KR100440035B1 - 신규한바르비투르산유도체,이의제조방법및이화합물을함유하는약제학적제제 - Google Patents

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KR100440035B1 KR10-1998-0704855A KR19980704855A KR100440035B1 KR 100440035 B1 KR100440035 B1 KR 100440035B1 KR 19980704855 A KR19980704855 A KR 19980704855A KR 100440035 B1 KR100440035 B1 KR 100440035B1
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물, 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 이의 프로드러그 및 이의 광학 활성 형태, 이의 제조 방법 및 기질 메탈로프로테아제-저해 작용을 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다 :
[화학식 I]
[상기 식에서,
X, Y 및 Z 는 서로 독립적으로 산소, 황 또는 NH 이고 ; R1은 기 W-V (W 는 단순 결합선 또는 1 회 또는 수회 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐기이고, V 는 1 또는 수개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의 치환 단일환 또는 이환이며, 또는, W - V 는 헤테로원자가 사이에 낄 수 있고, 1 또는 수개의 탄소 원자가 임의 치환된 C1-C20알킬기임)를 나타내며 ; R2및 R3은 수소를 나타내거나, 이 중 하나는 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고 ; R4및 R5는, 서로 독립적으로, A-D (여기에서, A 는 -, 알킬, 알케닐, 아실, 알킬술포닐, 술포닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥시-카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 1 회 또는 수회 임의 치환된 아미노티오-카르보닐을 나타내고, D 는 수소, 단일환 또는 이환을 나타내는데, 단일환 또는 이환은 헤테로원자가 사이에 1 회 또는 수회 임의 삽입되고, 단일환 또는 이환은 1 또는 수회 치환됨)를 나타내거나 ; R4및 R5는 인접하는 N 원자와 함께 고리를 형성한다].

Description

신규한 바르비투르산 유도체, 이의 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제{NEW BARBITURIC ACID DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS}
정상적인 조직에서, 합성 및 분해 사이에 평형이 존재한다. 세포외 기질은 기질 메탈로프로테아제의 3 개 이상의 군에 속하는 프로테아제에 의해 분해된다. 이들은 콜라게나아제, 겔라티나아제 및 스트로멜리신이다. 정상적으로, α2마크로글로불린 및 MMP(= 메탈로프로테아제(MMP)의 조직 저해제)와 같은 촉매적 효소의 특정 저해제가 있어, 세포외 기질의 과도한 분해가 일어나지 않는다. 프로테아제의 관련기는 아다말리신이다. 아다말리신의 두드러진 원은 TACE(TNF-α-전환 효소)이다.
11 개 이상의 상이하나, 매우 동종인 MMP 종은 간질성 섬유아세포 콜라게나아제(MMP-1, HFC), 호중구 콜라게나아제(MMP-8, HNC), 2 개의 겔라티나아제, 스트로멜리신(예 : HSL-1) 및 HPUMP(최근 참조문 ; [Birkedal-Hansen, H., Moore, W.G.I., Bodden, M.K., Windsor, L.J., Birkedal-Hansen; B., DeCarlo, A., Engler, J. A., Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993)4, 197 - 250])를 포함하는 것으로 특징지어져 왔다. 상기 단백분해효소들은 구조적, 관능적 특성을 다수 공유하지만, 기질 특이성에 있어서는 다소 다르다. HNC 및 HFC 만이 고유 사슬길이의 3/4 및 1/4 단편을 생성하면서, 단일 결합에서 I, II 및 III 형 고유 삼중-나선형 콜라겐을 절단할 수 있다. 이는 콜라겐 융점을 저하시키고, 다른 기질 분해 효소에 의한 공격을 더욱 받기 쉽게 만든다.
그러나, 상기 기질의 제어되지 않는 과도한 분해는, 예컨대 류머티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증의 임상적 증상, 종양 전이, 각막 궤양, 염증성 질환 및 침습의 형성 및 뼈 및 치아의 질환과 같은 다수의 병리학적 상태로 특징지어 진다. 상기 임상적 증상의 병인은 기질 메탈로프로테아제 저해제의 투여에 순조로운 영향을 받을 수 있다는 것을 추정할 수 있다. 그 동안 다수의 화합물이 문헌(참조예 : [Nigel RA Beeley et al. Curr. Opin. ther. Patents4(1), 7(1994)])에 공지되어 있거나, 특허 문헌에 기재되어 있으며, 이들은 주로 아연 결합기로서 히드록삼산 잔기, 티올 또는 포스핀기를 갖는 펩티드이다(예컨데, Glycomed 의 WO-A-9209563, Hoffmann-LaRoche 의 EP-A-497 192, British Biotechnology 의 WO-A-9005719, Celltech 의 EP-A-489 577, Beecham 의 EP-A-320 118, Searle 의 US-A-459 5700).
상기 화합물들 중 일부는 기질 메탈로프로테아제의 저해제로서 높은 활성을 갖지만, 경구적 이용 가능성은 매우 낮다.
이제, 청구된 신규한 바르비투르산 유도체는 기질 메탈로프로테아제 저해제로서 매우 효과적이고, 우수한 경구적 이용 가능성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 화학식 I 의 물질, 이의 약리학적 허용 가능염 또는 프로드러그, 또한 약제학적 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다 ;
[상기 식에서,
X, Y 및 Z 는 서로 독립적으로 산소, 황 또는 NH 이고,
R1은 기 W-V (W 는 단순 결합선(valence dash) 또는 1 회 또는 수회 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐기이고, V 는 1 또는 수개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의 치환된 단일환 또는 이환이거나, W - V 는 헤테로원자가 삽입될 수 있고, 1 또는 수개의 탄소 원자가 임의 치환된 C1-C20알킬기임)를 나타내며,
R2및 R3은 수소를 나타내거나, 이 중 하나는 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고,
R4및 R5는, 서로 독립적으로, A-D (여기에서, A 는 결합선이거나, 알킬, 알케닐, 아실, 알킬술포닐, 술포닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥시카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 1 회 또는 수회 임의 치환된 아미노티오카르보닐을 나타내고, D 는 수소, 단일환 또는 이환을 나타내는데, 단일환또는 이환은 헤테로원자가 사이에 1 회 또는 수회 임의 삽입되고, 단일환 또는 이환은 1 또는 수회 치환됨)를 나타내거나,
R4및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 추가로 N 원자가 사이에 임의 삽입될 수 있는 고리를 나타내는데, 상기 고리는 단일환 또는 이환으로 축합될 수 있고; 상기 고리는 잔기 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트릴 또는 E-G (E 는 결합선, 알킬, 알케닐, 아실, 알킬술포닐, 술포닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥시-카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 임의 치환된 아미노티오카르보닐을 나타내고 ; G 는 수소, 단일환 또는 이환을 나타내는데, 단일환 또는 이환은 헤테로 원자가 1 회 또는 수회 임의 삽입되고, 단일환 또는 이환은 1 회 또는 수회 치환됨)에 의해 1 회 또는 수회 독립적으로 임의 치환될 수 있다].
R1, R4및 R5에서 표기된 단일환은, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자로 1 회 또는 수회 임의 삽입될 수 있는, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7 을 갖는 포화 또는 불포화 고리계, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 잔기로 이해된다. 저급 알킬, 알콕시 및 할로겐이 치환체로서 우선 고려된다.
R1, R4및 R5에서 표기된 상기 이환은, 축합된 이환 또는 단일환1-L-단일환2형의 이환(여기에서, L 은 단순 결합선, C1-C4-알킬기, C2-C4알케닐기, 산소 또는 -C(O)-기를 나타냄)으로 이해되어 진다.
이환은, 바람직하게는, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 데칼리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥신돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 비페닐 또는 (4-페녹시)페닐 잔기와 같은 잔기, 특히 나프틸, 비페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴 또는 벤지미다졸릴 잔기를 나타낸다.
R1, R4및 R5에 대해 표기된 잔기는, 할로겐, 히드록시, 티오, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 카르복사미도, 알콕시카르보닐, 저급 알킬로 1 회 또는 2 회 임의 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐, 니트릴, 옥소, 티오카르복사미도, 알콕시티오카르보닐, 알크메르캅토카르보닐, 포스포노, 알킬포스포노, 디알킬포스포노, 알킬술포닐아미도, 아릴아미노, 아릴, 헤타릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐 또는 아실로 1 회 또는 수회 임의 치환될 수 있다.
할로겐의 경우, 히드록시, 옥소, 티오, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시 및 아실기가 바람직하다.
저급 알킬은, C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸을 나타낸다.
상기 잔기 R2및 R3에서의 저급 아실은, 무엇보다도 -C(O)-C1-C6-알킬 또는 -C(O)H, 바람직하게는 아세틸기를 나타낸다.
R1, R4및 R5에서의 알킬 잔기는, 헤테로원자(O, S, NH)로 1 회 또는 수회 임의 삽입될 수 있다.
R4및 R5잔기에서의 알킬은, 그 자체이거나, 또는 알콕시, 알킬티오, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐과의 배합물로서, 탄소수 1 내지 11, 바람직하게는 1 내지 8 개의 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화 잔기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 옥틸, 알릴, 프로파르길, 2,4-펜타디에닐, 이소프로필, sec-부틸, 3-메틸부틸, 2-히드록시헥실 및 특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 옥틸, 알릴, 3-메틸부틸, 2-히드록시헥실 및 프로파르길 잔기를 나타낸다.
또한 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴아미노카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐과로 배합되는 아릴은, 특히 할로겐, 저급 알킬 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 잔기로 이해된다.
R1에 있어서 표기된 C1-C20알킬기는, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸, 데실, 운데실, 이소부틸, 3-메틸부틸 또는 7-메틸옥틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 포화 잔기이다. 히드록시 및 아미노 잔기는 치환기로서 우선 고려된다. 알킬 사슬은 산소, 질소 또는 황이 1 회 또는 수회 삽입될 수 있다. 바람직한 헤테로 원자 삽입은 산소(에테르 결합) 또는 -C(O)NH-(아미드 결합)이다. 가장 바람직한 헤테로원자 삽입 잔기는 -(CH2CH2O)n-(CH2)mH (n = 2 또는 3 및 m = 1 또는 2) 이다.
R1의 W 는 바람직하게는, 메틸, 에틸, 부틸 또는 헥실 잔기이고 ; V 는 특히, 페닐, 피리딜, 무엇보다도 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 이미다졸릴 잔기, 히드록시, 알콕시아미드, 술폰아미드 또는 할로겐이다. 가장 바람직한 R1잔기는 C6-C12-알킬 잔기 또는 -(CH2)n-C6H4-(CH2)mH 잔기(m 및 n 은 8 이하이고, (CH2)-기는 산소, 황 또는 NH 로 임의 삽입되며, 페닐 고리의 1 또는 2 개의 탄소가 N-헤테로원자로 치환됨)이다. 알킬, 아릴, 헤타릴기는 작은 극성 치환체로 임의 치환된다.
