PL190217B1 - Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków - Google Patents

Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków

Info

Publication number
PL190217B1
PL190217B1 PL96327466A PL32746696A PL190217B1 PL 190217 B1 PL190217 B1 PL 190217B1 PL 96327466 A PL96327466 A PL 96327466A PL 32746696 A PL32746696 A PL 32746696A PL 190217 B1 PL190217 B1 PL 190217B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
trioxo
benzamide
phenyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
PL96327466A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327466A1 (en
Inventor
Elmar Bosies
Angelika Esswein
Frank Grams
Hans-Willi Krell
Ernesto Menta
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of PL327466A1 publication Critical patent/PL327466A1/xx
Publication of PL190217B1 publication Critical patent/PL190217B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids

Abstract

1. Pochodna kwasu barbiturowego o wzorze I w którym kazdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C 1 -C4 alkil, C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza C 1 -C2 0 alkil, kazdy z R2 i R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R6 , przy czym A oznacza wiazanie walencyjne lub C 1 -C9 alkil R6 oznacza atom wodoru lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierscien wyznaczony dla R6 moze byc jeden lub dwu lub trzykrotnie niezaleznie od siebie ewentualnie podstawiony grupa wybrana z C 1 -C4alkil, C2 -C4 alkoksyl atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloami- nowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2-, CF3 fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCO-OC2H5 oraz NHCOCH3 lub ewentualnie R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja pierscien piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej: fenyl ewentualnie podstawiony przez grupe nitrowa, hydroksyl, CF3 C 1 -C4)alkoksyl, pirydynyl, C 1 -C4alkil, hydroksy(C1 -C4)alkil, fenyl (C 1 -C4)alkil lub fenyl (C 1 -C4)alkenyl.2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określonym powyżej, oprócz zwykłych nośiników i substancji pomocniczych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I określonym powyżej, do wytwarzania środków1 farmaceutycznych hamujących działanie matriks metaloproteazy.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze I do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie adamazyn.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym powyżej, polegający na tym, że
a) związki o wzorze ogólnym II
190 217 w którym X, Y, Z, Ri, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, a T oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, takąjak Hal lub OSO2R6, gdzie Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu,
Ra oznacza aryl lub metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III /
HN \
w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole, albo
b) związki o wzorze ogólnym IV
w którym Ri, R4 i R5 mają znaczenia podane wyżej, każdy z Y i Z oznacza niezależnie atom tlenu, atom siarki lub grupę NH, a R7 oznacza metyl, etyl lub fenyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym V
w którym R2 R3 i X mają znaczenia podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole albo w przypadku, gdy R4 i/lub R5 oznacza acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, alkiloaminotiokarbonyl lub aryloaminotiokarbonyl,
c) związek o wzorze ogólnym VI
(VI)
190 217 w którym X, Y, Z, Ri, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VII lub VIII
R8-D-Hal (YB5) (VB0I) gdzie R8 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub aryl, D oznacza C(O), O-C(O), SO2 lub wiązanie walencyjne, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a A oznacza atom tlenu lub siarki i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze ogólnym II są znane w literaturze. Tak np. 2,4,6-pirymidynotriony bromowane w pozycji 5 można /syntetyzować w reakcji odpowiednich estrów dialkilowych kwasu bromomalonowego z mocznikiem (np. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107 (2), 139 (1981)). Odpowiednie bromowane lub chlorowane związki o wzorze ogólnym II można wytworzyć w reakcji 2,4,6-pirymidynotrionów podstawionych R1 w pozycji 5 z bromem (analogicznie, jak w J. pr. Chemie 136, 329 (1933) lub J. Chem. Soc. 1931, 1870) lub z chlorkiem sulfurylu (J. Chem. Soc. 1938, 1622). W taki sam sposób można zsyntetyzować 2-imino-4,6pirymidynodiony o wzorze ogólnym II odpowiednio chlorowane w pozycji 5, analogicznie jak w Collect. Czech. Comm. 48 (1), 299 (1933). Reakcja 2-tia-4,6-pirymidyno-dionów podstawionych R1 w pozycji 5 z bromem w lodowatym kwasie octowym (analogicznie jak w Am. Chem. J. 34, 186) prowadzi do związków o wzorze ogólnym II, odpowiednio bromowanych w pozycji 5.
