(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОИЛФЕНИЛГУАНИДИНА
I . , I Изобретение относитс к способу, получени замещенных бензоилфенилгуанидина общей формулы / VCO-/ V J H-COR 2 S COOHi 1Шг-С TIH- COZ R -/3 д-алкил; 2 водород C. «алкил, неза« мещенный или замещенный галогеном, щы ано-., С -С - лкоксигруппой, 5 сикарбонилом, фенокси™., галогенфенокси, алкилфенокси или алкоксифеноксигруппой, Р аралкил, неза мещенные или замещенные галогеном, Сд -С лкилом или C. -алкоксигруппо 1Щ)урил или группа п. NR R , в которой водород или C. „йлкил; R водород, С,-С, .-.1- лкнл, HOCWIMOЛ J. с5 щенный или замещенный гплогоном, Ц11лио, С -С ,-алкоксигруппой, С -Ср--олкоксико1 JL о бонилом, Ср-С циклоалкил, аролкил, ноо о о мощенный или замещенный в арильной части галогеном, низшей алкил - и/или ниошей ал коксигруппой, фенил, незамещенный или аамещенный галогеном, низшей алкил- и/или низшей алкоксигруппой, ацил, содержащий до 18 атомов углерода, незамещенный или ; замещенный галогеном или низшей алкоксиг-. группой, ароил, незамещенный или замоще нь1Й галогеном, низшей алки№- или ни&Жей i алкоксшгр пой, алкилсульфонил, J i содержащий до .18 атомов углеро- . ; да, арилсульфонил, незамещенный или за мешенный га югенок амийо,- низшей алкид« или низшей алкоксигруппой, диалкиламиногруппа , содержаща до 4 атомов углерода, или R 1 и ц образуют совместно с атог мом азота гетероциклическое кольцо с которое может содержать другие j гетероатомы, например кислород или серу| g водород, C «-C .-алкоксигруппа незамещенный или замещен С « С ««алкил 1 4-0 С -C jj--anKOKC№1-1ЫЙ „ галогеном, циано-, С - С -алкоксикарбонилом, фенокс группой галогенфенокси«ч, алкилфенокси™ или алкокс феноксигруппой, а/женил или а кинил Ср-С C,.; oujJKHn, ари или аралкил, незамещен 1ые или аамещеюгые галогеном, С «-С .« лкилоы HJJH С. и-С .-алкоксигруппой или jLv фy-pи/I, которые обладают антигельминтным .действием. Предлагаемый способ основан на извест ном: способе взаимодействи замещенных аминов с соответственно замещенными изотиомочевинак и применение в нем сО ответствуюцнх ысход1сы : веществ позвол е новью соединени с лучшими свойствамк, чем у соединений, синтезиро вап ых по ussecnioivtj способу, Способ заклочаетс в том, что гфоизво 1пые 2.а.гнпог-.-4..-бензоиланилина общей формуль . lulCOR вышеуказанные значени . подверГйют Езаимоде ствию в среде разба- втттел с изотиомочевиной общей формулы :в-- cooKj В5-С -йгасил; R и 2 имеют-вышеуказанные значени . с послвдуюихим вь.д0лением целевого продук .та известным приемами. Процесс предпочтительно провод т в пр№ сутстЕни ортланической или неорганической к колоты. Целесообразно примен ть легкодоступны кислоты, например сол ную, серную, aaorw ; ную. мураньипую, уксусную, П. -Толуогь. сульфокислоту, в Качестве разбавителей могут быть использовапы любые пол рные органические раст)зорители. в частности спирты, такие/ как метанол, е.