Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- ma nowych sulfonyloaminopirym)idyn o ogólnymi wzorze 1, w którym A oznaczai dwupierscieniawa grupe zawierajaca tlen lub sdairke ewentualnie podstawiona- atomami chlorowców, rodnikami alkilowymi albo alkoks-ylowyini o 1—3 a/tamach wegla, Y oznacza nizszy rodnik ailkiienowy o 1—3 aitomach wegla, ewentualnie rozgaleziony, Rj oznacza atom wodoru lufo razem z Y tworzy mostek o 3 lub 4 atomach wegla, R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cyklo- a3kilowy, cykloaikiloalkilowy, aJkoksylowy, cyfcio- alkoksylowy, alkoksyaikilowy, alkoksyalkofcsylo- wy, alkilomerkapto lufo alkilomerkaptoalkilowy albo rodndk fenylowy lub benzylowy, a Rz oznacza altom wodoru lub nizszy rodnik alkfilowy, przy czym R2 i Rl razem moga tez tworzyc mosltek o 3—6 rodnikach metylenowych oraz ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli.Z opisu patentowego RFN nr 1301817 znane sa 2-/furoiio- lub tenoiilo-amrnoa'lkiilobenzenosulfona.- mido/-pirymidyny, o zdolnosci zmniejszania za-_ wartosci cukiru we krwi.Nieoczekiwainlie stwierdzono, ze 2-/acyloamd- noa^^obenzenosulifonamido/-(pirymidyny, które w gjiuipie acylowej maja dwuipierscieniowa grupe zabierajaca tlen lub siarke, maja zdolnosc zmniej- seanaa zawartosci cukru we krwi jeszcze wieksza niz wyzej wspomniane znane zwiazki.Kagcenniejsze wlasciwosci maja te zwiazki 19 o ogólnym wzorze l, w którym A ozmateza grupe benzeno&irynylawa, ^3- loiwa* chromanylowa lub homo^romanylowa adbo ocjgaowiadajace fan grupy zabierajace siarke, nip. gru^e 2,3-dwuwodorQbenzo1aenyJowa.Wedlujg wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje henzenosul- fonylogUfknidyny o wzorze ogólnym 2, w którym A, Y i Rx matja wycsej podane znaczenie z ziwiaz^ kiem o- wzorze ogólnym 3a lub 3fo, w których to wzorach Ha i Rj maja znaczenie podane wyzej i Z wzglednie Tl oznaczaja wodór lub grupy alkoksylowe lub jego funkcjonalna pochodina i nastepnie przeprowadzenie otrzymanej ewen- tuatóe zhydirotaylowaneij w polozeniu 4 i/lub 6 piryrnddyny w zwiazek chlorowcowy i z kolei odcitforoweojymnie tego zwiazku do pozadanej pirymidyny oraz ewentualne prceprowadzenie otrzymanego zwiazku o wzorze 1 w iftzjologicznde dopuszczalnasól. ' Kondensacje acyJoaminoalkilobenzenoswHonylp- gmanidyny o wzorze 2 z zwiazkiem fi-dwukar- bonylowym o wzorze £a lub 3b przeprowadza sie; za pomoca alkoholanu metalu alkalicznego w aijkor hoju. Zwiazki ^-dwukarjaonylowe stosuje sie ^ postadi wojnej lub jajco funkcjonalne pochodne, np. acetale. Miodna je jednak równiez wytwarza- in situ, metoda Vitameiera* z acetali aldehydów wzglednie z odpowiednich enaiman, nieor^amicznych chlprfc^w klasowych i dwu^lkilofórm^midiójy. 