ko¬ rzystnie w temperaturze 0—40°C (niemiecki opis DOS nr 1960 029). 9111191111 W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na przyklad podane nizej srodki alkilujace: jodek me¬ tylu, jodek etylu, jodek izopropylu, siarczan dwu- metylowy, ester metylowy kwasu toluenosulfono- wego, bromek allilu. Zwiazki te sa znane.Jako rozcienczalniki w sposobie wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie wode lub rozpuszczalniki organicz¬ ne, np. alkohol, aceton, sulfotlenek dwumetylowy, dwumetyloformamid lub acetonitryl lub ich mie¬ szaniny z woda.Zasady stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje pomocnicze moga byc substancja¬ mi zwykle stosowanymi, korzystnie jednak stosu¬ je sie wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, weglan sodu i kwasny weglan sodu.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10 do +40°C, korzystnie w tem¬ peraturze 0—30°C.W sposobie wedlug wynalazku stosuje, sie na 1 mol amidofenylotiomocznika 1 mol srodka alkiluja¬ cego i 1 mol zasady. Mozna równiez stosowac nadmiar srodka alkilujacego i zasady. Przeróbke prowadzi sie w sposób polegajacy na tym, ze mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie do wody, wytracony produkt odsacza sie, suszy i oczyszcza przez prze- krystalizowanie.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja szybkie i szerokie dzialanie na przyklad przeciwko nizej podanym nicieniom: 1. Tegoryjce (np. Bunostomum trigonocephalum) 2. Trichostrongylidy (np. Nematospiroides dubius, Haemonchus concortus, Trichostrongylus colubri- formis, Nippostrongylus muris) 3. Strongylidy (np. Oesophagostomum columbia- num) 4. Ehabditidy (np. Strongyloides ratti) . Glisty (np. Toxocara canis, Toxascaris leoni- na, Ascaris suum) 6. Owsiki (np. Aspiculuris tetraptera) T. Heterakidy (np. Heterakis spumosa) 8. Filarie (nitkowce, np. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei) Dzialanie zwiazków o wzorze 1 sprawdzono po¬ dajac je per os i pozajelitowo silnie porazonym przez pasozyty zwierzetom doswiadczalnym. Zwie¬ rzeta doswiadczalne zniosly bardzo dobrze uzyte dawki.Nowe zwiazki mozna stonowac jako srodki prze¬ ciw pasozytom jelitowym zarówno u zwierzat jak i u ludzi.Mozna je przeprowadzac w znany sposób w zwy¬ kle stosowane preparaty. Stosuje sie je same lub w polaczeniu ze stosowanymi w farmacji nosni¬ kami. Postaciami leku z dodatkiem róznych obo¬ jetnych nosników sa tabletki, kapsulki, granula¬ ty, zawiesiny wodne, roztwory 0o wstrzykiwania, emulsje, zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty itp. Nos¬ nikami sa stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne, oraz rózne nietoksycz¬ ne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki itp. do stosowania per os moga zawierac substancje slo¬ dzace itp. Terapeutycznie czynny zwiazek w tym przypadku stanowi okolo 0,5—90Vo wagowych ca¬ losci mieszaniny, to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania podanej wysokosci dawki.Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, np. przez zmieszanie substancji czynnej z rozpuszczal¬ nikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emul¬ gatory i/lub dyspergatory, przy czym na przyklad w przypadku stosowania wody jako rozcienczalni¬ ka, mozna ewentualnie stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przy* klad: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organicz- ne np. parafiny, np frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki, Fa- kie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i gronowy, emulgatory, takie jak emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany; dyspergatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopirolidon i substancje zwie- kszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.W