анол, изопропанол, а также их смеси с водой, кетоны, например ацетон ( также c I8Ufaн lый о водой);.. а, такие зфиры , как диоксан или тетраг здрофуран. Процесс,как правило, провод т при 5CU120 C, предпочтительно при температу ре кипени используемого растворител и при атмосферном давлении. В процессе используют преимуществе1 но эквимол5фные соотношени исходных комгпонентов , однако избыток или недостаток од ного из компонентов в пределах 20% не уменьшает выход целевого продукта. По окончании процесса при охлаждении реакционной смеси целевой продукт выпадай, ет в виде кристаллов и может быть вьщелен и при необходимости очищен известным при. емом. По предлагаемому способу нолучакл но-« вые соединени : N 2- цетамидог бензо1 лфенил)- м г.метоксикарбо}пгл- N -проипонилгуаниднн; N (2г-1ацетамидс 5-«бензо11лфенил)-« N «« этоксикарбонил - . N -проп онилгуанидин; 1У1 -(2- цетамидо-5«6екзо1(Л() м -изопропоксикарбонил- «пропнонилгуани- днн; V -(2-«ацетамидо-к5-бензоилфенил)- hj, -втор. утоксикарбонн.э-. fyj.npori tOH) нидпн; N (2 -пропионамидо 5 бенаоил4)енил) К1 етоксикарбонил- i -TiponHoinuirynirn-. дин; М (2- утирамид1.5«бенпоилс}юнил ) -. Мь-метоксикарбонил- - пропнонилгуани дни; N (2 валерамидо 5.-бе11ооилфен11л) «- MGтoкcикapбoни - | -пропиоиилгуанидин; N (2 циклопептанкарбонамидо- б бепао-. илфенил)- .-.метоксн.карбон11Л i «-пропи -. онилгуанидин; М -(2- циклогексанкарбониламидо-5г е - зоилфенил)- vj-метоксикарбонил- «пропионилгуанидин; N .бензамидо 5- ензоилфенил)- . «-метоксикарбонил- м «пропионилгуанидин; N (2 ацетамидо 5 бензоилфенил)-. «метоксикарбони. j -«ацетилгуанидин N «(2г цетамидо5-бензоилфенил)« метоксикарбонил« - утирилгуанидин; N г-(2«ацетамидо-5 ензоилфенил)-. , -метиксикарбонил- N циклогексашсарбонил гуанидин; t (2 ацетамидо«5 бензоилфенил). « метоксикарбонил- -бензоилгуанидин; N -(2-ацетамидо-.51-бензоилфенил)« м 4 етоксикарбонил- | фенилацетилгуанидин; N е«(2 цетамидо 5-.бензоилфенил)« м 4етоксикарбонил М «феноксиацетилгуани дин; (2- 1етилуревдо) -5- ензоилфенкл «N «метоксикарбонил. м -прЪпйонйщ уан ин N - 2«{2«этилypeвдo)-.5г eнзoилфeнил «г, К1.-метоксикарбонил- |sj «.пропионилгуани- дин; N 2 бутилуреидо ).« ензоилфенил - м .метоксикарбонилг- isi - пропионилгуание дин; N (.цианпентилуреидо)г- бензоилфенилЗ N-Метоксикарбони; - --спро пионилгуанидин; NI -.(2 у8 г метоксиметилуреидо)с-.5. ензоилфенил ™ М- метоксикарбонил« Пропионилгуанидин; N « 2« (2 «-бензилуреидо )«-.5-бензоилфе нил 1 -метоксикарбонил- KJ -пропионил- гуанидин; Ni - 2-.{ 2 «фенилуреидо)--5-.бепзоилфе нил. м -метоксикарбонил- К| г пропиониг1« гуанидии N «(2 ацетамидо%5-бензоилфенил)«N «- исметоксикарбонилгуанвдин; ( 2-.ацетамид1 5 бензоилфенил)г М г-.бисэтоксикарбонилгуанвдин; (2-ацетамидо-5-бензонлфепил)- N. N биснзопропоксикарбонилгуаиидин; fvj «(2 ацетамид|.5-беизоилс1)енил) NI 1 1 иовтор бутоксикарбонилоашн. дин; fsj -.(2 пропионамидо-5 -бензоклфеиил)«« N« N бисметокспкарбонилгуан1щнн; М - {2 бутирамндо-5-.