PL90955B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzoilofenyloguanidyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, cyklo- heksylowy lub fenylowy, a Z oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik fenylowy. Zwiazki te moga byc stosowane jako srodki lecznicze zwlaszcza przeciwroba- czycowe.Wiadomo, ze fenyloguanidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy i R' ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy lub tez atom wodoru (opis patentowy RFN DOS nr 2117293), wykazuja dzialanie przeciwrobaczycowe.Dzialanie przeciwrobaczycowe znanych zwiazków jest jednak znacznie slabsze niz fenyloguanidyn otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku benzoilofenyloguanidyny o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje pocho¬ dnych 2-amino-4-benzoiloaniliny o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, z izotiomocznikami o wzorze 3, w którym R1 i Z maja wyzej podane znaczenie i R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w srodowisku rozcienczalnika i ewentualnie w obecnosci kwasu nieorganicznego lub organicznego.Wszystkie zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wystepuja w równowa¬ dze tautomerycznej, w dwóch odmianach izomerycznych — to znaczy ze przy tych zwiazkach wystepuje zjawi¬ sko polegajace na reagowaniu tego samego zwiazku wedlug dwóch wzorów. Zobrazowania te na zalaczonych rysunkach na przykladzie tautomerii zwiazku o wzorze ogólnym 1 i 1a, o wzorze 7 i 7a, o wzorze 12 i 12a o wzorze 13 i 13a, o wzorze 17 i 17a.Benozilofenyloguanidyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie znacznie lepsze dzialanie przeciwrobaczycowe niz znane z opisu patentowego RFN DOS nr 2 117 293 fenyloguanidyny, które sa substancjami chemicznie zblizonymi i o tym samym kierunku dzialania. Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku wzbogacaja zatem farmacje.2 90 955 W przypadku stosowania N,N'-bis-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika i 2-amino-4-benzoiloacetani- lidu jako zwiazków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 1.W przypadku stosowania N-metoksykarbonylo-N-propionylo-S-metyloizotiomocznika i 2-amino-4-benzoil- oacetanilidu jako substancji wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 2. We wzorze 2, R2 oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo-propylowy, n-butylowy, izobutylowy, izoamylowy cykloheksylowy, rodnik fenylowy.We wzorze 3, R1 oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, izo-propylowy, ll-rzed.-butylowy iR oznacza korzystnie rodnik metylowy i etylowy.We wzorze 3, Z oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy izo-propylowy, n-butylowy, izobutylowy, izo-amylowy, fenylowy.Tiomoczniki stosowane jako zwiazki wyjsciowe przedstawia wzór 3. Sa one czesciowo znane (Olin i Dains, J.Amer. Chem.Soc. 52.3326 (1930) oraz opis patentowy St.Zjedn.Am. nr 2 993 502) i ogólnie mozna je wytwo¬ rzyc wedlug znanych sposobów. Przy ich wytwarzaniu wychodzi sie ze znanych N-acy Iotiomoczników (np.Beri- chte der deutschen Chemischen Gesellschoff 6,755 (1873); Ann.Chim. (5) 11.313 (1877); J.Amer. Chem.Soc. 62,3274 (1940), które reaguja sie równiez w znany sposób ze srodkami alkilujacymi takimi jak halogenki i siar¬ czany i sulfoniany alkilowe do odpowiednich S-alkilo-N-acyloizotiomoczników (np.J .OrgjChem.30,560/1965); Chem.Pharm. Buli (Tokio), 9, 245 (1961). Wymienione S-alkilo-N-acykloizotiomoczniki mozna przereagowac