PL92394B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfonyloaminopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwupiierscieniowa grupe zawierajaca tlen lub siarke, ewentualnie podstawiona atomami chlorowców, rodnikami al¬ kilowymi albo alkoksylowymi o 1—3 atomach weg¬ la, Y oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla, ewentualnie rozgaleziony, Rj ozna¬ cza atom wodoru lub raizem z Y tworzy, mostek o 3 lub 4 atomach wegla, R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cyk- loaiikiloalkilowy, alkoksylowy, cykloalkoksylowy, alkoksyalkilowy, alkoksyalkoksylowy, ailkilomer- kapto lub alkilomerkaptoalkilowy, albo rodnik fe- nylowy lub benzylowy, a R3 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R2 i R3 razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rodnikach metylenowych oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli.Z opisu patentowego RFN nr 1301817 znane 2-/furoilo- lub tenoilo-aminoalkilobenzenosulfona- mida/-pirymidyny o zdolnosci zmniejszania zawar¬ tosci cukru we krwi.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 2-/acyloamino- alkilobenzenosulfonamido/-pirymidyny, które w grupie acylowej maja dwupierscieniowa grupe za¬ wierajaca tlen lub siarke, maja zdolnosc zmniej¬ szania zawartosci cukru we krwi jeszcze wieksza niz wspomniane wyzej znane zwiazki. Najcenniej¬ sze wlasciwosci maja te zwiazki o ogólnym wzo- 2P -so rze 1, w którym A oznacza grupe benzenofurony- lowa, 2,3-dwuwodorobenzofuranylowa, chromany- lowa lub homochromanylowa albo odpowiadajace im grupy zawierajace siarke, nip. grupe 2,3-dwu- wodorobenizotienylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A, Y, R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jak równiez fizjologicznie nieszkodliwe sole tych zwiazków, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, Y i R maja podane znaczenie, a n oznacza liczbe 0 — 2, z zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie nastepnie utlenia sie przepro¬ wadzajac w sulfonamid, po czym otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól.Reakcje zwiazków o wzorze 2, ze zwiazkami o wizorze 3 prowadzi sie korziysitnie w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, korzystnie pirydyny lub trójetyloaminy. Reakcje te mozna jednak prowadzic równiez w obecnosci molowego nadmiaru aminopitrymidyny, która wiaze chloro¬ wodór powstajacy podczas reakcji. Nastepujacy pózniej proces utleniania sulfenamddu (n = 0) lub sufinamidu (n = l) prowadzi sie w zwykly sposób, dzialajac nadtlenkiem wodoru, nadmanganianem potasu lub kwasem azotowym. 92 3943 92 394 4 Jako fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, me¬ tali ziem alkalicznych lub sole amonowe, a takze soje z zasadowymi zwiazkami majacymi zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi. Wytwa¬ rzanie tych soli prowadzi sie w znany sposób, np. dzialajac wodorotlenkiem ' metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub amonu albo odpo¬ wiednim weglanem.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, a takze fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole tyah zwiazków, mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej dojelitowo lub poizajelitowe. Jako srodowisko do wytwarza¬ nia preparatów do wstrzykiwan korzystnie stosu¬ je sie wode, zawierajaca znane dodatki, takie jak srodki stabilizujace, ulatwiajace rozpuszczenie i/lub substancje buforowe. Takimi dodatkami sa np. roztwory buforowe, wiinianowe lub 'boranowe, eta¬ nol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, np. ester kwasu czterooctowego z etylenodwuamina, a takze iich nietoksyczne isdle, jak równiez wielko¬ czasteczkowe polimery, np. ciekly tlenek polietyle¬ nu, sluzace do regulowania lepkosci roztworu.Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, cukier mlekowy, mannit, metyloceluloze, talk, silnie zdys- pergowana krzemionke, wyzsze kwasy tluszczowe, np. kwas stearynowy, zelatyne, agar — agar, fos¬ foran wapniowy, stearynian magnezowy, oleje zwierzece lub roslinne lub stale polimery wielko¬ czasteczkowe, np. glikole polietylenowe. Prepara¬ ty do stosowania doustnego moga zawierac sub¬ stancje smakowe i osladzajace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. [5-izopropoksypirymidynylo-(2)]- -amid kwasu 4-[2-/5-ichloro-2-m'etylo^2,3-dw(uwo- dorobenzo[b]fuiroilo-7-amino/-etylo ]-(benzenosulfo- nowego. 3,3 g chlorku kwasu 4-[2-/5^chloro-2-me- tylPr2,3-$wuwodprofbenzo[b]furoilo-7-amino/-etylo]- rbenzenosulfbnowego, o temperaturze topnienia 156—159°C dodaje sie do chlodzonego lodem roz¬ tworu 1,22 g 2^amino-5-izopnopoksypirymidyny q temperaturze topnienia 73—75°C w 5 ml bez¬ wodnej pirydyny i mieszanine pozostawia najpierw na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, a niastepnie ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 gedzin, po czym chlodzi i wlewa do roztworu 15 ml stezonego kwasu solnego w 100 ml wody. Wy¬ tracony surowy produkt odsacza sie, w celu oczy¬ szczenia rozpuszcza w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego, traktuje weglem aktywo¬ wanym i ponownie wytraca produkt rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Produkt przekrystalizowuje sie nastepnie z metanolu z dodatkiem malej ilosci chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,4 g produktu (33% wydajnosci 'teoretycznej) o temperaturze top¬ nienia 196°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: [5-izobutylopirymidynylio-(2)]-amid kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo- -7-amino/-etylo]-(benzenosulfonowego, który po prizekrystalizowaniu z etanolu topnieje w tempera¬ turze 169°C, [5-/etylomerkaptometylo/Hpiryimi(dynylo- -(2)]-amid kwasu 4-[2-/5-ichloro-2-metylo-2,3^dwu- wodorobenzo[ib]fluroilo-7-aflnino/^etylo]Tbenzeno- sulfcmowego, który po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 168—170°C, [4^mety- lo-5-etylomerkaptopirymidynyloj(2)]-amid - kwasu 4-[2-/5-chiloro-2Hmetylo-2;,3-dwuwodQró(benzo[b]fu- roilo-7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tempe¬ raturze 160—162°C i [5-/metoksymetyilo/-pirymidy- nylo-i(2)-airrid kwasu 4-i[2-/6-chlorcchromanylo-8- -karbonyloamino/-etylo]-benzenosulfonowego, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z benzenu, a nastepnie z metanolu topnieje w temperaturze 116—118°C, [5-/cykloheksylometylo/^pirymidynylo-<2)]-amid kwasu 4-[2-5/-metokBy-2-meitylo-2,3-dwuwodoro- benzo[b]furoilo-/7/-aminoeitylo]-benzenosjulfcinowego, [5-propylopirymidynylo-<2)]Haimiid kwasu 4-[2-/2,4- -dwumetylo-2,3^dwuwodor.oibenzo[b]furoilo-7-ami- noAetylo]-benzenosulfonowego, który po przekry¬ stalizowaniu z ni/trometanu topnieje w temperatu¬ rze 169—172°C, [5-benzylopirymidynyio-<2)]Hamid kwasu 4-[2-/2,5Hdwumetylo-2,4-d'Wuwodorobenzo[b] furoilo-7-amdino/eltylo ]-benzenosulfonoweg o, który po przekrystalizowaniu z nitropropanu topnieje w temperaturze 182—184°C, [5-/2Hmetoksyetoksy/- -pirymidynylo-(2)]^amid kwasu 4-[2-/2,5-dwumety- lo-2,3dwuwodoro(benzo[ib]furoilo-7-amino/-etyloJ- -benzenasulfonowego, który po przekrystalizowa¬ niu z etanolu topnieje w temperaturze 157—159°C, [5-fenylopirymidynylo-<2)]-amid kwasu 4-{2-/2,5- -dwumetylo-2^3^diwuwodorobenzo[b]furoilo-7- -amino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po prze¬ krystalizowaniu z nitropropanu topnieje w tempe¬ raturze 183—185°C, [5-izobutyIopiryimidynylo-(2)]-- ^amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2Hmetylobenzo[b]furoi- lo-7-arniino/-etylo]-ibeozenosulfonowego o tempera¬ turze topnienia 181—182°C, przy czym produkt ten przekrystalizowuje sie najpierw z mieszaniny me¬ tanolu z chlorkiem metylenu, a nastepnie z ace¬ tonu i otrzymany produkt zawiera 1/2 mola kry- stalizacyjnego acetonu, [5-etylomerkaptometylo/- -pirymidynylo-(2)]Hamid kwasu 4-[2-/5-chloro-2- -metylo-2,3 dwuwcdorobenzo[lb]furoilo-7-amino/- -etylo]^benzenosulfonowego, który