бензоилфенил)- N М -бисметокснкарбонилгуанмдпи; -{2-изобутпрамидо-5-бензоилфен11л) - , -бисметоксикарбонигигуанндин; ( 2-валерамидо5пбенэоилфенил) р Kl N бисметоксикарбонилгуанидин; М (2 чизовалерамид05-.бензоилфенил)г Mj bl -бисметоксикарбони гуанвдин; Ц5 f-.( 2-капронамидо-5-.бензоилфенил)- i Ы б1 сметоксикарбонилгуашщин; fsj (-2-изокапронамвд(-5-бенао1шфенил )- N, N -«бисметрксикарбоиилгуанидии; N -{2-циклопентанкарбонамидо-5 бензоилфенил ) }sj , М -бисметоксикарбонилгуани« дин; N «-{2«.циклогексанкарбонамидо-.5- бензс « илфенил)- м , К1 « исметоксш арбонилгу анидин} N -(2 енилацетамидс -5 бензоилфенил)« «« N «-бисметоксикарбонилгуанидин; N г.{ 2.феноксиацетамидо- 5.- енаоилфе- нип)« )), N t-бисметоксикарбонилгуанидин;: N«( 2« ензамидо 5 -бензоилфенил)г : N М бисметоксикарбонилгуанйдин; ; |)- 2«{2-метилуреидо)-.5гчбензоилфе- нип N , N е-бисметоксикарбонилгуанидйн; .(2.-этилуреидо)е-5«бензоилфенил .«- isj,|si 1г исметоксикарбонилгуанидин; (2«бутилуреидо)..5- ензои фенил и. , «бисметоксикарбонилгуанидин; 498 6 IV} .2«(2« Со щшнпентнлуреидо) - бензоилфенил « ts, .«6HCMeTOKCiiKap6o нилгуанидин;:; bj « 2-{2f- - метокси@тилуре1що)5г бензоилфенил « М , N -бисметоксикарбо нилгуанидин; N -.2-.(2 «бенз1шуре1що)-.5р бензоилфо J, (ч бисметоксикарбонш1гуанидин; N -2-(2--фени,г уревдо)- 5-бензош1ф. М , И г бисметокснкарбонншуанпдпн. Пример, 51 г (0,2 моль) , 2--амино-4«бензоиладетанилида {т. пл, 136°С), 41,2 г {0,2 моль) 0 -метилового эфира hj , N -6ncNieTOKCHKap6o i,. изотиомочевины и 2,6 г (0,015 моль) пгУголуолсульфоновой кислоты кип т т 2,5 час при перемешивании с обратпык холо дильником в 6ОО мл метанола. При aroNt выпадает М -(2-чацетамидо 5 бе11зоил- фвнил)-, КI N -бисметокслкарбонилгуан дин , который отсасывают в гор чем состо НИИ, промывают eтaнoлoм и сушат в уме. Выход 65 г, т, пл. 1850С. Аналогично получают соединени следуютих формул: . CO-f y-NH-CO--H C.H :№-соосНз ж-соош. (т. пл. 155°С) из 2«- амино -4 бензоилр 1 |-бутираннл1 да (т. пл. и М , N -бисметоксикарб нил« -метилизотиомочевины; COOCgHg ( т.пл. 1600С) -СООС Нд Из 2 -амино 4- нзоилцикпогексанк«рбон анилида (т. пл. 185°С) и N . Ы -« -бисэтоксикарбони; - Q -метилизотиомочевк ны; соосн. Ш-С ш соосн, {т, пл. 212°С) из 2 амино«ч4-.бензоилбензанилвда {т. пл. 19а°С)и N , м исметоксикар бонилг S Метилизотиомочевины, П р и м е р 2. С 51 г (0,2 моль) ;2-амино«4«бензоилацетанипвда (т. пл. 136°С) |44 г (Os2 моль) 9 е- етилового эфира 49 М --метокськарбонилг- М -пропионилизотио мочевины и 2,6 г (0,015 моль) п-толуолсульфоновой кислоты кип т т 2 час при перемешивании с обратным холодильником в 5ОО мл метанола. При охлаждении фильтру емого в гор чем состо нии раствора в лед ной ванне выкристаллизовываетс N -(2 «ацетамидо б-бензоилфенил)- Ц -метокси- карбонил- 1 -.