Aminy o wzorze ogólnym III są dostępne w handlu lub są ogólnie znane z literatury.
Związki o wzorze ogólnym IV poddaje się reakcji znanymi sposobami z mocznikami (patrz np. J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) lub Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) lub Pharmacie 38 (1), 65 (1983)), tiomocznikami (patrz np. Indian J. Chem. 24 (10), 1094 (1985) lub J. Het. Chem. 18 (3), 635 (1981)) lub z guanidynami (patrz np. Collect. Czech. Chem. Comm. 45 (12), 3583 (1980)) o wzorze ogólnym V.
Reakcje zwykle prowadzi się w alkoholu taki jak metanol, etanol lub butanol w obecności odpowiedniego alkoholami sodu w temperaturach 40-100°C, a w przypadku guanidyn także w temperaturach do 200°C (pod ciśnieniem). W przypadku tiomoczników reakcję często prowadzi się w obecności chlorku acetylu (będącego również rozpuszczalnikiem).
Związki o wzorze ogólnym IV są znane z literatury lub można je wytworzyć sposobami znanymi z literatury. Można je zsyntetyzować np. przez słabo kwaśną hydrolizę odpowiednich eterów bislaktymów (patrz J. Chem. Soc. Chem. Comm. 5, 400 (1990)). Inne sposoby syntezy są np. opisane w Farmaco Ed. Sci. 31 (7), 478 (1976) lub Aust. J. Chem., 23 (6), 1229 (1970).
Moczniki, tiomoczniki i gaunidyny o wzorze ogólnym V są dostępne w handlu.
Związki o wzorze ogólnym VI można łatwo zsyntetyzować w reakcji odpowiednio podstawionego estru acetamidomalonowego sposobem b), a następnie hydrolityczne odszczepianie grupy acetylowej (patrz Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
Chlorki kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym VII są znane lub można zsyntetyzować ogólnie znanymi sposobami z odpowiednich kwasów karboksylowych. Reakcję zwykle prowadzi się z chlorkiem tionylu lub trójbromkiem fosforu albo pięciobromkiem lub pięciochlorkiem fosforu w obojętnych rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan, eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran w temperaturach 0-50°C, korzystnie 20-40°C.
Estry kwasu chloromrówkowego o wzorze ogólnym VII są znane w literaturze lub można wytworzyć ogólnie znanymi sposobami z odpowiednich alkoholi w reakcji z fosgenem lub difoęgenfem RpaUrip nrmjwrki ς ip w nhnjp.tnvr.h rnznnsyc.yalnikac.h takich iak nn. eter dietv----------JT—------L------------------- J · a* lowy, dichlorometan, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w temperaturach od -20 do 20°C. W przypadku fosgenu reakcję prowadzi się w obecności zasad, zazwyczaj trzeciorzędowych amin takich jak np. trietyloamina lub pirydyna.
Chlorki kwasów sulfonowych o wzorze ogólnym VII są znane lub można zsyntetyzować sposobami analogicznymi do opisanych z odpowiednich kwasów sulfonowych w reakcji z pięciochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu. Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym
190 217 rozpuszczalnik takim jak np. dimetyloformamid lub bez rozpuszczalnika w temperaturach 20-180°C, korzystnie 50-100°C.
Izocyjaniany o wzorze ogólnym VIII są znane lub można je zsyntetyzować sposobami znanymi z literatury. Tak np. odpowiednie halogenki alkilu o wzorze ogólnym R^-Hal można poddać reakcji z cyjanianem potasu, analogicznie jak w Synthesis 1978, 760. Inne sposoby obejmująreakcję amidu kwasu o wzorze ogólnym fĄ-CONIL· z chlorkiem oksalilu, temiiczny rozkład azydku kwasu o wzorze ogólnym R8-CON3 lub reakcję aminy o wzorze ogólnym Ry-NHL· z fosgenem (analogicznie jak w Ann. Chem. 562, 110).