przypadku stosowania doustnego tabletki oczywiscie moga zawierac oprócz wymienionych nosników równiez substancje dodatkowe, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwu- wapniowy wraz z substancjami wiazacymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, zela* tyna itp. Ponadto mozna stosowac do tabletkowa¬ nia substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych substancji pomocniczych substancje poprawiajace smak lub barwniki. Preparaty substancji czynnych, do stosowania pozajelitowego mozna otrzymac przy uzyciu odpowiednich cieklych nosników. Kapsulki tabletki, pastylki, drazetki, ampulki itp. moga sta¬ nowic równiez dawki jednostkowe substancji czyn¬ nych zawierajace dawke jednostkowa skladnika czynnego.Nowe zwiazki moga zawierac równiez domieszki innych znanych substancji czynnych. Mozna je sto¬ sowac w zwykly sposób, korzystnie doustnie, moz¬ na równiez stosowac pozajelitowo, zwlaszcza pod¬ skórnie oraz naskórnie. 50 Na ogól korzystnie podaje sie dawki wynosza¬ ce okolo 1—100 mg/kg wagi ciala dziennie w celu osiagniecia skutecznego dzialania.W pewnych przypadkach nalezy wprowadzic od¬ chylenia od podanego dawkowania uzaleznione od 55 wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego, sposobu po¬ dawania, gatunku zwierzecia, jego indywidualnej reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu poda¬ wania wzglednie odstepów w czasie podawania. W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza 60 od podanej dawki minimalnej, natomiast w in¬ nych przypadkach górna granice dawkowania trze¬ ba przekroczyc. W przypadku stosowania duzych dawek nalezy je dzielic na kilka pozycji podawa¬ nych w ciagu dnia. Przewiduje sie te sama wy¬ to sokosc dawkowania zarówno w medycynie jak i 33 45* 9X111 6 weterynarii. Oczywiscie obowiazuja wyzej podane uwagi.Dzialanie przeciw pasozytom jelitowym zwiazków o wzorze 1 potwierdzaja nizej podane przyklady.P r z y k lad I. Testowanie tegoryjca (owca) Owce zakazone doswiadczalnie Bunostomum tri- gonocephalum po uplywie czasu wylegu pasozy¬ tów poddaje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej podaje sie w postaci czystej substancji umieszczonej w kapsulkach ze¬ latynowych.Skutecznosc dzialania ustala sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete po leczeniu oraz pozosta¬ le w zwierzeciu doswiadczalnym stwierdzone po sekcji, po czym oblicza sie stosunek procentowy robaków usunietych.W tablicach 1—8 podaje sie stosowane substan¬ cje czynne oraz najmniejsza dawke powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej u zwierzecia doswiadczalnego o wiecej niz 90°/o — Dosis effec- tiva minima (red 90%) w mg/kg wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego.Jako substancje porównawcza stosuje sie we wszystkich przypadkach tiabendazol.Tablica 1 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 (wedlug wynalazku) Tiabendazol o wzorze 4 (znany preparat po¬ równawczy) Minimalna dawka czynna (Red 9(^h) w mg/kg 75 je sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc dzialania preparatu oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki stwierdzone po sekcji u zwierzecia doswiadczalnego i nieleczonego zwierzecia kontrolnego i nastepnie ustala sie mi¬ nimalna dawke czynna. Wyniki podane sa w tabli¬ cy 2.Tablica 2 18 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Znany preparat porów¬ nawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minipalna dawka czynna (Red 90§/e) w mg/kg 100 250 250 250 50 500 Przyklad II. Nematospiroides dubius (mysz) Myszy zakazone doswiadczalnie Nematospiroides dubius po uplywie czasu wylegu pasozytów podda- Przyklad III. Testowanie robaczycy przewo¬ du .zoladkowo-jelitowego (owca) Owce zakazone doswiadczalnie Haemonchus con- tortus lub Trichostrongylus colubriformis po uply¬ wie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci czynnego zwiazku w kapsulkach zelatyno¬ wych.