92 39392393 Jezeli zamniaJst zwiazku dwukarfbonyilowego stosuje sie odpowiedni podstawiony dwuester kwasu malonowego, aldehydoestr kwasu malonowego lub ich funkcjonalne pochodne, wówczas trzeba nastepnie grupy wodorotlenowe, znajdiujace sie w polozeniiu 4 i/luib 6 pierscienia* pirymidynowego wymienic na .atomy chloru za pomoca nieorganicz¬ nego chlorku kwasiowego, które z kolei zastepuje sie atomami wodoru, np. droga redukcji, takiej jak dzialanie pylem cynkowym. Zwiazki o wzorze 2, sitosiowane jako produkty wyjsciowe wytwarza sie, np. metoda Schottein-Baiuimiaona z chlorków k,wia-^ sów acyioaminoaillkiiobenzenosuifonowych przez dzialanie solami guanidyny i wodorotlenkiem sodowym.Jako fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków otrzymywanych slposobem wedlug wynalazku, wy¬ twarza sie zwlaszcza siole metali alkalicznych, metali ziem alkadicznych luib sole amonowe, a tak¬ ze "sole z zasadowymi zwiazlkami, maijacyml zdol¬ nosc zmniejszenia zawartosci cukru we krwi.Wytwarzanie tych soli nastepuje w znany sposób, np. przez dzialanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub amo*- nowym lub odpowiednim weglanem. sodowego i 9,6 g 4-[2-/-5^chioro-2-metylo-2,3-dwu- wodóroibenzoIblfuroilo-T-amino/etyloJ^enzenosul- fonylogunidyny (temperatura topnienia 225—228°C) i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie oddestyio- wuje sie metamol i pozostalosc wytrawia ciepla woda z dodatkiem rozcienczonego wodorotlenku sodowego i odsacza nieprzereagowana sulfónylogu- anidyne, która po wysuszeniu mozna uzyc do na¬ stepnej partii.Alkaliczny roztwór traktuje sie weglem aktywo¬ wanym, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i odsacza wydzielony [5-izofoutylopirymidynylo- -/2/]-amid kwasu 4-[2-/5-chIoro-2-metyao-2,3- dwu- wodoroibenzo[b]furoilo-7-!aminoVetylo]JbenzenosaiI- fonowego, który po przekrysltalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 168—li69°C.Nastepujace zwiazki wytwarza sie w analogiczny sposób: [5-cykloheksyioimetylo/-pirymidynylo-/2/]- -amid kwasu 4-[2-/5-metok®y-2-metylo-2,3-dwu- wiodoroibenzoi[ib]furoilo^/7/-'amajioetylo]^3enzenosul- fonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 183—185°C, [5jpiropyLo- pirymidjynylo-/12/]-amid kwasitf 4-{2-/2,4^dwume- Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz iclh fiajolo- 1l3SVVtylo-2^Hawuwodoroben'zo[bJfuin)ilO'-7-amino/-^ gicznie dopuszczalne sole mozna stosowac w postaci cieklej luib stalej dojelitowo lub pozajelitowo. Jako srodowisko do wytwarzania preparatów do injekcji sitosuje sie zwlasziczia wode, zawierajaca znane do¬ datki, takie jak stabilizatory, srodJki ulatwiajace rozpuszczanie i/lub siufositamoje buforowe. Takimi dodatkami sa, np. roztwory buforowe winianowe lufo iboranowe', etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, np. ester czterooctowego kwasu z etylenodwuamina, a równiez ich niietoksyczne siole, jak równiez wieloczasteczkowe polimery, np. ciekly tlenek polietylenu, siluzace do regulowania lepkosci roztworu. Jako stale nosniki stosuje sie, np. skrobie, cukier mlekowy, mannll, metylo- celuloze talk, silnie zdyspergowana krzemionke, wyzsze kwasy tluszczowe, np. kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, oleje zwierzece lufo roslinne lufo stale polimery wieloczasteczkowe, np. gjDikole poliety¬ lenowe. Preparaty do stosowania doustnego moga zawierac jeszcze substancje smakowe i