Izotiocyjaniany o wzorze ogólnym VIII są znane w literaturze lub można zsyntetyzować sposobami analogicznymi do opisanych. Aminę o wzorze ogólnym lĄ-NTĘ korzystnie poddaje się reakcji z dwusiarczkiem węgla w warunkach alkalicznych, analogicznie jak w Chem. Ber. 74, 1375.
Reakcję halogenków kwasów karboksylowych, halogenków kwasów sulfonowych lub estrów kwasu chloromrówkowego o wzorze ogólnym VII z aminami o wzorze ogólnym VI zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub pirydyna, z dodatkiem pomocniczej zasady takiej jak trietyloamina lub 4-dime'tyloaminopirydyna w temperaturze od -10°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze ogólnym I mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i mogą w związku z tym występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Racematy można rozdzielić znanymi sposobami na enancjomery. Korzystnie sole diastereoizomeryczne, które można rozdzielić przez krystalizację, wytwarza się z mieszanin raeemicznych w reakcji z optycznie czynnymi kwasami takimi jak np. kwas D- lub Lwinowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy lub kwas kamforosulfonowy, albo z optycznie czynną aminą taką jak np. D- lub L-afenyloetyloamina, efedryna, chinidyna lub cynchonidyna.
Jako sole farmakologicznie dopuszczalne stosuje się głównie sole alkaliczne, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole Ca lub Mg, sole amonowe, octany lub chlorowodorki, które wytwarza się w zwykły sposób, np. miareczkując związki nieorganicznymi lub organicznymi zasadami albo nieorganicznymi kwasami, np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, wodą amoniakalną, Cp-Cą-alkiloaminami takimi jak np. trietyloamina, albo kwasem chlorowodorowym. Sole zazwyczaj oczyszcza się przez powtórne wytrącanie z wody/acetonu.
Nowe związki o wzorze I według wynalazku i ich sole można podawać dojelitowo lub pozajelitowo w postaci ciekłej lub stałej. W tym aspekcie należy uwzględniać wszystkie zwykłe postaci podawania, takie jak np. tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, syropy, roztwory, zawiesinę itp. Woda, która zawiera dodatki takie jak stabilizatory, solubilizatory i bufory stosowane zwykle w roztworach do iniekcji, jest korzystnie stosowana jako ośrodek iniekcyjny.
Do dodatków takich należy np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, środki kompleksujące (takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole), polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak ciekły politlenek etylenu), regulujące lepkość. Ciekłe nośniki do roztworów do iniekcji muszą być sterylne i korzystnie znajdują się w ampułkach. Do stałych nośników należy np. skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, silnie rozdrobnione kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak kwas stearynowy), żelatyny, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym takie jak glikole polietylenowe); odpowiednie preparaty do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać również środki aromatyzujące i słodzące.
Dawka zależeć będzie od różnych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i/lub ogólny stan zdrowia biorcy. Dzienne dawki wynoszą około 10-1000 mg/człowieka, korzystnie 100-500 mg/człowieka, przy czym można je podawać jednorazowo lub podzielić na szereg porcji.
Prolekami związków według wynalazku są związki, które przekształcają się in vivo w związki farmakologicznie czynne. Do najzwyklejszych proleków należą estry kwasów karboksylowych.