가장 바람직한 R1잔기는 n-옥틸, n-데실, 비페닐 또는 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸과 같은 2 또는 3 개의 산소 헤테로 원자를 나타내는 옥틸 또는 데실형 잔기, 또는 1 또는 2 개의 질소 헤테로 원자를 나타내는 비페닐-형 잔기이다. 브리지된 단일환은 임의 오르토-치환되고, 비페닐 또는 비페닐형 잔기의 말단 단일환은 NH2, -NO2, -SO2NH2, SO2CH3, 아세틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 니트릴-기와 같은 작은 극성 치환체에 의해 임의 오르토 또는 파라-치환된다. 말단 단일환의 파라 치환이 더욱 바람직하다.
할로겐은 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 염소인 것으로 이해된다.
R4및 R5에 대해 표기된 헤타릴 잔기는, 피리딘, 피라진, 피페라진, 이미다졸, 티아졸, 티오펜 또는 인돌고리가 바람직하다. 피리딘, 이미다졸 및 티오펜 고리가 더욱 바람직하다.
R4및 R5에서 표기된 아실 잔기는, 예컨데 헥사노일 또는 옥타노일 잔기와 같이 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 6 내지 8 인 잔기이다. 알킬기는 S, O, NH, SO2, 아미도 또는 카르보닐과 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자기에 의해 1 회 또는 수회 삽입될 수 있다. 상기 잔기들은 아미노기, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기 및 방향족 화합물에 의해 치환될 수 있다. 이들은 아미노산 잔기, 바람직하게는 이러한 경우에는 페닐알라닌 및 트립토판 잔기이다.
R4및 R5가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하면, 이들은 5 내지 7 원-고리, 바람직하게는 6-원 고리이다. 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로퀴놀린 및 테트라히드로이소-퀴놀린, 비시클로(9.4.0)펜타데실 및 1,2,3,4-테트라히드로벤조(g)이소퀴놀린 고리가 바람직하다.
화학식 I 의 화합물이 1 또는 수개의 비대칭 탄소 원자를 함유하면, 화학식 I 의 광학 활성 화합물도 또한 본 발명의 주제이다.
서로 독립적으로, X,Y,Z 의 바람직한 의미는 산소이고, R2및 R3은 수소이다. 더욱 바람직한 조합은 X, Y 및 Z 가 각기 산소이고, R2가 R3와 동일하게 모두 수소를 의미한다.
또한 R4및 R5는 모두 수소를 나타내지 않는 것이 바람직하다.
"수개" 라는 용어는 단일환 또는 이환 내의 바람직하게는 1, 2 또는 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자와 결합하는 것을 의미하고, 가장 바람직한 헤테로 원자는 질소이다.
"수개"라는 용어는 치환체와의 결합을 의미하고, 또는 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1,2 또는 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개로 치환된 것을 의미한다.
알킬 또는 아실기와의 결합에서 "헤테로원자"라는 용어는, 바람직하게는 산소 또는 NH, 더욱 바람직하게는 산소를 의미한다.
R1, R4및 R5에서의 단일환 또는 이환의 치환은 할로겐, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐메틸, 디할로겐메틸, 트리할로겐메틸, 포스포노, 알킬포스포노, 디알킬포스포노, SO2NH2, SO2NH(알킬), SO2N(알킬)2, SO2(알킬), 아세틸, 포르밀, 니트릴, COOH, COO알킬, -OC(O)알킬, -NHC(O)O알킬, OC(O)O-아릴, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH알킬, -NHC(O)-아릴이다.
질소와 함께 형성된 바람직한 고리 구조인 R4및 R5는, 피페라진 또는 피페리딘이고, 이 둘 모두 바람직하게는 4-위치에서 치환된다. 피페리딘의 경우, 4위치가 2 차 치환 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시로 임의 치환된다. 또한 피페리딘의 4 위치는, 4 위치의 치환체와 이중 결합을 형성할 수도 있다.
피페리딘 또는 피페라진의 4 위치의 바람직한 치환은, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 니트로, 니트릴로, SO2NH2, SO2NH 저급 알킬, SO2저급 알킬과 같은 작은 극성 치환에 의해 파라 위치에서 더욱 바람직하게 치환된 6-원 방향족 단일환이다. 6 원 방향족 단일환은 원자가 결합 또는 저급 알킬 스페이서를 통해서 4 위치에 바람직하게 결합된다.
R4가 수소 저급 알킬 저급 알킬아릴인 경우에, R5는 단일환 또는 저급 알킬아릴로 바람직하게 치환된 아실 유도체 ; 또는 -CHR50-CHR51-NR52-R53(여기에서, R50및 R51은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 저급 알콕시를 나타내고, R52는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, R53은, 1 회 또는 수회 임의 치환되고 바람직하게는 원자가 결합 또는 저급 알킬 스페이서를 통해서 질소에 결합되는 6-원 방향족 단일환을 나타냄)가 바람직하다.
화학식 I 에서의 의미의 가장 바람직한 조합은,
X 와 Y 와 Z 가 모두 산소이고,
R2와 R3은 수소이며,
R1은 n-옥틸, n-데실, 비페닐 또는 2 또는 3 개의 산소 헤테로원자를 나타내는 옥틸 또는 데실형 잔기(예 : 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸) 또는 1 또는 2 개의 질소 헤테로원자를 나타내는 비페닐-형 잔기이고 ; 여기에서 브리지된 단일환은 임의 오르토-치환되고, 비페닐 또는 비페닐형 잔기의 말단 단일환은 NH2, -NO2, -SO2NH2, SO2CH3, 아세틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 니트릴기와 같은 작은, 극성 치환체로 임의 오르토 또는 바람직하게는 파라 치환되고,
R4및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 피페라진 또는 피페리딘(이들 모두가 4 위치에 작은 극성 치환체로 임의 파라-치환되는 것이 바람직한 페닐, 피리딜 또는 피라지딜 고리로 치환됨)을 형성하고 ; 피페리딘의 경우에, 4 위치는 히드록시, 저급 알콕시, 니트릴, 또는 저급 알킬에 의해 단일- 또는 이치환될 수 있는 아민으로 부가 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 하기의 공지의 방법으로 합성될 수 있다 ;
a) 화학식 II 의 화합물은 화학식 III 의 화합물과 반응하여, 이의 약리학적으로 허용 가능한 염으로 임의 전환되거나,
[상기 식에서, X, Y, Z, R1, R2및 R3는 상기 정의와 동일하고, T 는 Hal 또는 OSO2R6와 같은 이탈기를 나타냄(Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, R6는 아릴 또는 메틸 잔기를 나타냄)]
[상기 식에서, R4및 R5는 상기 정의와 동일함]
b) 화학식 IV 의 화합물은 화학식 V 의 화합물과 반응하여, 이의 약리학적으로 허용 가능한 염으로 임의 전환되거나,
[상기 식에서, R1, R4및 R5는 상기 정의와 동일하고, Y 및 Z 는 서로 독립적으로 산소, 황 또는 NH 기를 나타내며, R7= 메틸, 에틸 또는 페닐임]
[상기 식에서, R2, R3및 X 는 상기 정의와 동일함]
R4및/또는 R5가 아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐 또는 아릴아미노티오카르보닐 잔기를 나타내는 경우에는,
c) 화학식 VI 의 화합물은 화학식 VII 또는 화학식 VIII 의 화합물과 반응하고, 수득된 화합물들은 이의 약리학적으로 허용 가능한 염으로 임의 치환된다 ;
[상기 식에서, X,Y,Z,R1,R2및 R3은 상기 정의와 동일하다]
[상기 식에서, R8은 임의 치환된 알킬 또는 아릴 잔기를 나타내고, D = C(O), O-C(O), SO2또는 단순 결합선을 나타내고, Hal = 염소, 브롬 또는 요오드이고, A 는 산소 또는 황을 나타낸다].
화학식 II 의 화합물은 문헌에 공지되어 있다. 따라서, 예컨데, 5-위치에 브롬화된 2,4,6-피리미딘 트리온은 적절한 브로모말론산 디알킬 에스테르와 우레아와의 반응으로 합성될 수 있다(예문헌 [Acta Chim. Acad. Sci. Hung.107(2), 139(1981)]). 상응하는 화학식 II 의 브롬화 또는 염소화 화합물은 5-위치에서 R1에 의해 치환된 2,4,6-피리미딘-트리온을 브롬(J.pr.Chemie136, 329(1933) 또는J.Chem.Soc.1931, 1870 와 유사) 또는 술푸릴 클로라이드(J.Chem.Soc.1938,1622)와 반응시킴으로서 수득될 수 있다. 동일한 방법으로, 문헌[Collect. Czech.Comm.48(1), 299(1933)]과 유사하게 5-위치에 상응하게 할로겐화된 화학식 II 의 2-이미노-4,6-피리미딘-디온을 합성할 수 있다. 빙초산 중에 5-위치에 R1으로 치환된 2-티아-4,6-피리미딘-디온과 브롬과의 반응(Am. Chem. J.34, 186 과 유사)으로 5-위치에 상응하게 브롬화된 화학식 II 의 화합물이 생성된다.
화학식 III 의 아민은 상업적으로 시판되거나, 통상 문헌에 공지되어 있다.
화학식 IV 의 화합물은 화학식 V 의 우레아(예문헌 [J. Med. Chem.1O, 1078 (1967) 또는 Helvetica Chim. Acta34,459 (1959) 또는 Pharmacie38(1), 65 (1983)), 티오우레아(예문헌 [Indian J. Chem.24(10), 1094 (1985) 또는 J. Het. Chem.18(3), 635 (1981)]) 또는 구아니딘 (예문헌 [Collect. Czech. Chem. Comm.45(12), 3583 (1980)])과 공지의 방법에 따라 반응된다.
40 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서, 구아니딘의 경우에는 200 ℃에 달하는 온도에서(가압 하), 적절한 소듐 알콜레이트의 존재 하, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜 중에서 반응을 보통 수행한다. 티오우레아의 경우, 방법은 아세틸 클로라이드(또한 용매로서)의 존재 하에 수행된다.
화학식 IV 의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들은 예컨데, 상응하는 비스락팀 에테르의 약산 가수분해에 의해 합성될 수 있다(J. Chem. Soc. Chem. Comm.5, 400 (1990)참조). 다른합성의 방법은, 예컨데, 문헌[Farmaco Ed. Sci.31(7), 478 (1976)] 또는 문헌[Aust. J. Chem.,23(6), 1229 (1970)]에 기재되어 있다.
화학식 V 의 우레아, 티오우레아 및 구아니딘은 상업적으로 시판된다.
화학식 VI 의 화합물은, 방법 b) 에 따라 적절하게 치환된 아세타미도말론산 에스테르를 반응시키고, 연속적으로 아세틸기의 가수분해성 분열로써 용이하게 합성될 수 있다(Can. J. Chem.42(3), 605 (1964)참조).
화학식 VII 의 카르복실산 클로라이드는 공지되었거나, 상응하는 카르복실산으로부터 일반적인 공지의 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매 중에서, 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드 또는 포스포러스 펜타브로마이드 또는 펜타클로라이드와 주로 수행된다.
화학식 VII 의 클로로포름산 에스테르는, 문헌에 공지되어 있거나, 포스겐 또는 디포스겐과의 반응에 의해, 이에 상응하는 알콜로부터 일반적으로 공지된 방법으로 얻을 수 있다. 반응은 -20 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서 진행된다. 포스겐의 경우, 반응은 염기, 보통 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3 급아민의 존재 하에 수행된다.
