SU556726A3 - Способ получени производных сульфониламинопиримидина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных сульфониламинопиримидина , или их солей, которые обладают биологической активностью, могут найти .применение в медицине и про вл ют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аиалогами 1.

Известен .способ получени  производных сульфониламинопиримидина общей фюрмулы

CO-N-XSOj-lJH

R,

носпособным производным кислоты общей формулы А-СО2Н,

где А имеет вышеуказанные значени  1.

Описываетс  основанный на известной в органической химии реа.кции способ получени  производных сульф1онилами.нопиримидипа общей формулы I

.N-ч

A-CO--NH-Y-/ ySOi- 3H УК г

,. I

3

где А означает радикал формулы

где X - алкилеп с 2-4 атомами углерода;

А означает тиофенил, фурил, замеш,енный алкильной, алкоксиалкильной группой,

3,4 - тетраметилентиофенильный остаток,

RI - атом водор.ода, низший алкильный остаток ,

R2 -алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкокси-, алкилмеркапто-, алкоксиалкил-, алкоксиалкоксиостаток ,

путем взаимодействи  соответствующего 2бензолсульфонамидопиримидина с реакционгде X - атом кислорода или серы;

R - атом хлора, метил, метоксил;

В - насыщенна  или ненасыщенна  пр ма  или разветвленна  алкиленова  цепь с 2-4 атомами углерода; Y - пр ма  или разветвленна  низша  алкиленова  группа с 1-3 атомами углерода; RI - атом водорода или вместе с радикалом Y образуют мост с 3--4 атомами углерода; R2 - пр мой или разветвленный алкил, циклогексил , циклогексилалкил, алкоксил, алкоксиалкил , алкоксиал.коксил, алкилмеркапткл, алкилмеркаптоалкил, причем алкильный остаток в каждом радикале содержит 1-4 атома углерода, фенил, бензил; Кз - атом водорода, низший алкил с 1-4 атомами углерода, причем R2 и Rs могут вместе образовывать мо-стик из 3-5 метиленовых групп, или их соли, заклгочаюш,ийс  в том, что соединение общей формулы II ад 2- -.л где У, RI, R2, Ra имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты формулы III А-СООН,III где А имеет вышеуказанные значени , .с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. Процесс осуществл ют предпочтительно в органическом растворителе. В случае использовани  в качестве исходного соединени  галогенапгидрида или аигидрида кислоты формулы III процесс провод т в присутствии акцептора кислоты . В качестве солей производных сульфЬниламинопиримидина имеютс  в виду соли щелочных, щелочноземельных металлов, соли аммони , соли с основными соединени ми , главным образом бигуанидами. Соли получают известным образом путем взаимодействующих соответствующих сульфониламинопиримидинов с гидроокис ми щелочных, щелочноземельных металлов, водным аммиаком или соответствующими карбонатами. Пример 1. 1. 4-{2- 5-Метокси - 2 - метил - 2,3-дигидробензо; 6 фуроил- (7) - амино - этил} - N- 5циклогексилметил )-ииримидинил - (2) - бензолсульфонамид . 2,1 г 5-мето,кси-2-метил - 2,3 - дигидробензо 6 фуран-7-карбонрвой кислоты (т. пл. 122- 123°С) и 4 мл тиоиилхлорида нагревают в течение 3 час с обратным холодильником. Затем в вакууме полностью отгон ют избыточный тионилхлорид и оставшийс  хлорид 5-метокси-2-метил - 2,3 - дигидробензо & фуран - 7карбоновой кислоты потощают 10 мл сухого метиленхлорида. Этот раствор при охлаждении льдом добавл ют медленно в раствор 3,3 г (2-аминоэтил)N- 5- (циклогексилметил) - пиримидииил- (2) I бензолсульфонамидгидрохлорида (т. пл. 260- 262°С) в 8 мл 2 и. натриевой щелочи и 30 мл воды. Значение рН путем постепенного добавлени  в дальнейшем натриевой щелочи держат в пределах 12. Перемешивают еще I час, затем подкисл ют уксусной кислотой и нагревают дл  удалени  метиленхлорида. Выпавший в осадок сырой продукт раствор ют в очень разбавленной натриевой щелочи, раствор обрабатывают активированным углем, вещество осаждают путем притока двуокиси углерода, еще раз раствор ют в натриевой щелочи и высаживают сол ной кислотой. Дл  дальнейшей очистки вещество дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,2 г (70,7% от теоретического ); т. пл. 183-185°С. Аналогичным образом получают следующие соединени : 2. - 2,4 - диметил - 2,3 - дигидробензо {Ь фуроил-(7)-амино) - этил - N - 5-пропилпиримидинил- (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 169-172°С (из нитрометана); 3.(2,5-диметил - 2,3 - дигидробензо,Ь фуроил(7) - амино) - - бензолпиримидинил- (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 182-184°С (из иитропропана); 4.(2,5 - диметил-2,3 - дигидробензо 6 фуроил-(7) - амино) - этил - К- 5-фенилпиримидинил- (2) -бензолсульфонамид; т. пл. 183-185°С (из нитропропана); 5.(2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино) - этил - N - 5-(2-мeтoкcиэтoкcи )-пиpимидинил - (2) - бензолсульфонамид; т. пл. 157-159°С (из этанола); 6.(5 - хлор - 2-метплбензо й фуроил (7) - а.мино) - этил - Ы-(5-изобутилниримидипил- (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 181 - li82°C (продукт -перекристаллизовывают сначала из смеси метанол-метиленхлорид и затем из ацетона, содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона); 7.(5-хлор-2 - метил-2,3-дигидробензо / фуроил-(7)-амино)-этил - .N - 5-(этилмеркаптометил ) - пиримидинил-(2) -бензолсульфонамид; т. пл. 168-170°С (из этанола); 8.2- 5-хлор-2-метил-2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино - N - 5-изобутилпиримидинил- (2)-индан - 5 - сульфона.мид; т. пл. 241 - 244°С (из нитрометана); 9.(2 - метил - 2,3-дигидробеизо 6 тиенил - (7) - амино) - этил -М- 5-изобутилпиримидииил- (2) -бензолсульфонамид; т. пл. 168-170°С. Данные элементарного анализа вышеуказанных соединений описаны в табл. 1. Пример 2. 1. (5 - хлор - 2 - метилбензо Ь фуроил (7) - амино)-этил - Ы- 5-изобутокснпиримидинил- (2) -бензолсульфонамид. 2,6 г 5-хлор-2-метилбензо 6 фураи - 7 - карбоновой кислоты (т. пл. 230°С) суспендируютс  в 30 -МЛ ацетоиа и при перемешивании и леД5ГИОМ охлаждении смешиваютс  с 1,26 г триэтиламина , а затем с 1,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают еще 10 мин и при охлаждении реакционную смесь порционно добавл ют в раствор 4,35 г 4-{раминоэтил )- - 5 - изобутоксипиримидннил (2)-бензолсульфс намида (т. пл. 239°С) и ацетата натри  в смеси из 20 мл воды и 20 мл ацетона. Композицию еще 1 час перемешивают при комнатной температуре, смешивают с водой , подкисл ют сол ной кислотой, продукт отсасывают и перекристаллпзовывают из смеси этанол-диметилформамид. Полученный - (5 - хлор-2-метилбензо 6 фуроил-(7)-амино )-этил -|М- 5-изобутоксипиримидИ|НИл - (2) бензолсульфонамид плавитс  при 198-199°С. Аналогичным образом получают следующие соединени : 2.(5 - хлор - 2 - метилбензо Ь фуроил (7) - амино - зтил - Ы- 5-циклогексилпиримидинил- (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 218- 220°С (из смеси этанол-диметилформамид); 3.(5-хлор - 2 - метилбензо Ь фу.роил (7)-амино)-этил - аМ - 4-метил-5-изопропилпиримидинил- (2) -бензолсульфюнамид; т. пл. 190-192°С (из смеси этанол - диметилформамид ). Аналогичным образом получают следующие соединени ; 4.(5-хлор-2-метил-2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7) - амино)-этил -N- 5-изопропО|Ксипйримидпнил- (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 196°С; 5.(5 - хлор - 2-метил-2,3-дигидробензо & фуроил- (7) - амино) - этил - М- 5-изобутилииримидинил - (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 169°С (из этанола);