190 217
W znaczeniu wynalazku następujące pochodne kwasu są korzystne, obok związków wspomnianych w przykładach i związków pochodnych zawierających kombinacje wszystkich znaczeń podstawników wymienionych w zastrzeżeniach:
1. kwas 5-(N-benzyk)-N%ktylo)-5-fenylobarbiturowy
2. kwas 5-(N-bfnzylo-N-fenyloetylo)-5-fenylobarbiturkwy
3. kwas 5-(N-ben.zylo-N-[2-^(z^^piirydylo)etylol)-5'^ft^n\lkb^;irbiturowy
4. kwas 5-(N-benzylo-N-[2-(3-j^iry^dyl^o^^ty^l^o tyt^-^fenylkb^arbiturowy
5. kwas 5-(N-benzylo-N-[2-(2-pirydylo)ftylk])-5-fenylob£rbitueowy
6. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(2-tiofenylo)etylo])-5-eenylobίn·biturkwy
7. kwas 5-[N-(3-mftylobutylk)-N-(3-fenylopropylo)]-5-fenylobίe·bituekwy
8. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[3-(4-pirydylo)prkpylo])-5-fenylob^ebitueowy
9. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(2-imidazolilo)etylo])-5-eenylobarbiturowy
10. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(1-imidazolilo)etylk])-5-fenylobarbiturowy
11. kwas 5-(N-butylk-N-ffnyloalaninylo)-5-fenylobarbiturowy
12. kwas 5-(N-butylk-N-tryptofany·!o)-5--eny·lobarbiturtkΠowy
13. kwas 5-(N-bfnzyIo-N-cykk7hfksylo)-5-fenγk)barbiturk\γy
14. kwas 5-[N-bfnzylk-N-(2-pirydylo)]-5-fenylob^e·biturowy
15. kwas 5-[N-butylo-N-(4-piperydynylo)]-5-fenylobίe·bituekwy
16. kwas 5-(N-bfnzyΊo-N-(2-imida.zolilo)]-5-fenylobarbiturowy
17. kwas 5-(N-oktydo-N-ffn]ydo)-5-fenylobarbit.urkwy
18. kwas 5-[N-(2-naftylo)-N-peopylk]-5-fenylob^e·bitueowy
19. kwas 5-[N-(4-tetrahydrochinolinyl)-N-prkpylk]-5--enylobarbiturowy
20. kwas 5-[N-bfnzylo-N-(2-tiofenylo)]-5-fenylobίrbiturkwy
21. kwas 5-(N-(3-meίylobutylo)-N-[3-(4-piΓydylo)peopylo)]-5-fenylobarbiturowy
22. kwas 5-[N-(7-mftylokiylo)-N-[3-(2-pieydylo)propylk)]-5-fenylobarbiturowy
23. kwas 5-(N-(2-hydrkksyhfksylo)-N- [3 -(3-piIydylo)propylo]--5 -eenylobarbiturowty
24. kwas 5-(N-bfnzylk-N-hfksanoilk)-5-fenylobće·bitueowy
25. kwas 5-(N-bfnzylk-N-oktanoilk)-5-fenylobaebiturkwy
26. kwas 5-(N-benzylk-N-oktanosulfonylo)-5-fenylobarbiturkwy
27. kwas 5-[N-butylo-N-(2-naftylkSulfonylo)]-5-fenylobarbiturowy
28. kwas 5-(N-hfksylkksykarbonylo-N-propylo)-5-fenylobarbiturowy
29. kwas 5-(N-(4-metoksyffnylosulfonylo)-N-heksylo-fenylobaebiturowy
30. kwas 5-(N-(4-butoksy'ffny4osulfony4k)]-N4^fksylc)'|~5-feny0)bal'biturllwy
31. kwas 5-[N-benzylk-N-(-22-fenyloetylo)]-5((4-pilydylo)barbiturowy
32. kwas 5-[N-bfnzylk-N-(22-fenyloetylo)]-5((2-pirydylo)barbiturk\γy'
33. kwas 5-(N,N-dipfntylo)-5-(4-pipeiydynylo)baebiturowy
34. kwas 5-(N,N-dioktylo)-5-(2-tiofenylo)bίe·biturowy