화학식 VII 의 술폰산 클로라이드는 공지의 것이거나, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 이에 상응하는 술폰산으로부터 공지의 방법과 유사하게 합성될 수 있다. 반응은 보통 20 내지 180 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매의 존재 하에 또는 용매 없이 수행된다.
화학식 VIII 의 이소시아네이트는 공지의 것이거나, 문헌에 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 따라서 예컨데, 화학식 R8-Hal 의 적절한 알킬 할로게나이드는 문헌[Synthesis1978, 760]과 유사하게 포타슘 시아나이트와 반응될 수 있다. 또한, 화학식 R8-CONH2의 산 아미드와 옥살릴 클로라이드를 반응시키고, 화학식 R8-CON3의 산 아지드를 열분해하거나, 또는 화학식 R8-NH2의 아민을 포스겐과 반응시키는 방법도 있다(Ann.Chem.562, 110과 유사).
화학식 VIII 의 이소티오시아네이트는 문헌에 공지되어 있거나, 공지의 방법과 유사하게 합성할 수 있다. 화학식 R8-NH2의 아민을 바람직하게는 문헌[Chem. Ber.74, 1375]와 유사하게 알칼리 조건 하에서 카본 디술피드와 반응하도록 한다.
화학식 VII 의 카르복실산 할로게나이드, 술폰산 할로게나이드 또는 클로로포름산 에스테르와 화학식 VI 의 아민과의 반응은, -10 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 보조 염기를 첨가함으로서 보통 수행된다.
화학식 I 의 화합물은 1 또는 수개의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 라세미또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지 방법으로 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화로 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은, 예컨데 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르술폰산과 같은 광학적 활성산 또는 예컨데 D- 또는 L-α-페닐-에틸아민, 에페드린, 퀴니딘 또는 신코니딘과 같은 광학적 활성 아민과 반응함으로서 라세미 혼합물로부터 형성된다.
알칼리 염, Ca 또는 Mg 염과 같은 알칼리토 염, 암모늄염, 아세테이트 또는 히드로클로라이드는 무기 또는 유기 염기 또는 무기산으로 적정하는 것과 같은 보통의 방법으로 제조되는 약리학적으로 허용 가능한 염(예컨데, 수산화나트륨, 포타슘 히드록시드, 수성 암모니아, 트리에틸아민과 같은 C1-C4-알킬-아민 또는 염산)이 주로 사용된다. 염은 보통 물/아세톤으로부터 재침전에 의해 정제된다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 신규한 물질 및 이의 염은, 액체 또는 고체 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러므로, 모든 통상적 투여 형태, 예컨데, 정제, 캅셀제, 코팅정제, 시럽제, 액제, 현탁제등을 고려할 수 있다. 주사용액제에서 통상적인 안정화제, 가용화제 및 완충제와 같은 첨가제를 함유하는 물은 바람직하게는 주사용 매질로 사용된다.
상기 첨가제는, 예컨데, 점도를 조절하는 고분자 중합체(예컨데, 액체 폴리에틸렌 옥시드), 타르타르산염 및 시트르산염 완충액, 에탄올, 착제(예컨데, 에틸렌디아민테트라-아세트산 및 이의 비독성염)이다. 주사용액제용 액체 담체 물질은 멸균이어야 하며, 바람직하게는 앰플에 분산된다. 고체 담체 물질, 예컨데, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 탈쿰, 고분산 실리스산, 고분자 지방산(예컨데, 스테아르산), 젤라틴, 한천, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방, 고체 고분자 중합체(예컨데, 폴리에틸렌 글리콜)이며; 적절한 경구용 제제는 향미제 및 감미제를 선택적으로 함유할 수 있다.
용량은 투여 방법, 종, 연령 및/또는 개인의 건강 상태와 같은 다양한 인자에 따라 다를 수 있다. 매일 투여될 용량은 약 10 내지 1000 mg/1인, 바람직하게는 100 내지 500 mg/1인 이고, 단일 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 약리학적 활성 화합물로 전환된다. 가장 통상적인 프로드러그는 카르복실산 에스테르이다.
본 발명의 영역 내에서, 실시예에서 언급된 화합물 및 청구항에 언급된 모든 의미의 치환체를 배합함으로서 유도될 수 있는 화합물에 부가하여 하기 바르비투르산 유도체가 바람직하다 :
1. 5-(N-벤질-N-옥틸)-5-페닐-바르비투르산
2. 5-(N-벤질-N-페네틸)-5-페닐-바르비투르산
3. 5-(N-벤질-N-[2-(4-피리딜)에틸)]-5-페닐-바르비투르산
4. 5-(N-벤질-N-[2-(3-피리딜)에틸]-5-페닐-바르비투르산
5. 5-(N-벤질-N-[2-(2-피리딜)에틸]-5-페닐-바르비투르산
6. 5-(N-벤질-N-[2-(2-티오페닐)에틸]-5-페닐-바르비투르산
7. 5-[N-(3-메틸부틸)-N-(3-페닐프로필)]-5-페닐-바르비투르산
8. 5-(N-벤질-N-[3-(4-피리딜)프로필])-5-페닐-바르비투르산
9. 5-(N-벤질-N-[2-(2-이미다졸릴)에틸])-5-페닐-바르비투르산
10. 5-(N-벤질-N-[2-(l-이미다졸릴)에틸])-5-페닐-바르비투르산
11. 5-(N-부틸-N-페닐알라니닐)-5-페닐-바르비투르산
12. 5-(N-부틸-N-트립토파닐)-5-페닐-바르비투르산
13. 5-(N-벤질-N-시클로헥실)-5-페닐-바르비투르산
14. 5-[N-벤질-N-(2-피리딜)]-5-페닐-바르비투르산
15. 5-[N-부틸-N-(4-피페리디닐)]-5-페닐-바르비투르산
16. 5-[N-벤질-N-(2-이미다졸릴)]-5-페닐-바르비투르산
17. 5-(N-옥틸-N-페닐)-5-페닐-바르비투르산
18. 5-[N-(2-나프틸)-N-프로필]-5-페닐-바르비투르산
19. 5-[N-(4-테트라히드로퀴놀리닐)-N-프로필]-5-페닐-바르비투르산
20. 5-[N-벤질-N-(2-티오페닐)]-5-페닐-바르비투르산
21. 5-[N-(3-메틸부틸)-N-[3-(4-피리딜)프로필)]-5-페닐-바르비투르산
22. 5-[N-(7-메틸옥틸)-N-[3-(2-피리딜)프로필)]-5-페닐-바르비투르산
23. 5-(N-(2-히드록시헥실)-N-[3-(3-피리딜)프로필])-5-페닐-바르비투르산
24. 5-(N-벤질-N-헥사노일)-5-페닐-바르비투르산
25. 5-(N-벤질-N-옥타노일)-5-페닐-바르비투르산
26. 5-(N-벤질-N-옥탄술포닐)-5-페닐-바르비투르산
27. 5-[N-부틸-N-(2-나프틸술포닐)]-5-페닐-바르비투르산
28. 5-(N-헥실옥시카르보닐-N-프로필)-5-페닐-바르비투르산
29. 5-(N-(4-메톡시-페닐술포닐)-N-헥실]-5-페닐-바르비투르산
30. 5-[N-(4-부톡시-페닐술포닐)]-N-헥실]-5-페닐-바르비투르산
31. 5-[N-벤질-N-(2-페네틸)]-5-(4-피리딜) 바르비투르산
32. 5-[N-벤질-N-(2-페네틸)]-5-(2-피리딜) 바르비투르산
33. 5-(N,N-디펜틸)-5-(4-피페리디닐)바르비투르산
34. 5-(N,N-디옥틸)-5-(2-티오페닐)바르비투르산
35. 5-(N-벤질-N-[2-(2-피리딜)에틸]-5-(3-이미다졸릴) 바르비투르산
36. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(4-피리딜) 바르비투르산
37. 5-(1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(3-피리딜) 바르비투르산
38. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(2-피리딜) 바르비투르산
39. 5-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(4-피페리디닐) 바르비투르산
40. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(2-티오페닐) 바르비투르산
41. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(4-이미다졸릴) 바르비투르산
42. 5-벤질-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]바르비투르산
43. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(2-페네틸) 바르비투르산
44. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(1-나프틸) 바르비투르산
45. 5-(1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(2-나프틸) 바르비투르산
46. 5-(2-퀴놀리닐)-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐] 바르비투르산
47. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(1-이소퀴놀리닐) 바르비투르산
48. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(2-테트라히드로-퀴놀리닐)바르비투르산
49. 5-(2-인돌릴)-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐] 바르비투르산
50. 5-(2-벤즈이미다졸릴)-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐] 바르비투르산
51. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-옥틸-바르비투르산
52. 5-데실-5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]) 바르비투르산
53. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-운데실-바르비투르산
54. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(7-메틸-옥틸)바르비투르산
55. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(8-히드록시-옥틸)바르비투르산
56. 5-(8-아미노옥틸)-5-(1-[4-(2-히드록시에틸) 피페라지닐])바르비투르산
57. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(2-펜-에틸)바르비투르산
58. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐l)-5-(4-페닐-부틸)바르비투르산
59. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(6-페닐-헥실)바르비투르산
60. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-[6-(4-메틸페닐)헥실]바르비투르산
61. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(2-피리딜메틸)바르비투르산
62. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(4-이미다졸릴메틸)바르비투르산
63. 5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-(1-이미다졸릴메틸)바르비투르산
64. 5-페닐-5-(1-(4-프로필)피페라지닐]바르비투르산
65. 5-페닐-5-(l-테트라히드로퀴놀리닐)바르비투르산
66. 5 -페닐-5-(l-테트라히드로이소퀴놀리닐)바르비투르산
67. 5-페닐-5-[2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조(g)이소-퀴놀리닐]바르비투르산
68. 5-[2-(2-아자-비시클로[9.4.0]펜타데실)]-5-페닐-바르비투르산
69. 5-[2-(2,11-디아자-12-옥소-비시클로[9.4.O]펜타데실)]-5-페닐-바르비투르산
70. 5 -(1-[4-(l -옥소-프로필)]피페리디닐)-5-페닐-바르비투르산
71. 5-[1-(3-옥소-4-프로필)]피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
72. 5-페닐-5-[1-(4-프로필)피페라지닐]바르비투르산
73. 5-[1-(3,5-디히드록시-4-프로필)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
74. 5-(4-클로로페닐)-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐] 바르비투르산
75. 5-(4-클로로벤질)-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐] 바르비투르산
76. 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-(4-메톡시벤질) 바르비투르산
77. 3-메틸-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
78. 1-이소프로필-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
79. 3-아세틸-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
80. 5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-2-티오-바르비투르산
81. 2-이미노-5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
82. 5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-2,4,6-트리이미노-바르비투르산
83. 4,6-디이미노-5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
84. 5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-2,4,6-트리티오-바르비투르산
85. 5-(6-아미노헥실)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
86. 5-(6-포르밀아미노헥실)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
87. 5-(6-아세틸아미노헥실)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
88. 5-[7-(에톡시카르보닐)헵틸]-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
89. 5-(8-히드록시옥틸)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
90. 5-(7-카르복시헵틸)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
91. 5-[7-(아미노카르보닐)헵틸]-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
92. 5-[3-((아미노카르보닐메틸)아미노카르보닐)프로필]-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
93. 5-[6-(메틸아미노)헥실]-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
94. 5-[4-(n-프로필옥시)부틸]-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
95. 5-[2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸]-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
96. 5-[2-(2-(에톡시)에톡시)에틸]-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
97. 5-데실-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
98. 5-옥틸-5-[N-(4-(히드록시술포닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
99. 5-옥틸-5-[N-(4-(아미노술포닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
100. 5-옥틸-5-[N-(4-시아노페닐)피페라지닐]바르비투르산
101. 5-옥틸-5-[N-(4-카르복시페닐)피페라지닐]바르비투르산
102. 5-옥틸-5-[N-(4-(부톡시카르보닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
103. 5-옥틸-5-[N-(4-(아미디노)페닐)피페라지닐]바르비투르산
104. 5-옥틸-5-[N-(4-(아미노티오카르보닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
105. 5-옥틸-5-[N-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
106. 5-옥틸-5-[N-(4-(아미노카르보닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
107. 5-옥틸-5-[N-(4-(메틸카르보닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
108. 5-옥틸-5-[N-(4-(디메틸포스포닐)페닐)피페라지닐]바르비투르산
109. 5-옥틸-5-[N-(4-(아미노)페닐)피페라지닐]바르비투르산
110. 5-옥틸-5-[N-(4-(아세틸아미노)페닐)피페리지닐]바르비투르산
111. 5-옥틸-5-[N-(4-(트리플루오로아세틸아미노)페닐)피페라지닐]바르비투르산
112. 5-옥틸-5-[N-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)피페라지닐]바르비투르산
113. 5-옥틸-5-[N-(5-니트로피리드-2-일)피페라지닐]바르비투르산
114. 5-옥틸-5-[N-(N-옥시피리드-4-일)피페라지닐]바르비투르산
115. 5-옥틸-5-[N-(4-(5-트리아졸릴)페닐)피페라지닐]바르비투르산
116. 5-옥틸-5-[(N-벤조일-N-벤질)아미노]바르비투르산
117. 5-[4-(페닐)페닐]-5-[(N-벤조일-N-벤질)아미노]바르비투르산
118. 5-(4-[4-니트로페닐)피페라지닐])-5-옥틸-바르비투르산
119. N-벤질-3-(4-니트로-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아크릴아미드
120. 5-[4-(페닐)페닐]-5-[(N-벤조일-N-벤질)아미노]-바르비투르산
121. N-벤질-2-(3-브로모-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세타미드
실시예 1
5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐])-5-페닐-바르비투르산
5-브로모-5-페닐 바르비투르산(Acta Chim. Acad. Sci. Hung.107139-45(1981))(7 mmol) 및 N-(2-히드록시-에틸)-피페라진(8 mmol)을 40 ml 무수 에틴올에 현탁시킨다. 3 시간 동안 환류한 후 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 3:1)하여 정제한다. 이소프로판올로부터 재결정함으로서 무색 결정을 수득한다. 수율 56 %. Fp. 238 - 40 ℃(분해).