nastepnie z estrami kwasu chlorowcomrówkowego lub tez estrami dwualkilowymi (Ber.dtsch.Chem.Ges.71, 1797/1938) do S-alkilo-N-acylo-N'-alkoksykarbonyloizotiomoczników. Wymieniona reakcja odpowiada w zasa¬ dzie znanej reakcji podstawienia S-alkiloizotiomoczników estrami alkilowymi kwasu chloromrówkowego (J.A- mer.Chem.Soc. 52 3326/1930).W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na przyklad nizej podane izotiomoczniki: N,N'-bis-metoksykarbonylo-S-metylo-izotiomocznik o temperaturze topnienia 99—100°C, N,N'-bis-etoksykarbonylo-S-metylo-izotiomocznik o temperaturze topnienia 50—51 °C, N-etoksykarbonylo-N'-propionylo-S-mety!oizotiomocznik o temperaturze topnienia 92-94°C, N-metoksykarbonylo-N'-propionylo-S-metyloizotiomocznik o temperaturze topnienia 97—99°C, N-metoksykarbonylo-N'-etoksyacetylo-S-metyloizotiomocznik o temperaturze topnienia 69—70°C, N-etoksykarbonylo-N'-benzoilo-S-metyloizotiomocznik o temperaturze topnienia 79—80°C, Niektóre z pochodnych 2-amino-4-benzoiloaniliny stosowanych jako zwiazki wyjsciowe sa jeszcze nowe.Mozna je jednak latwo wytworzyc przez analogie do znanych sposobów. Na przyklad mozna wytworzyc s. 2-amino-4-benzoiloacetaniLid w dwustopniowym procesie z 2-nitro-benzoiloaniliny przedstawionym w sche- v macie 3 (np.Ber.dtsch.Chem.Ges.47,2778).Przykladowo stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe nizej podane pochodne 2-amino-4-benzoiloaniliny 2-amino-4-benzoiloacetanilid; 2-amino-4-benzoilopropioanilid; 2-amono-4-benzoilobutyroanilid; 2-amino-4-benzoilo-izo-butyroanilid; 2-amino-4-benzoilowaleroanilid; 2-amino-4-benzoilo-izo-waleroanilid; 2-amino-4-benzoilokaproanilid; 2-amino-4-benzoilo-izo-kapronanilid; 2-amino-4-benzoilocyklopentanokarbanilid; 2-amino-4-benzoilo-cykloheksanokarbanilid; 2-amino-4-benzoilofenyloacetanilid; 2-amino-4-benzoilofenoksyacetanilid; 2-amino-4-benzoilobenzanilid; N-/2-amino-4-benzoilofenylo/-N'-metylomocznik; N-/2-amino-4-benzoilofenylo/-N'-etylomocznik; N-/2-amono-4-benzoilofenylo/-N'-butylomocznik; N-/2-amino-4-benzoilofenylo/-N'-cj-cyjanopentylomocznik; N-/2-amino-4-benzoilofenylo/-N'-j8-metoksyetylomocznik; N-^-amino^-benzoilofenyloAN^benzylomocznik; N-/2-amino-N-/2-amino-4-benzoilofenylo/-N'-fenylomocznik.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie polarne roz¬ puszczalniki organiczne, korzystnie alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol oraz ich mieszaniny z woda, ketony, np. aceton, równiez zmieszany z woda, oraz etery, np. dioksan i czterowodorufuran.90955 3 Kwasy stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako katalizatory przyspieszajace reakcje mozna zasadni¬ czo wybrac dowolnie z szeregu znanych kwasów organicznych lub nieorganicznych.Korzystnie stosuje sie kwasy latwo dostepne o duzym znaczeniu technicznym, na przyklad kwas solny, siarkowy, azotowy, mrówkowy, octowy, p-toluenosulfonowy.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim przedziale.. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-120°C, korzystnie 60-100°C. Reakcje prowadzi sie przewaznie pod cisnieniem normalnym.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku na 1 mol pochodnej 2tamino-4-benzoiloaniiiny wpro¬ wadza sie 1 mol eteru izotiomocznika. Stosowanie nadmiaru lub niedomiaru siegajacego 20% nie wplywa na zmniejszenie wydajnosci. Reakcje prowadzi sie korzystnie we wrzacym rozpuszczalniku, przy czym powstaje merkaptan alkilowy jako produkt uboczny.