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze okresla sie w kale ilosciowo jaja robaków przed i po leczeniu.Calkowite ustanie wydzielania jaj po leczeniu oznacza, ze robaki zostaly usuniete lub uszkodzo¬ ne tak, ze sa niezdolne do skladania jaj. Ustala sie minimalna dawke czynna. Wyniki podane sa w tablicy 3.Tablica 3 1 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 8 Znany preparat porów* nawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Pasozyt Haemonchus contortus ^ Trichostrongylus colubrifor- Haemonchus contortus Haemonchus contortus Haemonchus contortus Haemonchus contortus Haemonchus contortus Trichostrongylus colubrifor¬ mis Minimalna dawka czynna (Red 90f/t) w mg/kg 50 Przyklad IV. Testowanie ezofagostomozy w (owca) Owce zakazone doswiadczalnie Cesophagostomum columbianum po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu. daje sie per os w kapsulkach zelatynowych* Skutecznosc substancji czynnej oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete oraz pozo¬ stajace w zwierzeciu po sekcji i oblicza sie sto¬ sunek procentowy robaków usunietych. Wyniki po* Dawke substancji czynnej w postaci czystej po- *5 dane sa w tablicy 4.7 Tablica 4 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Znany preparat po¬ równawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna (Red 90°/t) w mg/kg | Przyklad V. Strongyloides ratti (szczur) Szczury zakazone doswiadczalnie Strongyloides ratti po uplywie czasu wylegu pasozytów podda¬ je sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu oznacza sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierze¬ ciu doswiadczalnym i u nieleczonych zwierzat kon¬ trolnych i ustala sie minimalna dawke czynna.Wyniki podane sa w tablicy 5.Tablica 5 Substancja czynna zwiazek o wzorze 5 zwiazek o wzorze 7 zwiazek o wzoirze 9 Znany preparat porównawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna/Red 90% w mg/kg Przyklad VI. Testowanie glistnicy (szczur) Szczury zakazone doswiadczalnie Ascaris suum poddaje sie leczeniu po uplywie 2—4 dni po za¬ kazeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierze¬ ciu doswiadczalnym i u nieleczonych zwierzat kon¬ trolnych i ustala sie minimalna dawke czynna. Wy¬ niki podane sa w tablicy6. * Tablica 6 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Znany preparat po¬ równawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna (Red 90%) w mg/kg 500 250 500 250 500 250 500 111 8 Przyklad VII. Heterakis spumosa (mysz) Myszy zakazone doswiadczalnie Heterakis spu¬ mosa po uplywie czasu wylegu pasozytów podda¬ je sie leczeniu.Dawke substancji czynnej w postaci zawiesiny wodnej podaje sie per os.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierze- io ciu doswiadczalnym i w nieleczonych zwierzetach kontrolnych i ustala sie minimalna dawke czyn¬ na. Wyniki podane sa w tablicy 7.Tablica 7 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 9 Znany preparat po¬ równawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna (Red 90%) w mg/kg 500 250 500 250 500 Przyklad VIII. Aspicularis tetraptera (mysz) Myszy zakazone doswiadczalnie Aspicularis te¬ traptera po uplywie czasu wylegu pasozytów pod¬ daje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostajace w zwie¬ rzeciu doswiadczalnym i w nieleczonych zwierze¬ tach kontrolnych i ustala sie minimalna dawke czynna. Wyniki podane sa w tablicy 8. 40 Tablica 8 Substancja czynna ¦ ¦ "¦ Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 9 Znany preparat po¬ równawczy: Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna (Red 90%) w mg/kg 50 50 50 50 500 65 Przyklad IX. Tdchuris muris (mysz) Myszy zakazone doswiadczalnie Trichuris muris po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per eo os w postaci zawiesiny wodnej".Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostajace w zwierze¬ ciu doswiadczalnym i w nieleczonych zwierzetach kontrolnych i ustala sie minimalna dawke czyn- OT na. Wyniki podane sa w tablicy 9.9 Tablica 9 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazefc o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Znany preparat po¬ równawczy: | Tiabendazol o wzorze 4 Minimalna dawka czynna (Red 90°/o) w mg/kg 100 50 100 50 100 50 50 nieskuteczny | Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku: Przyklad X. Miesza sie 35,1 g (0,1 mola) N- -metoksykarbonylo-N'-(2-butyroamido-5-n-butylo- fenylo)-tiomocznika w 200 ml alkoholu metylowe¬ go z roztworem 5,6 g (0,1 mola) wodorotlenku po¬ tasu w 10 ml wody, przy czym calosc rozpuszcza sie. Do otrzymanej mieszaniny, mieszajac i slabo chlodzac, wkrapla sie 15 g (okolo 0,1 mola) jodku metylu. Pozostawia sie na 1 godzine, po czym mie¬ szanine wylewa sie do 1 litra wody, wytracony produkt reakcji odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanol/woda. Otrzymuje sie 24 g (63°/o wydajnosci teoretycznej) N-metoksykarbony- lo-N'-(2-butyroamido-5-n-butylofenylo)-S-metylo- izotiomocznika o wzorze 5, o temperaturze topnie¬ nia 116°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne tio¬ mocznika mozna wytworzyc w sposób nizej poda¬ ny. 91111 19 Zwiazek Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 8 | Zwiazek o wzorze 9 Temeratura topnienia 148—150°C 143°C 146°C 140°C 107°C 133°C 1 Przyklad XVII. Dysperguje sie w 400 ml su¬ chego acetonu 100 g izotiocyjanianu potasu (okolo 1 mola). Do tego wkrapla sie, chlodzac w tempe¬ raturze 0—5°C, 94,5 g (1 mol) chloromrówczanu metylu. Po zakonczeniu reakcji miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym lekko chlodzac dodaje sie porcjami 177 g (0,5 mola) 2-amino-4-n-butylobutyroanilidu i mie¬ sza jeszcze w ciagu 2 godzin, nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 5 litrów wody i odsacza sie osad. Wydzielony osad przemywa sie mieszani¬ na aceton/woda. Po wysuszeniu produkt krystali¬ zuje sie z mieszaniny dioksan/woda i otrzymuje sie 110 g N-metoksykarbonylO"N'-(2-butyroamido-5- -butylofenylo)-tiomocznika o wzorze 12, co sta¬ nowi 63% wydajnosci teoretycznej. Substancja ta topi sie w temperaturze 156°C z rozkladem.W sposób analogiczny wytwarza sie inne tio¬ moczniki stosowane w sposobie wedlug wynalazku. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amidofenyloizotio- moczników o wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach C lub rodnik allilo- wy, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach C lub rodnik fenyIowy, znamienny tym, ze tiomoczniki o wzorze 2, w którym R1 i Ra maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkami alkilujacymi o wzorze 3, w którym R 40 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom chlorowca, grupe arylosulfonianu lub alkilosulfo- nianu, w obecnosci zasady i rozcienczalnika.91111 C4H9. SR I N=C-NH-COOR NH-COR2 Wzór 1 SCH, N=C-NH -COOCH3 ^^ NH- CO-C3H7 Wzór 5 S C4H9 NH-C-NH-COOR NH-COR' Wzór 2 1 ^ CAHg XX 5CH, i J N=C-NH-CO-0-CH. NH-CO-CH, R-Y Wzdr 3 CKX N' H N^S Wzdr 4 I 2 2 C4H9 XX Wzór 6 SC2H5 N=C-NH-CO-0-CH, NH- CO - CH3 Wacr 7 C/H /?H9^NYxN = C~NH~CO~0~CH3 C^H9 NH-CO-CH, Wzór 8 XX SCHo I 3 N = C-NH-COOCH3 NH-CO — C4H9 SCH, I 3 N=C-NH -CO-O-CH, XX ^^xNH-CO-C2H5 Wzór 9 S-CH /CH3 CH, N, C4Hg XX, N=C-NH-CO-0-CH, NH-CO-CH- Wzór 11 C4H9XX s n NH-C-NH-C00CH3 NH-CO-C3H? Wzór 12 Wzór 1C91111 S II C/HQ^ . .NH- C-NH-COOC0HKi- NaOH 49XK . NH -COCH3 + CH^ SCH3 C/Hg^^^^N = C -NH - COOC2H5 XX ^^^NH-COCHg + NaJ + H?0 Schemat PL