실시예 2
5-(1-[4-(4-메틸페닐)메틸]피페라지닐)-5-페닐-바르비투르산
5-브로모-5-페닐 바르비투르산(7 mmol) 및 N-(메틸-p-톨릴)-피페라진(8 mmol)을 40 ml 무수 에탄올에 현탁시킨다. 2 시간 동안 환류한 후 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 흡입 제거한 후, 20 ml 디에틸 에테르로 다시 세척하고, 건조한다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(아세톤)하여 정제한다. 무색 결정을 수득한다. 수율 72 %. Fp. 247 - 48 ℃.
실시예 3
5-(1-[4-(4-(4-메틸페닐)부틸]피페라지닐]-5-페닐-바르비투르산
4-(p-톨릴)-부틸 브로마이드
화합물을 문헌[Synth. Commun.22(20)2945-8(1992)]과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 91 % 무색 오일.
페닐-(4-(p-톨릴)-부틸)-말론산 디에틸 에스테르
5 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 페닐말론산 디에틸 에스테르(8.8 mmol)을 20 ml 무수 테트라히드로푸란 및 소듐 히드리드(9.7 mmol)에 적가한다. 그리고나서, 10 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 4-p-톨릴부틸 브로마이드(8.8 mmol)을 15 분 후에 가한다. 3 일간 환류 하에 가열한다. 용매를 진공 하에 농축한다. 잔류물을 50 ml 에틸 아세테이트로 수합하고 2 ×50 ml 물로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 증발 농축한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 9:1)하여 정제한다. 수율 55 % 무색 오일.
5-1-[4-(4-(4-메틸페닐)부틸]피페라지닐)-5-페닐-바르비투르산
우레아(4.6 mmol) 및 페닐-(4-(p-톨릴)-부틸)-말론산 디에틸 에스테르(3.1 mmol)을 무수 에탄올 중의 소듐 에틸레이트(6.2 mmol) 용액에 가한다. 12 시간 동안 환류 하에 가열하고, 진공 하에 농축 한 후, 잔류물을 15 ml 물로 수합한다. 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1 - 2 로 맞추고, 2 ×30 ml 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 증발 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 3:1)하여 정제한다. 수율 46 % 무색 결정 ; Fp. 163 - 5℃.
실시예 4
5-(1-[4-(2-히드록시에틸)피페리디닐])-5-페닐-바르비투르산
14.6 g(50 mmol)의 페닐말론산 디에틸 에스테르 및 10 g(166 mmol)의 우레아를 차례로 40 ml 메탄올 중 나트륨 1.3 g 에 교반하면서 서서히 가한다. 약간끓이면서 2 시간 동안 가열한다. 이 과정에서 침전이 형성된다. 이를 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 연속적으로 12.9 g(100 mmol)의 4-(2-히드록시에틸)피페리딘, 13.8 g(100 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 2.87 ml(112.3 mmol)의 브롬과 서서히 혼합한다. 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 비점까지 서서히 가열하여 환류 하에 1 시간 동안 끓인다. 냉각시킨 후, 240 ml 1 N 질산에 붓고, 용액을 톨루엔으로 1 회 세척하고, 포화 소듐 아세테이트 용액으로 중화한다. 열 에탄올 중에 수합한 윤기있는 덩어리가 침전된다. 고온 용액을 혼탁도가 시작될 때까지 활성 탄소로 처리하고, 온수와 혼합한다. 냉각 후 결정을 흡입 여과한다. 수율 7.3 g = 44 % ; Fp.: 222 - 223 ℃.
실시예 5
5-페닐-5-(1-피페리디닐)바르비투르산
수율 92 % ; Fp. : 244 - 246 ℃ 로 5-페닐-5-(1-피페리디닐)바르비투르산을 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 6
5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
수율 39 % ; Fp. : 241 - 242 ℃ 로 5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산(에탄올로부터)을, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신 4-히드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 7
5-[1-(4,4-디메틸)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
수율 69 % ; Fp. : 238 - 240 ℃ 로 5-[1-(4,4-디메틸)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산(에탄올/물로부터)을, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신 4,4-디메틸-피페리딘을 사용하여 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 8
5-[1-(4-메틸)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
수율 87 % ; Fp. : 208 - 209 ℃ 로 5-[1-(4-메틸)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산(메탄올/물로부터)을, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신 4-메틸-피페리딘을 사용하여 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 9
5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산
수율 67 % ; Fp. : 184 - 185 ℃ 로 5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]-5-페닐-바르비투르산(에탄올/물로부터)을, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 10
5-에틸-5-[1-(4-메틸)피페리디닐]바르비투르산
14.1 g(75 mmol)의 에틸말론산 디에틸 에스테르 및 연속적으로 15 g(264 mmol)의 우레아를 60 ml 의 메탄올 중 나트륨 1.95 g 에 교반하면서 서서히 가한다. 2 시간 동안 끓인 후에 침전이 형성된다. 10 내지 15 ℃로 냉각한 후에, 연속적으로 15 g(15 mmol)의 4-메틸피페리딘, 21 g(150 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 4.3 ml(168 mmol)의 브롬과 서서히 혼합한다. 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 서서히 가열하여 끓이고, 환류 하에 1 시간 동안 가열한다. 냉각 후 360 ml 의 1 N 질산에 붓고, 용액을 톨루엔으로 1 회 세척하고, 과량의 포화 소듐 아세테이트 용액과 혼합한다. 침전된 침전물을 활성 탄소를 가하여 에탄올로부터 재결정한다. 수율 : 4.4 g = 23 % ; Fp. : 194 - 195 ℃.
실시예 11
5-에틸-5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]바르비투르산
수율 15 % ; Fp. : 201 - 202 ℃ 로 5-에틸-5-[1-(4-메톡시)피페리디닐]바르비투르산을 4-메틸피페리딘 대신 4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 10 과 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 12
5-에틸-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]바르비투르산
수율 5 % ; Fp. : 110 - 112 ℃ 로 5-에틸-5-[1-(4-히드록시)피페리디닐]바르비투르산(에탄올로부터)을 4-메톡시피페리딘 대신 4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 10 과 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 13
5-에틸-5-[1-(4-(2-히드록시에틸)피페리디닐]바르비투르산
수율 17 % ; Fp. : 238 - 240 ℃ 로 5-에틸-5-[1-(4-(2-히드록시에틸)피페리디닐]바르비투르산(메탄올로부터)을 4-메틸피페리딘 대신 4-(2-히드록시에틸)피페리딘을 사용하여 실시예 10 과 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 14
5-(4-메톡시페닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 에틸 4-메톡시페닐아세테이트의 제조
30 ml 의 에탄올 중의 4-메톡시페닐아세트산(2 g) 및 파라-톨루엔술폰산(230 mg) 용액을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기 추출물을 수집하고, 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하여, 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 2.14 g 의 생성물을 수득한다.
b) 에틸 4-메톡시페닐 말로네이트의 제조
90 ml의 디에틸카르보네이트중의 에틸 4-메톡시페닐아세테이트(27.8 g) 및 나트륨(3.68 g)의 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고 아세트산으로 중화한다. 수성상을 디에틸 에테르로 2 회 추출한다. 유기 추출물을 푸울링(pooling)하여 1 N 수산화나트륨으로 2 회, 물로 1 회 세척한 후, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조한다. 34.2 g의 생성물을 수득한다.
c) 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산의 제조
50 ml 의 에탄올 중의 660 mg 의 나트륨 용액에 3.86 g 의 에틸 4-메톡시페닐 말로네이트 및 1.28 g 의 우레아를 가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 백색 고체를 분리하고, 이를 여과 수집하고 15 ml 의 물에 재용해시킨다. 용액을 6 N 염산을 가하여 pH = 1 - 2 로 산성화시킨다. 백색 고체를분리하고, 이를 여과하고 필터 상에 물로 세척한다. 50 ℃에서 수 시간 진공 건조한 후에, 2.28 g 의 생성물을 수득한다.
d) 5-브로모-5-(4-메톡시페닐)바르비투르산의 제조
아이스 배쓰로 0 내지 5 ℃ 로 냉각시킨, 3 ml 의 물 중 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산(222 mg)의 현탁액에, 136 ㎕ 의 48 % 브롬화수소산 및 56 ㎕ 의 브롬을 적가한다. 10 ℃ 미만의 온도에서 1 시간 후에, 분리된 고체를 여과 수집하고, 필터 상에서 물로 세척한다. 고체를 진공 하 50 ℃에서 수 시간 건조하여 283 mg 의 생성물을 수득한다.
e) 표제 화합물의 제조
260 ml 의 메탄올 중 5-브로모-5-(4-메톡시페닐)바르비투르산(11.5 g) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(15.775 g) 용액을 2 시간 동안 환류한 후, 분리된 고체를 여과 수집하고, 100 ml 의 메탄올에 재용해시킨 후, 1 시간 동안 환류하여 가열한다. 고체를 다시 여과하고, 80 ℃에서 진공 건조하여 메탄올 8 내지 9 %를 함유하는 생성물 9 g을 수득한다. 고체를 40 ml 의 1 N 염산에 용해시킨 후, 용액을 탄산수소나트륨 3.42 g 으로 염기화시키고, 0 내지 5 ℃에서 4 시간 동안 냉각한다. 생성물을 여과하여 회수하고, 진공 하 80 ℃에서 수 시간 동안 건조하여, 융점 247 내지 248 ℃ 인 순수한 생성물 8.55 g을 수득한다.