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie produkty koncowe w postaci i krystalicznej i mozna je wydzielic przez odsaczenie i ewentualnie oczyscic przez rozpuszczenie i wytracenie lub przekrystalizowanie.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dobre i szerokie dzialanie przeciwko nicieniom takim jak: Tegoryjce (np.Uncinaria stenocephala,, Bunostomum trigonocephalum, TrichostrongylkJy (np.Nip- postrongylus muris, Haemonchus contortus. Trichostrongylus colubriformis Cooperia curticei); Strongylidy (np.Cesophagostomum columbianum); Rhabditydy (np. Stronogyloides ratti); Glisty (np. Ascaris suum, Toxocara canis, Toxacaris leonina); Owsili (np. Aspiculuris tetraptera); Heterekidy (np. Heterskis spumosa). Wlosogówki (np. Trichuris muris); Nitkowce (np. Litomosildes carinii, Dipetalonema witei).Dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sprawdzono w próbach na zwierzetach podajac je per os lub pozajelitowe zwierzetom doswiadczalnym silnie porazonym pasozytami. Dawki byly bardzo dobrze znoszone przez zwierzeta doswiadczalne.Nowe substancje czynne mozna stosowac jako srodki przeciwrobaczycowe zarówno u zwierzat jak i u ludzi.Mozna je przeprowadzic w znany sposób w zwykle stosowane preparaty. Stosuje sie je same lub w polaczeniu ze stosowanymi w farmacji nosnikami. Postaciami leku z dodatkiem róznych obojetnych nosników sa tabletki, kapsulki, granulaty, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwan, emulsje, zawiesiny aliksiry syropy pasty itp.Takimi nosnikami sa stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne oraz rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Oczywiscie tabletki do stosowania per os moga zawierac dodatek substancji slodzacej itp. Terapeutycznie czynny zwiazek winien stanowic, w tym przypadku okolo 0,5—90% wagowych calosci mieszaniny to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania wyzej podanego dawkowania.Preparaty wytwarza sie w znany sposób np. przez rozcienczenie substancji czynnych rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac ewentualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalniki po¬ mocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przyklad: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne np. parafiny (np.frakcje ropy naftowej), oleje roslinne (np. olej arachidowy (sezamowy), alkohole (np. alkohol etylowy, gliceryny), glikole (np. glikol propylenowy, po ligi ikol etylenowy), stale nosniki takie jak naturalne maczki mineralne (np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede), syntetyczne maczki nieorganiczne np kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany), cukier (cukier surowy, mlekowy i gronowy); emulgatory takie jak amulgatory niejonotwórcze i anionowe (np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany arylosulfoniany); dyspergatory (np. lignine, lugi posiarczy¬ nowe, metyloceluloze, skrobie i pliwinylopirolidon.W przypadku stosowania doustnego tabletki oczywiscie moga zawierac oprócz wymienionych nosników równiez substancje dodatkowe takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy razem z sub¬ stancjami wiazacymi i takimi jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, zelatyna itp. Ponadto mozna stosowac sub¬ stancje poslizgowe np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry substancji czynnych do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymie¬ nionych substancji pomocniczych substancje poprawiajace