Таблица 1 6.(5-хлор-2-метил - 2,3 - дигидробен ю Ь фуроил-(7) - амино) - этил - N - 5 - этипмеркаптометил )-пиримидинил - (2) - бензс  сульфонамид; т. нл. 168-170°С (из этанола); 7.(5-хлор - 2 - метил - 2,3-дигидробензо Ь ф|уроил- (7)-амино)-этил - N - 4-метил-5-этилмеркаптопиримидинил - (2) - бензосульфонамид; т. пл. 160-162°С (из метанола ) ; 8.(6 - хлорхроманил-(8) - карбониламино ) - этил - N - 5-(метоксиметил) - пиримидинил- (2) - бензол сульфонамид; т. пл. 116-118°С (иерекристаллизовываетс  из бензола и затем из метанола). Данные элементарного анализа вышеуказанных соединений описаны в табл. 2. Пример 3. 1-(2-фенилэтил)-бигуанидна  соль - (2,5-диметил-2,3-дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино)-этил - N - 5 - (2-метоксиэтокси )-пиримидинил - (2) - бензолсульфонамида; 1,75 г (2,5-диметил-2,3-дигидробензо1& фуроил-(7)-амино)-этил -N- 5 - (2 - метоксиэтокси )-пиримидинил - (2) - бепзолсульфюнамида и 0,63 мл 30%-ного раствора метилата натри  нагревают в 50 мл абсолютного этанола, добавл ют 0,8 г 1-(2-фенилэтил)-бигуаНидгидрохлорида и смесь нагревают в течение 4 час с обратным холодильником. После охлаждени  отсасывают выпавший в осадок хлорид натри  и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютного эфИра,