실시예 15
5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-[4-(2-(히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드의 제조
150 ml 의 톨루엔 중 3-(4-메톡시페닐)프로피온산(10 g)의 현탁액에 8 ml 의 티오닐 클로라이드를 가하고, 혼합물을 65 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 용매를 감압 하에 증발 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 농축 건조한다. 상기 단계를 2 회 반복한다. 황색 오일인 생성물 11 g을 수득한다.
b) 5-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]바르비투르산의 제조
48 ml 의 피리딘 중 바르비투르산(6.4 g)의 현탁액에 11 g 의 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 6 N 염산을 가함으로서 pH = 1 로 산성화한다. 고체를 침전시키고, 이를 여과하여 메탄올 중에 재현탁시킨다. 현탁액을 15 분 동안 교반하고, 고체를 여과 회수하여 융점 248 내지 250 ℃ 인 생성물 12.2 g을 수득한다.
c) 5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산의 제조
100 ml 의 아세트산 중 10 g 의 5-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]바르비투르산의 현탁액에 4.5 g 의 소듐 시아노보로히드리드를 부분씩 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃로 가열한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음에 붓는다. 30 분 후에, 고체를 여과하여 회수하고, 진공 하 50 ℃에서 건조하여 융점195 내지 197 ℃인 생성물 8.74 g을 수득한다.
d) 5-브로모-5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산의 제조
110 ml 의 사염화탄소 중 5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산(2.5 g), N-브로모숙신이미드(2 g) 및 디벤조일 퍼옥시드(촉매량)의 혼합물을 약 1 시간동안 환류한 후, 분리된 고체를 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 실리카 겔 케이크를 통해 여과하여 숙신이미드 잔류물을 제거한다. 이어서, 유기상을 농축 건조하고, 잔류물을 디에틸에테르/사염화탄소 혼합물로부터 결정시킨다. 여과하고 진공 하 60 ℃에서 건조된 담황색 고체를 분리하여 융점 113 내지 114 ℃인 생성물 2.8 g을 수득한다.
e) 표제 화합물의 제조
25 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산(710 mg) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(281 mg)의 혼합물을 4 시간 동안 환류한다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 1 N 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성상을 pH = 6 내지 7 로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 30 mg 의 생성물을 수득한다.
실시예 16
5-페닐-5-[4-(2-히드록시에틸리딘)피페리디닐]바르비투르산
a) 4-(에톡시카르보닐메틸리덴)피페리딘의 제조
0 ℃ 로 냉각하고 질소 대기 하에 유지시킨, 30 ml 의 테트라히드로푸란 중 소듐 히드리드(2.6 g)의 현탁액에, 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해된 13 ml 의 트리에틸포스포노아세테이트를 적가한다. 그리고나서 온도를 실온으로 한 후, 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, THF 중 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드(10 g)의 용액에 2.6 g 의 소듐 히드리드를 부분씩 첨가하고, 여과하여 형성된 염화 나트륨을 제거하여 수득된 용액을 적가한다. 첨가가 끝날 때, 온도를 실온으로 하고, 20 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 1 N 염산으로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출한 후, 20 % 수산화나트륨을 가하여 pH = 9 내지 10 으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출한다. 수성상을 염화하고, 다시 클로로포름으로 3 회 추출한다. 푸울된 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일인 생성물 7.1 g을 수득한다.
b) 4-(히드록시에틸리덴)피페리딘의 제조
20 ml 의 톨루엔 중 DIBAL (톨루엔 중 1.5 M 용액) 15 ml의 용액에, 톨루엔 수 ml 에 용해된 0.976 g 의 4-(에톡시카르보닐메틸리덴)피페리딘을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 가스 발생시까지 메탄올을 적가한다. 혼합물을 농축하여 적은 부피로하고, 디에틸 에테르를 가한다 : 백색 고체를 분리하여 여과 제거한다. 유기상을 농축 건조하고, 디에틸 에테르에 재용해시키고 다시 여과한다. 맑은 용액을 농축 건조하여 500 mg 의 생성물을 수득한다.
c) 표제 화합물의 제조
50 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-페닐바르비투르산(2.45 g), 4-(히드록시에틸리덴)피페리딘(1.053 g) 및 트리에틸아민(1.15 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 g ; 용리액 : 에틸 아세테이트/석유 에테르 8 : 2)로 정제하여, 450 mg 의 생성물을 수득한다.
부생성물로 50 mg 의 5-페닐-5-[4-(2-히드록시에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리디닐]바르비투르산을 또한 회수한다.
실시예 17
5-페닐-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-2-티오바르비투르산
a) 디에틸 2-브로모-2-페닐말로네이트의 제조
0 ℃ 및 질소 대기하에 유지된, 200 ml 의 테트라히드로푸란 중 디에틸 2-페닐말로네이트(15 ml)의 용액에 3.475 g 의 소듐 히드리드를 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 실온에 둔다. 0 ℃로 다시 냉각한 후, 반응 혼합물에 14.3 g 의 N-브로모숙신이미드를 가한다. 약 15 분 후, 분리된 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 클로로포름에 재용해시키고 황산 나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물 15.66 g을 수득한다.
b) 디에틸 2-페닐-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]말로네이트의 제조
150 ml 의 디메틸술폭시드 중 디에틸 2-브로모-2-페닐말로네이트(16.8 g)의 용액을 90 내지 100 ℃로 가열한 후, N-(2-히드록시에틸)피페라진(27.9 g)을 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 추가로 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 푸울된 유기 추출물을 1 N 염산으로 세척한다. 수성상을 1 N 수산화나트륨으로 pH = 8 내지 9 로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기 추출물을 수집하고, 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 디에틸에테르/석유 에테르 1 : 1 로부터 결정화하여 융점 63 내지 64 ℃인 생성물 6.5 g을 수득한다.
c) 표제 화합물의 제조
3 ml 의 에탄올 중 나트륨(27 mg) 용액에 218 mg 의 디에틸 2-페닐-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]말로네이트 및 288 mg 의 티오우레아를 가한 후, 혼합물을 약 13 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 140 ㎕ 의 아세트산을 가한 후, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 혼합액에 재용해시킨다. 분리된 고체를 여과 제거하고 여액을 농축 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 로)로 정제하여, 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후에, 융점 250 ℃ 초과인 생성물 30 mg을 수득한다.
실시예 18
5-페닐-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-2-아조바르비투르산
5 ml 의 에탄올 중 나트륨(70 mg)용액에, 218 mg 의 디에틸 2-페닐-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]말로네이트(실시예 4 - 단계 b) 및 172 mg 의 구아니딘 히드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 8 시간 환류한다. 57 mg 의 구아니딘 히드로클로라이드를 추가로 가하고, 혼합물을 6 시간 동안 추가로 환류한다. 온도를 실온으로 하고, 중성이 될 때까지 아세트산을 가한 후, 형성된 고체를 여과제거한다. 여액을 농축 건조하고, 에탄올에 재용해시키고, 이로부터 에틸 아세테이트를 가하여 고체를 분리시킨다. -4 ℃에서 1 시간 후, 백색 고체를 여과하여 회수하고, 메탄올(2 ml)로부터 재결정하여, 진공 하 90 ℃에서 4 시간 동안 건조한 후에, 융점 250 ℃ 초과인 생성물 78 mg을 수득한다.
실시예 19
5-벤질-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 5-벤질리덴바르비투르산의 제조
50 ml 의 물 중 5 g 의 바르비투르산의 현탁액을 완전히 용해될 때까지 가열한 후, 4.3 ml 의 벤즈알데히드를 가한다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 분리된 고체를 여과하고, 물로 수회 세척한 후, 진공 하 100 ℃에서 건조하여, 융점 258 ℃ 초과인 생성물 8.17 g을 수득한다.
b) 5-벤질바르비투르산의 제조
200 ml 의 메탄올 중 5-벤질리덴바르비투르산(4 g)의 현탁액에 1.4 g 의 소듐 보로히드리드를 부분씩 첨가한다. 첨가의 종료로부터 10 분 후, 100 ml 의 물을 가하고, 혼합물을 1 N 염산으로 pH = 2 로 산성화시킨다. 용매를 증발 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 푸울된 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조시킨다. 융점 207 내지 209 ℃인 3.6 g 의 생성물을 결정화시킨다.
c) 5-브로모-5-벤질바르비투르산의 제조
0 내지 5 ℃로 냉각시킨, 15 ml 의 물 중 5-벤질바르비투르산(1.7 g)의 현탁액에, 48 % 브롬화수소산 1 ml를 가하고, 0.437 ml 의 브롬을 반응 혼합물에 추가로 적가한다. 10 ℃ 미만의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과로 분리하고 물로 세척한다. 융점 164 내지 166 ℃ 인 생성물 2.17 g 을 수득한다.
d) 표제 화합물의 제조
50 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-벤질바르비투르산(2.15 g) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진의 용액을 4 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 4 ml 의 트리에틸아민을 가한다. 용매를 증발 제거하고, 백색 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 3:1 혼합액 중에 재용해시킨다. 오렌지색 고체를 결정화시키고 여과로 회수한다. 에탄올로부터 재결정한 후에, 융점 243 내지 246 ℃ 인 생성물 0.62 g 을 수득한다.