smak lub barwniki. Preparaty substancji czynnych do stosowania pozajelitowego mozna otrzymac przy uzyciu odpowiednich cieklych nosników. Kapsulki, tabletki, pastylki, drazetki, ampulki moga stanowic równiez jednostki dawkowe substancji czynnych zawierajacych dawke jednorazowa skladnika czynnego.Preparaty nowych zwiazków moga zawierac równiez domieszki innych znanych substancji czynnych. Mo¬ zna je stosowac w zwykly sposób, korzystnie stosuje sie doustnie mozna równiez stosowac pozajelitowo, zwla¬ szcza podskórnie, oraz naskórnie.Na ogól korzystnie podaje sie dawki wynoszace okolo 1—100 mg/kg wagi ciala dziennie do osiagniecia skutecznego dzialania.W pewnych przypadkach nalezy wprowadzic odchylenia od podanego dawkowania, uzaleznione od wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego, drogi podawania leku, gatunku zwierzecia, jego indywidualnej reakcji na lek,4 90 955 charakteru preparatu, czasu i czestotliwosci podawania. W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od podanej dawki minimalnej, natomiast w innych przypadkach górna granice dawkowania trzeba przekroczyc.W przypadku stosowania duzych dawek nalezy je dzielic na kilka porcji podawanych w ciagu dnia. Prze^ widuje sie ta, sama wysokosc dawkowania zarówno w medycynie jak i weterynari. Oczywiscie obowiazuja wyzej podane wnioski.Dzialanie przeciwrobaczycowe substancji czynnych ptrzymanych sposobem wedlug wynalazku potwier¬ dzaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Testowanie tegoryjca (owca, pies).Owce zakazone doswiadczalnie Bunostorum trigonocephalum po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie w postaci substancji czystej umieszczonej w kapsulkach zela¬ tynowych. ' Skutecznosc dzialania ustala w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete po leczeniu i pozostale w zwierze¬ ciu doswiadczalnym stwierdzone po sekcji, po czym oblicza sie stosunek procentowy robaków usunietych.W tablicy I podaje sie stosowane substancje czynne dawki i dzialanie. W tablicy podaje sie substancje czynne i najmniejsza dawke w mg/kg wagi ciala powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej u zwierzecia doswiadczalnego o ponad 90%.Tablica I Substancjaczynna . Minimalna dawka czynna otrzymana (red 90%) w mg/kg sposobem wedlug wynalazku Zwiazek o wzorze 5 Bunostomum trig 25 Unicinaria sten 3 x 25 Zwiazek o wzorze 6 Bunostomium trig 2,5 Zwiazek o wzorze 7 Bunostomum trig 2,5 Ancylostoma 3x10 Zwiazek o wzorze 3 Bunostomum trig 5 Przyklad II. Nippostronygylus muris/szczur.Szczury zakazone doswiadczalnie Nippostrongylus muris po okresie wylegu pasozytów poddaje sie lecze¬ niu. Substancje czynne podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie zwiazki w zwierzeciu doswiadczalnym i zwierzetach kontrolnych i oblicza sie dzialanie w stosunku procentowym.W tablicy podaje sie najmniejsza dawke powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej w zwierzeciu do¬ swiadczalnym o ponad 90%, w porównaniu do podobnych preparatów.Tablica II Minimalna dawka czynna Substancje czynne (rec|. 90%) w mg/kg Zwiazek o wzorze9 50 Zwiazek o wzorze 5 porównac z podobnym zwiazkiem (z DOS 2 117293) 50 Zwiazek o wzorze 6 250 Zwiazek o wzorze 7 50 Zwiazek o wzorze12 250 Zwiazek o wzorze13 250 Zwiazek o wzorze14 250 Podobne preparaty porównawcze Zwiazek o wzorze10 500 (DOS 2 117 293) Zwiazek o wzorze11 ,500 (DOS 2 117 293)90955 5 Przyklad III. Testowanie robaczycy przewodu zoladkowo-je litowego (owca).Owce zakazone doswiadczalnie Haemonchus contortus, Cooperia curticel lub Trichostrongylus colubrifomis po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej podaje sie per ós w postaci czystego zwiazku w kapsulkach zelatynowych.