пропионилгуанвдин. Его отсасывают , пpo №шaют простым эфиром и сушат в вакууме. Выход 43 г, т, пл. 167 Аналогично получают соединени следу- ющих ({юрмул: ш-со-сн. СОNH-C Н-СООСгНд ( т, пл, 173°С). из 2-амино -г бензоилацетамида и М « -отоксикарбони -. М-бензоилг g метили- зотиомочевн ы; NH-CO-H-C-jH НН-СО-СаНз :№-соосн, I . ( т. пл. 151°С) из 2 амино- бензоил.-Нг- утиранилида и N метоксикарбонил -пропионкл- ti « метилизотиомочеви1-1ы; Mi-CO / H-CO-CaHj Ж-С, У- COOCHj : (т, пл. ) °. из 2-1амино 4е бензоилциклогексанкарбо : анилида и. N -метоксикарбонил. М t-tfipo ; пионил S -метилизотиомочевины; -1Ш-СО-- 3 Ш-СО-С2Н5 к соосн. {т. пл. 182°С): ,. из 2«чамино.-4вбензоилбейзанилиди и , N «метоксикарбрнилч N| «.пропионил « рмехилизотиомочевины. , Аналогично примеру попучают: -ТГ Го i N -.:с-охтириламино/- о«-бенаоилфенип)| 8 д/, -.бис-этоксикарбонилгуанидин т1 пл. ) формулы im-co-H-CgH //N-COOCaHs Ж-СООСгН5 из 2-амино1-«4-бензоил1-1Н бутиранилида т. пл. 142°С) и N , N« бисзтоксикарг, онилг. 3 -метилизотиомочевины; N - (2-пропиониламино-5-бензоилфенил)« N N бисметокслкарбонилгуанидин т, лл. 182 с) формулы Ml-CO-CHgCH N-СООСНз NH-COOCHg из 2 амино-Лу-бензоилпропнонилаиш1ида т. пл. 144°С) и N , N -бисметоксикарг. онил- iS -метилизотномочевииы; N -(2г-.проп юииламиио1-5гг.бензо11лфенил)« N N бисэтоксикарбонллгуаипдии т. пл. 162°С) форму,г1ы -Mi-CO-CHg-CHj . Т-СООСгН. 1 Ж-Cf NH-COOCgHj из 2 амино- 4-бензоилпроиионнланилида К) , N биоэтоксикарбонил-. g метили« отиомочевины; соеди ение .{т. пл. 162°С) формулы т а-со -сн 11-соо-сЕ(ен,), .. ш-соо-сн(сд,)2 -...,,. , из 2.-амшюи4.ензоилацетанилида и N , N - исизопропоксикарбонил-. g меилизотиомочевины;I Соединение (т. пл. 157°С) формулы ) --КН-СО-СНл-СНз с -соо-сн{снз)2 Ш-СОО-СН{СНэ)2 |6пи6нйланййида ы ki N , М « исизопропоксикарбонил g « метилизотиомочевины.. 9 Соединение (т, пл. 162°С) формулы Г Ш1-СО н-С,Н7 Д-СОО-СН(СНз)2 |б NH-C HH-coo-cHtoJ из 2«амино 4-бензои№-н«бутиранилвда и lv| , N ««бисизоиропоксикарбонил-. j3 «ч метилизотиомочевины, Исходные продукты, например 2 -амино« .4«бен;зоилацетанилид, могут быть получе. . ны следующим образом, I К раствору 8О,7 г (О,33 моль) иа« вестного в литературе 2«нитро 4 ензоилч анилина и 26,4 г (0,38 моль) пиридина в 8ОО мл сухого бензола при комнатной пературе и перемешивании прикапывают раствор 26,1 г (о,33 моль) ацетилхлорвда :в 5О мл сухого бензола. По окончании р&н акции, протекающей с выделением небольшо количества текла, смесь перемешивают еще 1,5 час при комнатной температуре и затем 2 час при 75°С, Далее отфильтровывают в гор чем состо нии от выпавшего раство« римого в воде пиридингидрохлорида, хорошо перемешивают выкристаллизовавшийс при охла вдении фильтрата 2« нитро -бензоип« ацетанилид с разбавленной сол ной КИСЛОЕ той, отсасывают, высушивают и очишают перерастворением из этанола. Выход 7О г, т. пл. 145°С. ДЛосредством обработки мато ного раствора (извлечением путем встр хи вани с разбавленной водной сол ной кисло« той, отделением и высушиванием органиче« ской фазы, выпариванием растворител ) и перерастворени осаатка из этанола выход может быть увеличен. ,65 г 2-.