실시예 20
5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-(4-히드록시페닐)바르비투르산
a) 5-(4-히드록시페닐)바르비투르산의 제조
-5/-10 ℃ 및 질소 대기 하로 유지한, 5 ml 의 메틸렌 클로라이드 중 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산(222 mg)의 현탁액에, 2 ml 의 메틸렌 클로라이드 중 보론 트리브로마이드(473 ㎕) 용액을 적가한다. -5 ℃에서 2 시간 동안 추가로 교반한 후, 온도를 실온으로 하고, 20 시간동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰로 0 ℃로 다시 냉각하고, 5 % 수산화나트륨을 적가하여 pH = 9 내지 10 으로 염기성화한다. 수성상을 분리하고, 셀라이트 플러그(Celite plug)로 여과하고, 아이스 배쓰로 냉각한 후 37 % 염산으로 pH = 1 로 산성화한다. 백색 고체를 분리하여 1 시간 후에 여과로 분리하고 진공 하 60 ℃에서 건조하여 215mg 의 생성물을 수득한다.
b) 5-[4-(테트라부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산의 제조
20 ml 의 무수 디메틸포름아미드 중 5-(4-히드록시페닐)바르비투르산(1.9 g) 및 tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드(4.68 g)의 용액에 4.4 g 의 이미다졸을 가하고, 혼합물을 55 ℃에서 5 시간동안 가열한다. 온도를 실온으로 하고, 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 푸울된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용액을 농축시켜 백색 고체를 분리하고, 0 ℃에서 하룻밤동안 방치한 후, 여과하여 2.185 g 의 생성물을 수득한다.
c) 5-브로모-5-[(4-tert-부틸디메틸실록시)페닐]바르비투르산의 제조
10ml의 사염화탄소 중 5-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산(330 mg) 및 디벤조일 퍼옥시드(촉매량)의 현탁액에 210 mg 의 N-브로모숙신이미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 260 mg 의 생성물을 수득한다.
d) 5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산의 제조
5 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산(260 mg) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(98 mg)의 용액을 1 시간 동안 환류한 후, 실온으로 하고, 0.3 ml 의 트리에틸아민을 가한다. 용매를 증발 제거하고,잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25 g; 용리액 : 에틸 아세테이트/메탄올 3:1)로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 후 융점 220 내지 221 ℃ 의 생성물 170 mg 을 수득한다.
e) 표제 화합물의 제조
0 ℃로 유지한, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중 5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산(148 mg), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.1 M ; 0.6 ml) 및 아세트산(290 ㎕)의 혼합물을 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(12 g; 용리액 : 에틸 아세테이트/메탄올 3:1)로 정제하여, 에틸 아세테이트로부터 결정화 및 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로부터 재결정한 후, 융점 25 ℃ 초과의 생성물 40 mg 을 수득한다.
실시예 21
5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-(3-히드록시페닐)바르비투르산
a) 에틸 3-히드록시페닐아세테이트의 제조
80 ml 의 에탄올 중 3-히드록시페닐아세트산(5.4 g) 및 파라-톨루엔술폰산(650 mg)의 현탁액을 4 시간 동안 환류한 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로2 회 세척한다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여 황색 오일인 생성물 6.08 g을 수득한다.
b) 에틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐아세테이트의 제조
80 ml 의 무수 디메틸포름아미드 중 에틸 3-히드록시페닐아세테이트(6 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(6 g)의 용액에 5.66 g 의 이미다졸을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 푸울된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하여 황색 오일인 생성물 10 g을 수득한다.
c) 디에틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐말로네이트의 제조
25 ml 의 디에틸카르보네이트 중 에틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐아세테이트(10 g) 용액에 0.86 g 의 나트륨을 부분씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물(90 ml)에 붓는다. 아세트산으로 pH = 6 으로 pH를 조정하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일 10 g을 수득하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하여 생성물 2.45 g을 수득한다.
d) 5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산의 제조
15 ml 의 에탄올 중 디에틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐말로네이트(1.5 g) 용액에 0.445 g 의 나트륨 에톡시드 및 0.295 g 의 우레아를 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과한다. 고체를 물에 재용해시키고, 6 N 염산으로 pH = 1 내지 2 로 pH를 조정하고, 침전된 고체를 여과로 회수한다. 여액을 농축하여 에탄올을 제거한 후, 용액을 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축 건조하여 미리 여과된 고체(350 mg)로 푸울된 잔류물 250 mg을 수득한다. 이렇게 수득된 잔류물은 데-실릴화 유도체와 함께 생성물의 혼합물을 함유한다.
상기 잔류물(550 mg)을 무수 디메틸포름아미드 5 ml 에 용해시키고, 790 mg 의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 745 mg 의 이미다졸을 연속적으로 가한다. 혼합물을 55 ℃로 5 시간 동안 가열한다. 추가로 75 mg 의 이미다졸 및 79 mg 의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가하고, 추가로 1 시간 더 가열한다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 푸울된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용액을 농축하고, 백색 고체가 침전된다. 710 mg 의 생성물이 여과로 회수된다.
e) 5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-5-브로모바르비투르산의 제조
10 ml 의 사염화탄소 중 5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산(680 mg), N-브로모숙신이미드(432 mg) 및 디벤조일 퍼옥시드(촉매량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트/헥산 7:3)로 정제하여 융점 170 내지 172 ℃의 생성물 550 mg을 수득한다.
f) 5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산의 제조
10 ml 의 메탄올 중 5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-5-브로모바르비투르산(444 mg) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(420 mg)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(13 g ; 용리액 : 에틸 아세테이트/메탄올 3 : 1)로 정제하여 생성물 70 mg 을 수득한다.
g) 표제 화합물의 제조
0 ℃ 및 질소 대기 하로 유지한, 12 ml 의 테트라히드로푸란 중 5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]바르비투르산(170 mg)의 용액에, 333 ㎕ 의 아세트산 및 0.69 ml 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가한다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(15 g ; 용리액 : 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1)로 정제하여, 메탄올로부터 결정화한 후에, 융점 219 내지 221 ℃인 35 mg 의 생성물을 수득한다.
실시예 22
5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-5-(4-메틸페닐)바르비투르산
a) 5-(4-메틸페닐)바르비투르산의 제조
12 ml 의 에탄올 중 나트륨(184 mg)의 용액에, 0.95 ml 의 디에틸 2-(4-메틸페닐)말로네이트 및 360 mg 의 우레아를 가한 후, 혼합물을 3 시간 동안 환류한다.백색 고체를 분리하고, 이를 여과하고, 4 ml 의 물에 재용해시킨다. 용액에 6 N 염산을 가하여 pH = 1 내지 2 로 산성화시킨다. 백색 고체를 분리하고, 이를 여과로 수집하여, 15 ml 의 물로 세척하고, 진공 하에 건조한다. 융점 271 ℃ 인 생성물 619 mg 을 수득한다.
b) 5-브로모-5-(4-메틸페닐)바르비투르산의 제조
교반하면서 10 ℃ 로 유지한, 2 ml 의 물 중 5-(4-메틸페닐)바르비투르산(218 mg)의 현탁액에, 136 ㎕ 의 48 % 브롬화수소산을 가한 후, 56 ㎕ 의 브롬을 적가하고, 3 시간 동안 교반한다. 형성된 침전을 여과로 회수하고, 물로 세척한 후, 진공 하에 건조하여 융점 210 내지 213 ℃인 270 mg 의 생성물을 수득한다.
c) 표제 화합물의 제조
60 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-(4-메틸페닐)바르비투르산(3.1 g) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(1.53 g) 용액을 3 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 1 N 염산에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 세척한다. 수성상을 1 N 수산화 나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 농축 건조하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100 g; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 3 : 1)로 정제하여, 용매를 증발시킨 후에, 히드로브로마이드인 생성물 1.97 g을 수득한다.
염의 에틸 아세테이트 현탁액(200 ml)을 50 ml 의 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 처리 및 수성상을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 유리 염기를 수득한다. 푸울된 유기 추출물을 농축 건조함으로서 1.18 g 의 생성물을 수득한다.
실시예 23
5-옥틸-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 디에틸 2-옥틸말로네이트의 제조
100 ml 의 에탄올 중 2.63 g 의 나트륨 용액에 10 ml 의 에탄올 중 19.1 ml 의 디에틸말로네이트 용액을 적가한다. 혼합물에 10 ml의 에탄올에 용해된 20.4 ml 의 1-브로모옥탄을 연속적으로 가한 후, 혼합물을 6 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축하여 적은 부피로하고, 잔류물을 인산수소나트륨의 포화 수용액(200 ml) 및 에틸 아세테이트(200 ml)사이에 분획시킨다. 유기상을 75 ml 의 물 및 75 ml 의 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하여 오일인 생성물 31.8 g을 수득한다.
b) 5-옥틸바르비투르산의 제조
400 ml 의 무수 에탄올 중 나트륨(5.32 g) 의 용액에, 50 ml 에탄올 중 디에틸 2-옥틸말로네이트(31.5 g) 용액 및 연속적으로 10.27 g 의 우레아를 가한 후, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한다. 혼합물을 실온으로 빠르게 냉각하고,형성된 고체를 여과로 회수하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 200 ml 의 물에 용해시키고, pH 1.5 내지 2 가 될 때까지 6 N 염산으로 산성화한다. 고체를 분리한다. 혼합물에 200 ml 의 에틸 아세테이트를 가하고, 2 시간 동안 교반한 후, 추가로 800 ml 의 따뜻한 에틸 아세테이트를 가한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 200 ml 의 에틸 아세테이트로 세척한다. 푸울된 유기상을 250 ml 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조한다. 21.03 g 의 생성물을 수득한다.
c) 5-브로모-5-옥틸바르비투르산의 제조
0 내지 5 ℃로 냉각시킨, 120 ml 의 물 중 5-옥틸바르비투르산(20 g)의 현탁액에, 12 ml 의 48% 브롬화수소산을 가하고, 연속적으로 4.72 ml 의 브롬을 적가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 분리된 백색 고체를 여과로 회수하고, 물로 세척한 후, 200 ml 의 디에틸 에테르 및 100 ml 의 물 사이에 분획시킨다. 수성상을 50 ml 의 디에틸 에테르로 추가로 추출한다. 푸울된 유기상을 75 ml 의 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 농축 건조한다. 백색 고체인 생성물 25.8 g 을 수득한다.
d) 표제 화합물의 제조
질소 대기 하 및 5 내지 10 ℃로 유지한, 70 ml 의 디메틸술폭시드 중 5-브로모-5-옥틸바르비투르산(23.52 g) 용액에, N-(2-히드록시에틸)피페라진(36.2 ml)을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반하면서 물(1 l)에 붓고, 아이스 배쓰에서 냉각시킨다. 분리된 백색 고체를 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 40 ℃에서 진공 건조시켜서, 에탄올(140 ml)로부터 결정화시킨 후에, 백색 고체인 융점 183 내지 184 ℃의 생성물 10.91 g을 수득한다.