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze liczy sie w kale ilosciowo jaja robaków przed i po leczeniu.Calkowite ustanie wydzielania jaj po leczeniu oznacza, ze robaki zostaly usuniete lub uszkodzone tak, ze sa niezdolne do skladania jaj. (Dosis effectiva).W tablicy III podaje sie badane substancje czynne i skuteczne dawki (Dosis effective minima).Tablica III Substancje czynne Pasozyt Minimalna dawka czynna (red. 90%) w mg/kg Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Znane preparaty porównacze (DOS 2 117 293) Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Haemonchus cont.Trichostrongyluscolubr.Cooperia curticei Haemonchus contortus Trichostrongyluscolubr.Cooperia curticei H3monchus cont.Haemonchus cont.Trichostrongyluscolubr.Haemonchus contr.Trichostrongylus colubr.Haemonchus cont.Trichostrongyluscolubr.Haeonchus cont.Trichotrongylus colubr.Haemonchus contortus Trichostrongylus colubr.Haemonchus contortus Trichostrongylus colubr. <5 2,5 ,5 2,5 2,5 50 100 50 50 Przyklad IV. Testowanie ezofagostomozy/owca Owce zakazoho doswiadczalnie Oesophagostomum columbianum po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej w postaci czystej podaje sie per os w kapsulkach zelatynowych.Skutecznosc substancji czynnej oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete po leczeniu, oraz pozostajace w zwierzeciu po sekcji, oblicza sie stosunek procentowy robaków wypedzonych. W tablicy IV podaje sie badana substancje czynna i skuteczna dawke (Dosis effectiva minima).Tablica IV Substancja czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku Minimalna dawka czynna (red. 90%) w mg/kg Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 56 90 955 Przyklad V. Strongyloides ratti/szczur.Szczury zakazone doswiadczalnie Strongyloides ratti po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu oznacza sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym i wnieleczonych zwierzetach kontrolnych i ustala sie skutecznosc dzialania w procentach. W ta¬ blicy V podaje sie substancje czynne oraz dawke minimalna powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej o ponad 90% w porównaniu z podobnymi preparatami.Tablica V Substancja czynna i Minimalna dawka czynna (red. 90%) w mg/kg Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku: Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 17 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 8 Podobne preparaty porównawczo (znane z DOS 2 117 293) Zwiazki o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 10 50 250 250 250 250 50 250 100 Przyklad VI. Testowanie glistnicy (pies, szczur, Psom naturalnie zakazonym Toxascaris Leonina podaje sie per os dawke substancji czynnej w postaci czystej substancji czynnej w kapsulkach zelatynowych.Szczury zakazone doswiadczalnie Ascaris sum leczy po uplywie 2-4 dni po infekcji. Dawke substancji czynnej podaje sie w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze liczy sie po sekcji robaki pozostajace w zwierzeciu doswiadczalnym i w nieleczonych zwierzetach kontrolnych i oblicza sie skutecznosc w stosunku procentowym.W tablicy VI podaje sie substancje czynne i dawke minimalna powodujaca zmniejszenie inwazji robaczy¬ cowej