slodzace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. [5Hizobutyiotpirymidynylo-/2/]- -amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2Hmetylo-2,3Hdwuwodo- robenzo{b]furdilo-7-amino/Tetylo]-benzenosulfono- weigo. Do ochlodzonego mietzanina chlorku sodo¬ wego z lodem roztworu 3,3 ml dwumetyloforma- midu 20 ml bezwodnego chloru metylenu wkrapla sie iza pomoca pipety 3,2 ml cieklego fosgenu', po czym nadal chlodlzac dodaje sie 3,8 g dwuetyloace- talu aldehydu izokapronowego, pozostawia do po¬ wolnego' ogrzewainia sie i nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, przy czym powstaje krystaliczna masa.Nastepnie oddestylowuge sie chlorek metylenu, pozostalosc rozpuszcza sie w 6 ml bezwodnego meta¬ nolu, roztwór zabojetnienia roztworem metanolu sodowego, dodaje 6,4 ml 30% roztworu metaloianu 40 45 50 55 -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowa¬ niu z initrometanu topnieje ' w temperatu¬ rze 169—172°C, [5-1benzylopirymidynylo-/2/]-amid • krwasu 4- [2-/2,5wdwumetylo-2,3^dwuwodorobenEO 0b]fu!roilo-7-ami,no/-etylo}-taehzenosiulfonowegO', któ¬ ry po przekrystalizowaniu z nitropropanu topnieje w temperaturize 182—184°C, [5-/2^metoksyetoksy/- -pirymidynylo-/2/]^amid kwasu 4-[2-/2r5-dwume- tylo^2l3-dwuwodoroibenzo[b]furoilo-7-amino/etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowa¬ niu z etanolu topnieje w temperaturze 157—159°C, [5-fenylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/2,5 dwuimetylo-2,3ndwuwodorobenzo[ib][furoiilo^7-ami- noAetylo]-benzenosulfonowego, który po przekry¬ stalizowaniu z nitropropanu topnieje w tempera*. turze 183—185°C, [5-izobutylopirymidynylo-/12/]- -amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2-metylobenzo{b]fu- roilo-7-am£no/-etyio]^benzenosulfonowego, o tem¬ peraturze topnienia 181—182°C, który po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny metanolu 1 chlorku me¬ tylenu, a nastepnie z acetonu, zawiera 1/2 mola krystalizacyjnego acetonu, [5-/etylomerkaptome- tylo/-pirymidynyio-/2/]-amid kwasu 4-{2-/5^chioro- -2-metylo-2,3Hdwuwod:orobenzoi[b]furoilo-7Tami- no/]-etylo-foenzenosulfonowego, który po przekry¬ stalizowaniu z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 168—170°C, [5Hiizobutylopiirymidynylo-/2/]jamid kwasu 2-[5-chIoro-2-met3rlo-2,3^dwuwodorobenzo(b] furoilo-7-amino]-indanoislulfonowego-5, który po przeferystalizowamiu z nitrometanu topnieje w temperaturze 241—244°C, [5^izopropyiomerkapto<- pirymidynylo^/2/]-amid; kwas"u 2-[dhromanylo-Z- 4tarbonyloamino]-l,2,3,4HczterowodoTonaftaienosul- fonowego-7, o temperaturze topnienia 118—lSO0^ przy czym w celu oczyszczenia sól sodowa t§?9 kwasu przekrystalizowuje sie z woda i nastepnie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego ponownie przeprowadza w wolny zwiazek, [5,6,7,8-czterowo- dórochinozoMnylo-^/l-amid1 "kwasu 4-[2-homó-5 92393 6 chromanylo-94carbori!yloamino/-etyla]-berizenosiul- fonowego, który po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny benzenu z izopropanolem topnieje w tem¬ peraturze 221—223°C, [5-izobutylopirymidynylo- -/2/]-amid kwasu 