실시예 24
5-나프틸-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 에틸 2-나프틸아세테이트의 제조
50 ml 의 에탄올 중 2-나프틸아세트산(5 g)의 용액에 0.5 g 의 파라-톨루엔술폰산을 가한 후, 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2 회 세척하고, 염수로 1 회 세척한 후, 푸울된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조한다. 황색 오일인 생성물 5.64 g을 수득한다.
b) 디에틸 2-나프틸말로네이트의 제조
실온 및 교반을 유지한, 23.3 ml 의 디에틸 카르보네이트 중 에틸 2-나프틸아세테이트(2 g)의 용액에, 0.232 g 의 나트륨을 부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한 후, 미반응의 디에틸카르보네이트를 제거하기 위해서 농축하고, 20 ml 의 냉수를 가한다. 생성된 혼합물을 약산이 될 때까지 아세트산으로 산성화한 후, 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 푸울된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여, 디에틸 에테르(19 ml)로부터 재결정한 후에, 백색 고체인 생성물 1.015 g을 수득한다.
c) 5-나프틸바르비투르산의 제조
30 ml 의 무수 에탄올 중 나트륨(0.32 g)의 용액에, 디에틸 2-나프틸말로네이트(2 g) 및 연속적으로 우레아(0.63 g)을 가한다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 분리된 고체를 여과로 회수한 후, 7 ml 의 물에 용해시키고, 6 N 염산으로 pH = 1 로 산성화한다. 백색 고체가 침전되고, 교반 30 분 후, 이를 여과하고 물로 세척한다. 고체를 밤새도록 진공 하 40 ℃에서 건조하여, 0.96 g 의 생성물을 수득한다.
d) 5-브로모-5-나프틸바르비투르산의 제조
0 ℃로 냉각되고 교반을 유지한, 1.5 ml 의 95 % 에탄올 중 5-나프틸바르비투르산(0.2 g) 현탁액에, 48 % 브롬화수소산(0.5 ml) 및 연속적으로 4.4 ㎕ 의 브롬을 적가한다. 실온에서 교반하면서 4 시간 후, 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 진공 하 40 ℃에서 밤새도록 건조시킨다. 0.25 g 의 생성물이 수득된다.
e) 표제 화합물의 제조
3.5 ml 의 에탄올 중 5-브로모-5-나프틸바르비투르산(0.24 g)의 현탁액에1.5 ml 의 에탄올 중 N-(2-히드록시에틸)피페라지온(0.112 g)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류한 후, 실온에서 냉각하고 분리된 고체를 여과 제거한다. 여액에 100 ㎕ 의 트리에틸아민을 가한 후, 용매를 증발 제거하여 0.364 g 의 고체를 수득하여, 메탄올(4.5 ml) 및 에틸 아세테이트(10 ml)의 혼합물로부터 재결정한다. 수득된 고체(70 mg)을 교반하면서 에틸 아세테이트/물 혼합물로 2 시간 동안 세척하고, 진공 하 40 ℃에서 8 시간 동안 건조하여, 생성물 60 mg을 수득한다.
실시예 25
5-(4'-비페닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 에틸 (4'-비페닐)아세테이트의 제조
60 ml 의 에탄올 중 (4'-비페닐)아세트산(6.4 g)의 현탁액에 1.1 g 의 파라-톨루엔술폰산을 가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 30 분 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 생성된 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 3 회 및 염수로 1 회 세척한다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여 황색 오일인 생성물 7.1 g 을 수득한다.
b) 디에틸 (4'-비페닐)말로네이트의 제조
질소 대기 하에 유지시킨, 60 ml 의 디에틸카르보네이트 중 에틸 (4'-비페닐)아세테이트(7.1 g) 용액에, 나트륨(0.734 g)을 부분씩 첨가하고, 120 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 65 ml 의 냉수에 용해시키고, 아세트산으로 pH = 5 내지 6 에 이를 때까지 산성화시킨다. 수성상을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 푸울된 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고, 농축 건조한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/디에틸 에테르 9.4:0.6)로 정제하여 융점 51 내지 53 ℃인 생성물 7.05 g을 수득한다.
c) 5-(4'-비페닐)바르비투르산의 제조
40 ml 의 무수 에탄올 중 나트륨(0.322 g) 의 용액에 디에틸 (4'-비페닐)말로네이트(2.2 g) 및 연속적으로 우레아(0.63 g)을 가한다. 반응 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하여 회수한다. 수득된 고체를 40 ml 의 온수에 재용해시키고, 생성된 수성상을 6 N 염산으로 pH = 1 로 산성화시킨다. 분리된 고체를 15 분 동안 교반한 후, 여과하고, 60 ℃에서 진공 하에 건조한다. 융점 240 ℃ 초과인 생성물 1.1 g을 수득한다.
d) 5-브로모-5-(4'-비페닐)바르비투르산의 제조
0 ℃로 냉각되고 교반을 유지한, 1.4 ml 의 물 중 5-(4'-비페닐)바르비투르산(0.28 g)의 현탁액에, 0.14 ml 의 48% 브롬화수소산 및 연속적으로 55.5 ㎕의 브롬을 적가한다. 온도를 실온으로 하고, 1 시간 동안 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 회수하고, 물로 세척하고, 진공 하 60 ℃에서 2 시간 동안 건조하여, 융점 203 내지 205 ℃인 생성물 0.336 g을 수득한다.
e) 표제 화합물의 제조
4.4 ml의 에탄올 중 5-브로모-5-(4'-비페닐)바르비투르산(0.323 g) 현탁액에0.14 g 의 N-(2-히드록시에틸)피페라진을 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 현탁된 고체를 여과 제거하고, 생성된 맑은 용액을 125 ㎕ 의 트리에틸아민으로 처리한 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 2 ml 의 에탄올에 재용해시키고, 30분 동안 교반하여 고체를 결정화시킨 후, 여과한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 융점 225 내지 226 ℃인 순수 생성물 100 mg을 수득한다.
실시예 26
5-(4'-비페닐)-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산
9 ml 의 메탄올 중 5-브로모-5-(4'-비페닐)바르비투르산(0.359 g; 실시예 25, 단계 d)의 용액에 0.622 g 의 N-(4-니트로페닐)피페라진을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시킨다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에 증발시켜 0.74 g 의 잔류물을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1)로 정제하여 융점 181 ℃인 생성물 400 mg을 수득한다.
실시예 27
5-(4'-페녹시페닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) N-[(4'-페녹시벤질)티오카르보닐]모르폴린의 제조
(4'-페녹시페닐)메틸케톤(19.1 g), 모르폴린(20 ml) 및 황(4.32 g)의 혼합물을 24 시간 동안 환류한 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 농축 건조하여, 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 8 : 2 (600 ml)로부터 결정화 한 후, 융점 75 내지 77 ℃ 인 생성물 12.2 g을 수득한다.
b) (4'-페녹시페닐)아세트산의 제조
87 ml 의 10 % 수산화칼륨 중 N-[(4'-페녹시벤질)티오카르보닐]모르폴린 (1.725 g)의 현탁액을 8 시간 30 분 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 하고, 1 N 염산으로 산성화한다. 백색 고체를 분리하고, 30 분 동안 교반하고, 여과한다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 융점 70 내지 72 ℃인 생성물 1.095 g 을 수득한다.
c) 에틸(4'-페녹시페닐)아세테이트의 제조
4 ml 의 에탄올 중 (4'-페녹시페닐)아세트산(0.456 g)의 현탁액에 파라-톨루엔술폰산(0.076 g)을 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 이어서 염수로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하여 갈색 오일인 생성물 0.458 g을 수득한다.
d) 5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산의 제조
3 ml 의 무수 에탄올 중 소듐 에톡시드(0.27 g)의 용액에 5 ml 의 에탄올 중에 용해되어 있는 0.657 g 의 에틸(4'-페녹시페닐)아세테이트, 이어서 우레아(0.18g)을 가한다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각한 후, 현탁 고체를 여과한다. 고체를 8 ml 의 물에 재용해시키고, 용액을 1 N 의 염산으로 산성화한다. 분리된 고체를 여과시켜 회수하여 융점 240 ℃ 초과인 생성물 0.165 g을 수득한다.
e) 5-브로모-5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산의 제조
0 ℃로 냉각하고 교반을 유지한, 0.23 ml 의 물 중 5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산(48 mg)의 현탁액에, 23 ㎕ 의 48 % 브롬화수소산 및 연속적으로 9 ㎕의 브롬을 가한다. 실온에서 2 시간 후, 9 ㎕ 의 브롬을 추가로 가하고, 2 시간 동안 교반한다. 현탁된 고체를 여과하고 물로 세척하고, 60 ℃에서 진공하에 건조한 후, 융점 125 내지 127 ℃인 생성물 57 mg을 수득한다.
f) 표제 화합물의 제조
0.2 ml 의 메탄올 중 5-브로모-5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산(50 mg)의 용액에 0.6 ml 의 메탄올 중 N-(2-히드록시에틸)피페라진(52 mg)의 용액을 적가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 백색 침전을 여과하여 회수하고, 진공 하에 60 ℃에서 밤새도록 건조한다. 융점 240 ℃ 초과인 생성물 42.6 mg을 수득한다.
실시예 28
5-데실-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산
a) 디에틸 데실말로네이트의 제조
10 의 무수 에탄올 중 나트륨(0.46 g)의 용액에, 3 ml 의 에탄올 중 3.35 ml 의 디에틸 말로네이트 및 연속적으로 3 ml 의 에탄올 중 데실브로마이드(4.15 ml)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 농축 건조한다. 잔류물을 황산수소나트륨의 포화 수용액에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 생성된 잔류물을 계속되는 반응에서 사용한다.
b) 5-데실바르비투르산의 제조
40 ml 의 에탄올 중 단계 a) 의 디에틸 데실말로네이트 용액에 2.72 g 의 소듐 에톡시드, 이어서 1.8 g 의 우레아를 가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 침전물을 여과하고 40 ml 의 물에 재용해시킨다. 생성된 수용액을 6 N 염산으로 산성화한다. 분리된 고체를 여과로 회수하고, 진공 하 40 ℃에서 하룻밤동안 건조하여, 융점 190 ℃인 생성물 2.152 g을 수득한다.
c) 5-브로모-5-데실바르비투르산의 제조
2.9 ml 의 물 중 5-데실바르비투르산(0.537 g)의 현탁액에 교반 하 실온에서 0.29 ml 의 48 % 브롬화수소산을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 0.113 ml 의 브롬을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 백색 침전을 여과하고, 물로 세척한다. 고체를 물과 디에틸 에테르 사이에 분획시키고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 최종적으로 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 하에 증발시킴으로서 0.62 g 의 생성물을 회수한다.
d) 표제 화합물의 제조
0 ℃에서 교반을 유지한, 1.3 ml 의 디메틸술폭시드 중 5-브로모-5-데실바르비투르산(0.619 g)의 용액에, 0.7 ml 의 디메틸술폭시드 중 0.93 g 의 N-(2-히드록시에틸)피페라진 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 30 ml 의 물을 가한다. 백색 고체를 분리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 진공 하 50 ℃에서 건조하여, 융점 181 내지 182 ℃인 생성물 0.309 g을 수득한다.
실시예 29
5-헥사데실-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라진]바르비투르산
표제 화합물을 실시예 28 의 화합물과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 30
5-에이코실-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라진]바르비투르산
표제 화합물을 실시예 28 의 화합물과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 31
5-(4-부톡시페닐)-5-[4-(2-히드록시페닐)피페라지닐]바르비투르산
융점 184 내지 185 ℃
화합물을 실시예 14 의 방법으로 제조한다. 다른 점은 출발물질 에틸 4-부톡시페닐 아세테이트의 제조에 있어서, 에탄올로 에스테르화함으로서 에틸 4-히드록시페닐 아세트산으로부터 출발하고(실시예 14-a 참조), 다음으로 공지의 방법론에 따라 부틸 브로마이드로 에틸 4-히드록시페닐 아세테이트를 알킬화하여 제조할 수 있다는 것이다.
실시예 32
본 명세서에 기재되고 상기 실시예에서의 예시된 바에 따른 제조 경로로 하기 화합물들을 합성한다. 이들은 질량 분광분석법으로 특징지어진다.