o ponad 90% i porównuje sie z podobnymi preparatami.Tabl ica VI Substancja czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku Pasozyt Minimalna dawka czynna (red. 90%) w mg/kg Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 17 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 8 Podobne preparaty porównawcze (znane z DOS 2 117 293) Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Ascoris sum Ascoris sum Toxascaris lecni na 250 250 250 250 50 nieskuteczny nieskuteczny90 955 7 Przyklad VII. Heterakis spumosa/mysz.Myszy zakazone doswiadczalnie Heterakis spumosa leczy sie po uplywie czasu wylegu pasozytów. Substa¬ ncje czynna podaje sie per os w postaci zawiesiny, wodnej. Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze liczy sie po sekcji robaki znajdujace sie w zwierzeciu doswiadczalnym i nieleczonych zwierzetach kontrolnych i oblicza dzialanie w stosunku procentowym.• Tablica VII Substancja czynna otrzymana sposobem - wedlug wynalazku Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Znany preparat porównawczo (DOS 2 117 293) Zwiazek o wzorze 10 Minimalna dawka czynna tred. 90%) w mg/kg 50 00 250 JO 50 100 50 nieskuteczny Przyklad VIII. Aspiculuris tetraptera/mysz.Myszy zakazone doswiadczalnie Aspiculuria tetraptera po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostajace w zwierzeciu doswiadczalnym i zwierzetach kontrolnych i ustala sie skutecznosc dzialania w stosunku procentowym.Tablica Substancje czynne otrzymana sposobem wedlug wynalazku Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Znany preparat porównawczo (DOS 2 117 293) Zwiazek o wzorze 10 VIII Minimalna dawka czynna (red. 90%) w mg/kg 10 250 50 50 nieskuteczny Przyklad IX. Trichuris muris/mysz.Myszy zakazone doswiadczalnie Trichuris muris po uplywie czasu wylegu pasozytów poddaje sie leczeniu.Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc dzialania preparatu oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki stwierdzone po sekcji u zwierzecia doswiadczalnego i zwierzat kontrolnych i nastepnie ustala sie dzialanie w stosunku procentowym.90 955 Tablica IX Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Minimal la dawka czynna (red. 90% w mg/kg) 50 <10 250 100 Przyklady wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1 podano w przykladach X—XI.Przyklad X. Utrzymuje sie, mieszajac, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny 51 g (0,2 mola) 2-amino-4-benzoiloacetanilidu o temperaturze topnienia 136°C 41,2 g (0,2 mola) S-mety- loeteru N,N'-bis-metoksykarbonyloizotiomocznika i 2,6 g (0,015 mola) kwasu p-toluenosulfonowego w 600 ml metanolu, przy czym wytraca sie N72-acetamido-5-benzoilofenylo/-N',N"-bis metoksykarbonyloguanidyna o wzorze 9. Odsaczy sie ja na goraco) przemywa sie metanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Temperatura topnienia 185°C. Wydajnosc 65 g.Analogicznie wytwarza sie: Zwiazek o wzorze 6 o temperaturze topnienia 155°C z 2-amino-4-benzoilo-4-butyroanilidu o temperaturze topnienia 142°C i N,N'-bis-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika; zwiazek o wzorze 14 o temperaturze topnienia 160°C z 2-amino-4-benzoilocykloheksanokarbonanilidu o temperaturze topnienia 185°C i N,N'-bis-etoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika i zwiazek o wzorze 18 o temperaturze topnienia 212°C z 2-amino-4-benzoilo-benzanilidu o temperaturze topnienia 196°C i N,N'-bis-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika.Przyklad XI. Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia, mieszajac, pod chlodnica zwrotna przez 2 go¬ dziny 51 g (0,2 mola) 2-amino-4-benzoiloacetanilidu o temperaturze topnienia 136°C, 44 g (0,2 mola) eteru S-metylowego N-metoksykarbonylo-N'-propionyloizotiomocznika i 2,6 g (0,015 mola) kwasu p-toluenosulfo¬ nowego w 500 ml metanolu. Przy chlodzeniu na lazni lodowej roztworu saczonego na goraco wykrystaJizowuje N-/2-acetamido-5-benzoilofenylo/-N'-metoksykarbonylo-N"-propionyloguanidyna o wzorze 5. Odsacza sie ja, prze¬ mywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 167°C. Wydajnosc 43 g. Analogicznie wytwarza sie: zwiazek o wzorze 17 o temperaturze topnienia 173°C z 2-amino-4-benzoiloacetanilidu i N-etoksykarbonylo- -N'-benzoilo-S-metyloizotiomocznika; zwiazek o wzorze 7 o temperaturze topnienia 151°C z 2-amino-4-benzoilo-4-butyroanilidu i N-metoksykar - bonylo-NSpropionylo-S-metyloizotiomocznika; zwiazek o wzorze 13 o temperaturze topnienia 180°C z 2-amino-4-benzoilocykloheksanokarbonamidu i N- metoksykarbonylo-N'-propionylo-S-metyloizotio-mocznika i zwiazek o wzorze 12 o temperaturze topnienia 182°C z 2-amino-4-benzoilobenzanilidu i N-metoksykar- bonylo-N'-propionylo-S-metylo-izotiomocznika.Analogicznie jak w przykladzie X wytwarza sie nizej podane zwiazki: zwiazek o wzorze 16 (N-/2-butyryloamino/-5-benzoilofenylo/-Nr,N'-bisetoksykarbonyloguanidyna o tem¬ peraturze topnienia 153°C (z 2-amino-4-benzoilo-n-butyroanilidu o temperaturze topnienia 142°C i N,N'-bis-eto- ksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika; zwiazek o wzorze 8 (N-/2-propionyloamino-5-benzoilofenylo/-N',N"-bis-metoksykarbonyloguanidyna) z2-amino-4-benzoilopropionyloanilidu o temperaturze topnienia 144°C i N,N'-bis-metoksykarbonylo-S-metylo- izotiomocznika; zwiazek o wzorze 15 (N-/2-propionyloamino-5-benzoilofenylo/-N',N'' -bis-etoksykarbonyloguanidyna o temperaturze topnienia 16t°C) z 2-amino-4-benzoilopropionyloanilidu i N,N'-bis-etoksykarbonylo-S-metyloizo- tiomocznika;? 90 955 zwiazek o wzorze 20 o temperaturze topnienia 162°C z 2-amino-4-benzoiloacetanilidu i N,N'-bis-izopropok- sykarbonylo-S-metyloizotiomocznika; zwiazek o wzorze 21 o temperaturze topnienia 157°C z 2-amino-4-benzoilopropionyloanilidu i N,N'-bis-izo- propoksykarboriylo-S-metyloizotiomocznika i zwiazek o wzorze 22 o temperaturze topnienia 162°C z 2-amino-4-benzoilo-n-butyroanilidu i N,N'-bis-izo- propoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika.Zwiazki wyjsciowe np.2-amino-4-benzoiloacetanilid o wzorze 19 mozna wytworzyc w dwuetapowym pro¬ cesie z 2-nitro-4-benzoiloaniliny w sposób nizejpodany. \ 1. Do roztworu 80,7 g (0,33 mola) znanej 2-nitro-4-benzoiloaniliny i 26,4 g (0,33 mola) pirydyny w 800 ml suchego benzenu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej roztwór. 26,1 g (0,33 mola) chlorku acetylu w 50 ml suchego benzenu. Po ustaniu slabo egzotermicznej reakcji wedlug schematu 4 miesza sie przez 1,5 godziny, w temperaturze pokojowej i dalej przez 2 godziny w temperaturze 75°C. Nastepnie odsacza sie na goraco wytracony nierozpuszczalny w wodzie chlorowodorek pirydyny, nastepnie wykrystalizowany przy chlo¬ dzeniu przesaczu 2-nitro-4-benzoiloacetanilid miesza sie dobrze z rozcienczonym kwasem solnym, odsacza sie, suszy i oczyszcza przez przekrystalizowanie z etanolu. Temperatura topnienia 145°C. Wydajnosc 70 g. Wydaj¬ nosc mozna jeszcze zwiekszyc przez obróbke lugu