po przekrystali¬ zowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 168— —170°C, [5-izobutyilopiryrnidynyloH(2)]-amid kwa¬ su 2-[5^chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b] furoilo-7-amino]-indanosulfonowego-5, który po przekrystalizowaniu z nitrometamu topnieje w tem¬ peraturze 241—244°C, [5-izopropylomerkaptopiry- midynylo-(2)]-amid kwasu 2-[chroananylo-8-karbo- nyloamino ]-1,2,3 ?4-czterowodóronaftalenosulfono- wego-7, o temperaturze topnienia 118—120°C, przy czym w celu oczyszczenia sól sodowa tego kwasu przekrystalizowuje sie z wody i nastepnie za po¬ moca rozcienczonego kwasu solnego ponownie prze¬ prowadza w wolny zwiazek, [5,6,7,8-czterowodo- rochinazolinylo-(2)]-amid kwasu 4-[2-/homochroT manylo-9Hkarbonyloamino/-etylo]-benzenosulfono- wego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z izopropanolem topnieje w temperaturze 221—223°C oraz [5-izobutylopirymidynylo-(2)]^amid kwasu 4-[2-/2-metylo-2,3-diwiuwodoroibenzoi[b]te- noilo-7-amiino/-etyloJ-benzenosulfonowego o tempe-92 raturze topnienia 1G8—ii:7€°C, [5-izofo.u(toksypiryimi- dyiny!o^(2)]-amid kwasu 4H[2-/5^chloro-2-imetylo- benzo[b]furoilo-7-amino/-etytlo]-benzeinosuilfonowe¬ go, [5^cykloheksylopirymMynylo^2)]^amid kwasu 4-[2-/5Hohloro-2-metylobenzo[b}furoilo-7-amino/- -etylo]-ibenizenosulfonowego, który po przekrystali-. zowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloforma- midem topnieje w temperaturze 218—220°C oraz [4Hmetylo-5-iz;0(propylopiirymidynylo-(2)]^amid kwa¬ su 4-[2-/5-chkro-2-meitylobenzo[b}furoilo-7-ammo/- -etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystali- zowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloforma- midem topnieje w temperaturze 190—192°C.Przyklad II. Sól l-/2-fenyloetylo/-dwuguani- dowa [5-/2-metoksyetoksy/-pirymidynylo-(2)]-aimidu kwasiu 4-[2-/2,5-dwiuimert;ylo-2l,3-dwuwodoro(benizo [b]fu!roi'lo-7-aminO'/-etylo]-(benzenoisuLlfonowego. 115 g [5-/2-metoksyetoksy/-pirymidynylo-(2)]-amidu kwa¬ su 4-[2-/2,5-dwum.etylo-2,3-dw)Uwodorobenzo[b] furilo-7namino/- % roztworu metanolanu sodowego w 50 ml bez¬ wodnego etanolu ogrzewa sie, po czym dodaje 0,8 g chlorowodorku l-/2-fiQnolyoetylo/-dwiUguanidu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza wytracony chlorek sodowy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml, traktuje oko¬ lo 3'0 ml bezwodnego eteru i odsacza produkt.Temperatura topnienia produktu wynosi 108— —110°C. 394 6 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopi- rymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym A ozna- 5 cza dwupierscieniowa grupe zawierajaca tlen lub siarke i ewentualnie podstawiona atomami chlo¬ rowców, rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla, Y oznacza nizszy rodnik al- kilenowy o 1—3 atomach wegla, ewentualnie roz- galeziony, Ri oznacza atom wodoru lub razem z Y \ tworzy mostek o 3 lub 4 atomach wegla, R2 ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cyklo- alkilowy, cyikloalkiloaflikilowy, alkoksylowy, cyklo- alkoksylowy, alkoksyalkilowy, alkoksyalkoksylowy, „ alkilomerkapto lub aJkilomenkaptoalkilowy albo 15 rodnik fenylowy lub benzylowy, a R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R2 i R3 razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rod¬ nikach metylenowych, jak równiez fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, Y i Rx maja wyzej podane znaczenie, a n ozna¬ cza liczbe 0—2, poddaje sie reakcji z 2-aminopi- rymidyna o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, przy czym pro¬ dukt tej reakcji ewentualnie utlenia sie, przepro¬ wadzajac go w sulfonamid, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie^ ewentualnie przeprowadza sie znanymi sposobami w fizjologicznie dopuszczal- na sól.92 394 R, ^ N- ^-co-nh-YhQ)-so2-nh- R- Wzór 1 V A-CO-NH-YH^-SOn-Cl Wzór 2 H2N N x\ N R- R- Wzór Cena 10 zl PZGraf. IC-Iin D-777 Naklad 105 Format A- PL