32. 화합물명 MW exp.
xx mass
01 N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 323.3 323
02 3-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(2,4,6-
트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
아크릴아미드 409.4 409
03 3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-N- (2,4,6-
트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
아크릴아미드 439.4 439
04 3-페닐-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-프로피온아미드 351.4 351
05 5-페닐-펜탄산 (2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 379.4 379
06 2-(4-니트로-페닐)-N-(2,4,6-
트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
아세타미드 382.3 382
07 3-벤젠술포닐-N-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
프로피온아미드 415.4 415
08 2-(4-브로모메틸-페닐)-N-(2,4,6-
트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
아세타미드 430.3 429
09 2-나프탈렌-2-일-N-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세타미드 387.4 387
10 2-(3-클로로-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세타미드 371.8 371
11 3-(2-메톡시-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
프로피온아미드 381.4 381
12 3-(4-메톡시-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-프로피온아미드 381.4 381
13 2-(3-브로모-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세타미드 416.2 415
14 3-페닐-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-아크릴아미드 349.3 349
15 4-브로모-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 402.2 401
16 3-메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 337.3 337
17 4-메틸술파닐-N-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 369.4 369
18 3-클로로-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 357.8 357
19 4-클로로-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 357.8 357
20 3,4-디메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 351.4 351
21 3,5-디메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 351.4 351
22 4-에톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 367.4 367
23 4-시아노-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 348.3 348
24 3-메톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 353.3 353
25 4-메톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 353.3 353
26 2-메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 337.3 337
27 2,4-디플루오로-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 359.3 359
28 N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-이소니코틴아미드 324.3 324
29 나프탈렌-1-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 373.4 373
30 1-(4-플루오로-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 356.3 356
31 3-(4-메톡시-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-아크릴아미드 379.4 379
32 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-
5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 406.3 406
33 3-(4-클로로-페닐)-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-아크릴아미드 383.8 383
34 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 407.2 406
35 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 407.2 406
36 1 -(클로로-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 372.7 372
37 1-(4-메톡시-페닐)-3-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-우레아 368.4 368
38 1 -페닐-3-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-우레아 338.3 338
39 나프탈렌-2-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 373.4 373
40 1H-인돌-5-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 362.3 362
41 N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-테레프탈아미드 366.3 366
42 4-술파모일-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 402.4 402
43 4-메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 337.3 337
44 4-에틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 351.4 351
45 4-메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤젠술폰아미드 373.4 373
46 4-브로모-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤젠술폰아미드 438.3 437
47 2-트리플루오로메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤젠술폰아미드 427.4 427
48 5-페닐-5-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-
2,4,6-트리온 363.4 363
49 2,3-디메톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 383.4 383
50 2,3-디메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 351.4 351
51 4-히드록시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 339.3 411
실릴
52 3,4-디메톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 383.4 383
53 3-디메틸아미노-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 366.4 366
54 3-tert-부틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 379.4 379
55 3,4-디메톡시-2-니트로-N-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 428.4 428 +
FAB
56 4-부톡시-3-메톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 425.4 425 +
FAB
57 2-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (2,4,6-
트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 379.4 379 +
FAB
58 1H-인돌-4-카르복시산(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)아미드 362.3 362
59 4-메틸-3-술파모일-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 416.4 416
60 아세트산 6-메틸-2-니트로-3-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일카바모일)-페닐 에스테르 440.4 440 +
FAB
61 카본산 에틸 에스테르 2-메톡시-4-(2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일카바모일)-페닐 에스테르 441.4 441 +
FAB
62 2-브로모-3-니트로-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 447.2 446
63 "4-클로로-3-술파모일-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드" 436.8 436
65 3-tert-부틸-2-히드록시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-벤자미드 395.4 395
66 4'-벤조일옥시-비페닐-3-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 505.5 505 +
FAB
67 3-시아노-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 348.3 348
68 3-브로모-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 402.2 401
69 3-페녹시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 415.4 415 +
FAB
70 3-벤조일-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-
5-일)-벤자미드 427.4 427
71 3-트리플루오로메틸-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 391.3 391
72 N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-5-일)-
이소프탈람산 메틸 에스테르 381.3 381
73 9H-플루오렌-1-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-5 -페닐-
헥사히드로-피리미딘-5-일)-아미드 411.4 411
74 9-옥소-9H-플루오렌-1-카르복실산 (2,4,6-트리옥소-5-
페닐-헥사히드로 피리미딘-5-일)-아미드 425.4 425
75 5-페닐-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-
트리온 364.4 364
76 5-페닐-5-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-
피리미딘-2,4,6-트리온 432.4 432
77 5-(4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-피리미딘-
2,4,6-트리온 409.4 409
78 5-(4-페네틸-피페라진-1-일)-5-페닐-피리미딘-2,4,6-
트리온 392.5 392
79 5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-
피리미딘-2,4,6-트리온 394.4 394
80 3-아세틸아미노-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-
피리미딘-5-일)-벤자미드 380.4 380
81 아세트산 3-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-
5-일카바모일)-페닐 에스테르 381.3 381
82 3-에톡시-N-(2,4,6-트리옥소-5-페닐-헥사히드로-피리미딘-
5-일)-벤자미드 367.4 367
83 5-페닐-5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-피리미딘-
2,4,6-트리온 365.4 365
84 5-페닐-5-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-
피리미딘-2,4,6-트리온 432.4 432
85 5-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-
피리미딘-2,4,6-트리온 394.4 394
86 5-(4-벤질히드릴-피페라진-1-일)-5-페닐-피리미딘-
2,4,6-트리온 454.5 454 +
FAB
87 5-페닐-5-[4-(3-페닐-알릴)-피페라진-1-일]-피리미딘-
2,4,6-트리온 404.5 404 +
FAB
88 5-페닐-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-피리미딘-
2,4,6-트리온 316.4 316
89 5-(2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-5-페닐-피리미딘-
2,4,6-트리온 313.3 313 +
FAB
실시예 33
MMP, 예컨데 HNC 의 저해를 결정하기 위해서, 촉매적 영역(단리 및 정제는 예컨데 Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T. Hillemann, A., Knauper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319-326 참조)는 각종 농도를 갖는 저해제와 항온배양된다. 이어서, 표준 기질의 전환에 있어서 초기 반응 속도를 문헌[Grams F. et al., FEBS 335(1993)76 - 80]과 유사한 방법으로 측정한다.
저해제의 농도에 대한 반비례 반응 속도로 도식화함으로서 결과를 산출한다. 저해 상수는(Ki)는 문헌[Dixon, M., Biochem. J.(1953) 55, 170 - 202]에 따른 그래픽 방법에 의해 가로 좌표의 음 부분에 따라 구해진다.
합성 콜라게나아제 기질은 C-말단에서 DNP(디니트로페놀)와 커플링되는 헵타펩티드이다. 상기 DNP 잔기는 입체 장애에 의해 헵타펩티드의 인접 트립토판의 형광을 퀀칭 (quenching) 시킨다. DNP 기를 포함하는 트리펩티드를 절단한 후에, 트립토판 형광이 증가한다. 따라서, 기질의 단백 분해성 절단을 형광 값으로 측정할 수 있다.
a) 1차 방법
디티오존으로 처리하여 미량의 중금속이 제거된 새로이 제조된 50 mM 의 트리스완충액(pH 8.0) 중에서 25 ℃에서 검정을 수행한다. 4 mM 의 CaCl2를 가하고, 완충액을 아르곤으로 포화시킨다. 아다말리신 II 의 원액을 암모늄 술페이트 현탁액으로부터 단백질을 원심분리하고, 계속적으로 검정 완충액 중에 용해시킴으로서 제조한다. 콜라게나아제의 원액을 검정 완충액으로 희석한다. 효소 농도를 uv 측정(ε280= 2.8 104M-1cm-1, ε288: 2.2 104M-1cm-1)으로 측정하고, 원액을 차게 저장한다. 상기 용액을 1 : 100 으로 희석하여 최종 16 nM 검정 농도를 수득한다. Km이 52 μM인 형광성 기질 DNP-ProLeu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH2을 21.4 μM 의 농도로 사용하고; Ki결정을 위해서 12.8 μM 농도를 또한 사용한다. 기질 형광을 온도 조절 세포 홀더가 장치된 스펙트로플루오리미터(Perkin Elmer, Model 650-40) 상에 들뜬 상태 및 방출 파장 λ = 320 및 420에서 각각 측정한다. 효소를 가한 직후 10 분 동안 기질 가수분해를 관찰한다. 모든 반응을 3 회 이상 수행한다. 저해제의 Ki값은 플롯 vo/vi대 [저해제의 농도]로부터 수득되는 직선의 교점으로부터 계산되고, 한편 IC50값은 단순 로부스트 가중치를 이용한 비직선 회귀 분석에 의해 vi/vo[저해제의 농도]의 플롯으로부터 계산된다.
b) 2차 방법
검정 완충액 :
50 mM 트리스/HCl pH 7.6(트리스 = 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄)
100 mM NaCl/10 mM CaC 12/5 % MeOH(필요에 따라)
효소 : 사람 호중구 콜라게나아제의 8 nM 촉매적 영역(Met80-Gly242)
기질 : 10 mM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
총 분석 부피 : 1 ml
검정 완충액(25 ℃) 중 효소 및 저해제 용액을 제조한다. 기질을 용액에 도입시킨 직후에 반응이 시작된다. 형광성 기질을 절단하고, 들뜸 상태 및 방출 파장 280 및 350 nm에서 각각 형광 분석법을 수행한다. IC50값은, 저해제가 없는 반응과 비교하여 반응 속도를 반으로 감소시키는데 필요한 저해제 농도로 계산된다.
표 1 은 IC50값을 나타낸다.
MMP-저해제(MMP-8)의 IC 50 값
화합물 IC-50[nM]
실시예 32.74 890
바람직한 번호. 120 150
실시예 25 140
실시예 23 110
실시예 20 860
실시예 32.77 160
바람직한 번호 118 60
실시예 28 320
실시예 26 15

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I]
    [상기 식에서,
    X, Y 및 Z 가 각각 산소이고;
    R1이 (a) n-옥틸, (b) n-데실, (c) 비페닐 및 (d) (4-페녹시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 부분 (c)-(d) 에 대한 말단 단일환이, -NH2, -NO2, -SO2NH2, -SO2CH3, 아세틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R2및 R3는 각각 수소이고;
    R4및 R5는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피페라지닐 또는 피페리딜 고리를 형성하고, 여기에서 피페라지닐 고리가, (a) 0, 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖고, 단일환내의 잔류 원자가 탄소인 6-원 방향족 단일환 및 (b) 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 4-위치에 치환되고, 여기에서 단일환은 할로겐, -NH2, -NO2, -SO2NH2, -SO2CH3, 아세틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환됨〕.
  2. 제 1 항에 있어서, 6-원 방향족 단일환이 페닐, 피리딜 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-옥틸-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산;
    5-(4'-비페닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산;
    5-(4'-비페닐)-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산;
    5-데실-5-[N-(2-히드록시에틸)피페라지닐]바르비투르산; 및
    5-[4-(4-니트로페닐)피페라지닐]-5-옥틸-바르비투르산.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 5-(4'-비페닐)-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바르비투르산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 청구된 화학식 I 의 일종 이상의 화합물 그리고 통상적인 담체 물질과 보조 물질을 함유하는, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 류머티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 종양 전이, 각막 궤양, 염증성 질환 및 침습 그리고 뼈 및 치아 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물.
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