macierzystego; wytrzasanie z rozcienczonym wodnym HCI, oddzielenie i osuszenie fazy organicznej, odparowanie rozpuszczalnika i przekrystalizowanie pozostalosci z etano¬ lu. 2. Wedlug schematu 5 uwodornia sie 62 g 2-nitro-4-benzoiloacetanilidu o temperaturze topnienia 145° w 500 ml czterowodorofuranu wobec 5 g niklu Raneya przy cisnieniu wodoru wynoszacym 50 atn. Temperatura wzrasta przy tym z 20 do 35°C. Zuzycie H2 odpowiada ilosci obliczonej. Po ochlodzeniu odsacza sie katalizator,' rozpuszczalnik odparowuje sie, a oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2-amino-4- benzoiloacetanilid w temperaturze topnienia 136°C z wydajnoscia 38 g.Pozostale pochodne 2-amino-4-benzoiloaniliny o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc w sposób analogiczny.D \nh-cooc2h5 C6H5-C0-/~\-NHC0CH3 ^ NH-C /NHCO-C^g \ N-C00C2H5 Wzór \7 Hzór ITa90 955 <^co^Q^nh-co^V nh-c =n-co-c2h5 NH-COOCH3 Wzór 13 ^-co- Yih-c=n-cooc2h5 NH-COOC2H5 Wzór U C3"C0^W_NH~CO~CH2"CH3 ^NH-C=N-CC'-OC2H5 NH-CO-OC2H5 Wzór 15 C3~C0"C3~NH ~C0_CHrCH2"CH3 \jH-C = N-CO-OC,HI- I 2 5 NH-CO-OC2H5 Wzór 16 <^\-CO-(^3~NH - CO - CH3 NH-COOC2H5 Wzór 17 nh-cohQ \^ .N-COOCH3 NH-C \lH-COOCH3 Wzór 1890 955 C3~C0~C3~NH ~C0CH: \ NH 2 Wzór 19 ^3~c°"C3~NH ~co_ch3 y N-COO-CH(CH3)2 \=/ \=/ NH-C NNH-COO-CH(CH3)2 Wzór 20 ^3-CO-^3~ NH - CO-CH2 - CH3 \ ^-COO-ChKCH^ NH-C NNH-COO-CH(CH3)2 Wzór 21 ^VcO-^3"NH-CO-n-C3H7 \ .N-COO-CH(CH3)2 YlH-C NH-COO-CH(CH3)2 Wzór 2290 955 N-C00CH3 CH3-S-C/ + -C0-(Q-NH~C0CH; XNH-C00CHo ^^k.o ° NH~, - <^Vc0-^3-NH-C0CH3 ^y ^N - COOCH3 NH-C +CH3SH XNHC00CH3 Schemat 1 N-COOCHo I33-C -+- V y-LV- CH.S-C7 + /r\cO-<;r\-NH- NH-COC^Hc \ 2 5 NH2 - -C0-'Q)-NH-C0CH3 \, ^N-C00CH3 NH-C +CH-SH V 3 NH-COC2H5 Schemat 290 955 0 N02 0 N02 Roney N|/H? i q-c-o-»m»- W CH3 Schemat 3 N02 N02 Schemat L <^C0- N02 NH2 Schemat 5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzoilofenyloguanidyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, cykloheksylowy lub fenylowy, a Z oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, znamienny tym, ze pochodne 2-amino-4-benzoiloaniliny o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z izotiomocznikami o wzorze 3, w którym R1 i Z maja wyzej podane znaczenie i R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w srodowisku rozcienczalnika i ewentualnie wobec kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego.90 955 C6H5" C0-<^VnH-C0R2 ^K ^N-COOR1 XNH-C XNH-COZ Nzór 1 C6H5-C0^r_VNH"C0R2 y, /NH-COOR1 NH-C ^N—COZ Hzbr la /^YcoJ^-NH-COR2 \=/ ^ N-COOR1 NNH-COZ Wzór 1 XNH2 Wzór

2. .N-COOR1 RS-C XNH-COZ Wzór 390 955 N - COOR // NH-C -NH-COOR NH- COR' Wzór L, \MW- NH-C ^N-COC2H5 \ NH-COOCH- Wzór 7 C3^co~C3~nh ~co ~ch3 \h-C-NH-C0-C7Hc II L ° N- COOCH3 Wzór 5 ^_ycohv3~nh-co-ch2 -ch3 ^NH-C = N-COOCH^ 1 ° NH-COOCH3 Wzór 8 V~\cO-C~^/ NH - CO-CoH7n /T\ /T\ 'NH-C 'NH-COOCH-: \. NH-C ^,N-COOCH3 \ Wzór 5 N-CO-OCH-, II J r^jpNH- C- NH-CO-OCH3 NH-COOCH3 Wzór 9 sNH-CO-CH 3 Wzór 10 N-CO-OCH-, a II J NH-C-NH-CO-OCH3 NH-CO-C2H5 Wzór 11 0-cohQ~nh -co-O NH-C=N-CO-C2H5 NH -COOCH3 Wzór 1290 955 C6H5"C0"^(r^NH"C0"C3H7^=^C6H5"C(HC3HNH"C0"C3H7' NH-Cf 2 5 NNH-C00CH3 Wzór 7 \, .NH-C0-C~Hs NH-C. ^ ° ^N-C-C00CH, Wzór7a ° \ ^N-CO-C~Hs NH-(T * J NNH-C0OCH» c6h5-co^^\nh-co-c6h5^^ c6h5-co-^vnh-co-c6h5 \v ^N-CO-C9Hs /NH-CO-CPH.T NH-C D ^N-COOCH- Wzór 12 Wrór 12a CftHs-CO^r\NH-C0 ^^ C6H5-C0^^NH-C0^H^ NH-C yN-C0-C2H5 \NH-C0OCH, Wzór 13 NH-C. /NH-C0-C2H5 'N-COOCH, Wzór 13a C^C*f\ NHCOCH, \ ^N-C0-C9Hs NH-C * PL