4-[2-/2^metylo^2,3-dwuwodoro- benzoi[ib]tenoilo^7-amino/-etylo]-benzenosiul!fono- wego, o temperaturze topnienia 168—170°C, [5-izo- butoksypirymidynylo-/2/]-amid: kwasoi 4-[2-/5- -chloro-2-m'etylobenzo{b]furoilo-7-amiiino/-etylo]- -foenzenosulfonowegO', który po przekrystalizowa- niu z mieszaniny etanolu z d/wumetyloformamidem topnieje w temperaturze 198—199°C, [5-cyklo- heksylopirymidynyloi-/2/]-aimid kwasu 4-[2-/5- -chloix-2^metylofoenzo[b]furoilo-7-amiin o/-etylo]- -benzenosulfonowego, który pó przekrystalizowa- mu z mieszaniny etanole z dwumetyloformamidem topnieje w temperaturze 218—220°C, [4-metyIo-5- -izopropylopirymidy.nylo-/2/]-amMi kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylobenzo{b]furoiilo-7-amino/-etylo]- -benzenosulfonowelgo, który po przekrystalizowa- nJiu z mieszaniny etanolu z dwoimeitylofoirmamiidem topnieje w temperaturze 190—192°C, [5-izopropo- kisypirymidynylo-/2/]-amid kwasu . 4-[2-/5^cliloro- -2-metylo-2,3-dwuwodoroibenzo.[b]i£uroiilo-^-amli- no/^eitylo] -benzenosulfonowy, który po prze¬ krystalizowaniu z metanolu z malym dodatkiem chlorku metylenu topnieje w temperaturze 196°C, [5-izobutylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-'5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b] - fu!iX)iliO-7-amiino/-'etylO']4enzenosulfo!nowiego, który. po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze l69°C, [5-/etylomerkaptometylo/- -pirymidynylo-/2/]-atmidl kwasu 4-[2-/5^chloro-2- -metyio-2,3-dwiuwodorobenzo[b]furoillo-7-amino/- -etylo]-benzenosulfonowego, który po przetorysta- lizowaniu z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 168—170°C, [4-imetylo-5-etylomerkaptopiryimi- dynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5^chloro-2-metylo- -2,3-dwuwodorofbenzoi[b]ifuroiilo-7-ammo/^eitylo]- -benzeriosulifonowego, który po przekrystalizowa¬ iniu z metanolu topnieje w temperaturze 160—162°C, [5-/metoksymeitylo/-piryinidyoylo^/2/]-amid kwasu 4-/2-/6-chlorocihromaaiylo-8Jkarboinylloa!mino/-etylo/- -benzenosuilfonowego, który po przekrysitaiizowa- ndu z benzenu, a nastepnie z metanolu topnieje w temperaturze 116^118°C.Przyklad II. Sól l-/2-fenyloetyloZ-dwuguani- dowa [5-/2-metoksyetoksy/-pirymidyny-/2/]-amidu Jtwasu 4-[2-/2,5Kiwuwodorobenzo[ib][furoilb-7-ami- no/-etylo]-benzenosulfonowego. 1—75 g [5-/2-me- toksyetoksy/-pirymid!ynylo-/2/]-a'midu kwasu 4-[2- -/2,5^dwumetylcH2,3-dwuwodoirobenzo[ib]cfuroilo-7- -amiino/-etylo]-benzenosulfionowego i 0,63 ml 30% roztworu metanolami sodowego w 50 ml bez¬ wodnego etanolu ogrzewa sie, po czym dodaje sie 0,8 g chlorowodorku l-/2-fenyloetylo/-dwuguanidu i mieszsanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Nastepnie mie- io szanine schladza sie, odsacza wyltracony chlorek sodowy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml, traktuje okolo 30 ml bezwodnego eteru i odsacza produkt, który topnieje w temperaturze 108—110°C. 3 Wzór 1 A-C0-NH-Y-(=)-S02- Z-C-CH-C-Z1 u i u 0 R2 0 Z-C-CH-C-Ro li l II J 0 R2 0 NH -NH-C ^NH2 Wzór 2 Wzór 3a Wzór 3b Cena 10 zl PZGraf. K-lin D-77d Naklad 106 Format A-4 PL