нитро 4-бензоилацетанилида ( т. пл. 1459с) гидрируют 3 час в 500 мл ,тетрагидрофурана с 5 г никел Реие при давлении водорода 5 О ати. При этом температура повышаетс с 20 до 35°С; рас|ход водорода соответствует рассчитанному количеству. После остывани отсасывают I от катализатора, выпаривают растворитель I и масл ный остаток перераствор ют из .этанола. При этом получают 2.-амино 4 -бензоилацетанилид , т. пл, 136°С, выход |38 г. Аналогично получают производны 2г.амино.-4ийензоиланилина общей формулы , примен екате по предлагаемому icnoco бу. Предмет изобретени 1, Способ получени замещенных бен-« зоилфенил1уанидина общей формулы 498903 гд NH-COBj If-COORi iJH-cf -NH-COZ R . водород, «С йлкил; . „«алкил, незамещенный или замешеь1 АО ный галогеном, циано-, Сд С -алкоксигру1; пой, ,.-влкоксикарбонилом, фвнокси«, галогенфенокс№-, алкилфенокси или алкок сифеноксигруппой , Сд«чС циклоалки , арил или аралкил, незамещенные ; или замешек ные галогеном, .« лкилом илиС «С.« .алкоксигруппой, 1- фурил или группа Б которой R « водордг, или С «-Сд-алкил;:; водород, , He3aNfeiuuf д. J.O НЫЙ или замещенный галогеном, цианою. .«С «-С .« алкоксигруппой, ,-алкокси карбонилом , С(-,-Со« Циклоалкил, , о о незамещенный или замещенный в арильной части галогеном, низшей алкил и/или низ шей алкоксигруппой, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшей aлкиJ «и/или низщей алкоксигруппой, ацил, со« держащий до 1.8 атомов углерода, незаме«- щенный или замещенный х алогеном или ниа шей алкоксигруппой, ароил, пезамещенный или замешешЕЫй галогеном, низшей алкил« « или низшей алкоксигруипой, аоисилсульфов, НИЛ, содержащий до 18 атомов углерода арилсульфонил, незамещен1гый . или замещеим ный гапогеном, амино«, низшей алки;ь- иЛи низшей алкоксигруппой, диалкиламиногруп па, содержаща до 4 атомов углерода, или R и R образуют совместно с атомом . азота гетероциклическое кольцо с С о , которое может содержать другие гетероато мы, например кислород или серу; водород, С « -алкоксигруппа. С рС о алкиЛ| незамещенный или замеш.ень« J. Хо НЫЙ галогеном, циано С -Сд-алкоксигруп«пой , С «С .-алкоксикарбонилом, фенокси, гало1 енфенокси«, алкилфенокси« или алкоксие феноксигруппой, алкенил или алкинил , ,,««циклоалкил, арил или арал . td j.ti о о кил, незамещенные или замещенные галоге ном, С Сд-ллкил6м или С -Сдпалкокс1
группой, или , отличающи й-| - СООЕ
с тем, что производные 2-ймино« 4-бен- -ос г
аоланилина обшей формулы
ШТ-СО где R имеет вышеуказанные значеНИН , nojcbepraioT взаимодействию в среде . разбавител с изотиомочевиной общей форт мулы 8 где R г -Сд- лкил; R. и Z имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта известными приемами, ю2. Способ поп. 1,отличаюший с тем, что процесс провод т в присутст вии органической или неорганической кисло ты.