35. kwas 5-(N-bfnzylk-N-[2-(2-pieydylo)fiylo]-5-(3-imidazolilo)barbituekwy
36. kwas 5-[l((44iydroksyjpiperydynylo]-5--(4-pirydylo)barbituiOwy
37. kwas 5-(1-(4-hydroksy)piperydynylo]-5-(3-pirydylo)barbiturowy
38. kwas 5-[l-(4-hydeoksy)pipfrydynylo]-5-(2-pirydylk)barbitueowy
39. kwas 5-(1-(4-hydrkksy)pipfryd;^'ry^Ίo)-5-(4-pipf’rydynyΊo)barbil·urowy
40. kwas 5-[l-(4-hydroksy)pipfrydynylo]-5-(2-tikffnylo)barbiturowy
41. kwas 5-[1-(4-hydroks^)]?i^er;^(^;^r^j^lo]^5-(4-imidazolilo)l^^rbiturowy
42. kwas 5-bfnzylo-5-[1-(4-hydroksy)pipfrydynylk]barbiturowy
43. kwas 5-[1-(4-hydroksy)pipfryd:y:lylo]-5-(2ffnyloetylo)barbiturowy
44. kwas 5-[l-(4-hydroksy)pipeIiyd>ylylo]-5-(1-naftylk)barbiturowy
45. kwas 5-[l-(4-hydrkksy)pipfrydynylo]-5-(2-naftylo)barbiturowy
46. kwas 5-(2-chmolinylo)-5-[1-(4-hydroksy)pipfrydynylo]barbίturowy
47. kwas 5-[1 -(4-hydeoksy)pipeΓydJylylol-5-(1-izochinolinylk)barbiturowy
48. kwas 5-[1 ((4-hydroksy)pipeiydynlylo]-5((2-teerίhlydrochinoiinylo)berbiturovy
49. kwas 5-(2-indolilo)-5-[1-(4-hydroksy)piperydynylo]barbiturowy
50. 5-(2-bfnzimidazklilo)-5-[ 1 (Ą-hydrokyybpipeyydlyyyyyojbarbiturowy
51. kwas 5-[1-(4-(2-hydrkksyftylo)pipfrazynylk)]-5-oktylkbarbiturowy
52. kwas 5-decykl-5-((1-[4-(2-hyxlekksyeiylo)pipfeazynylo])barbiiueowy'
190 217
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
nc /5.
76.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110. 111. 112.
kwas 5-(1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazyrylo])-5-undecylobaabiturowy kwas 5-(1-[4-(2-hydaoksyetylo)pipeaazynylo])---(7-metylkkktylo)barbituakwy kwas 5-(1-[4l(2-hydroksyetyta)pίpeaazynyta])l5-(8-hydroksyoktyta)baabiturowy kwas 5-(8-aminokktylo)-5-( 1 -[4-(2-hydroksyetyta)piperazynyta))barbiU.arovn/ kwas 5-( 1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5-(2ffenylottylo)ba)biUarowy kwas 5-( 1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5((4ffrnylobutylo)barbiturΌwyf kwas 5-( 1 -[4((2-hydroksyetylo)pipera2yrylo])-5-(6ffenyloheksylo)barbiturowy' kwas 5-(1-[4-(2-hγdaoksγeΐγlo)piperazynyloj)-5-|ϊć-(4-metyk3feIryl(l)heksγlo]barbiturowy kwas 5-(J-[4-(2-hγdaoksyetγk))pipenγlzynykl|)-5-(2-iritΎdγk)Inetykl)baabituaowy kwas 5-(1- [4-(2-hydakksyetyk))pipeaćαΛ‘nykk)-5 -(4-imidazklitametyta)baabiturowy kwas 5-( 1 -[4-(2~hydroksyeyγta)piie.razyrγta])-5-( 1-mΰdakolitametyta)b^b-bitarowy kwas 5-fcnylo-5-( 1 -(4-paopylo)pipeaazynylo]barbiturowy kwas --ferylo-(5-(1-tetrahydrochinklmylk)barbiturowy kwas 5-ferylo---(1-tetaahydroizochinolinylk)baabituaowy kwas 5lfenyta-5-[2-(1,2,3,4-tftrahydrobeI-zo(g)izochinolinyta]baabiturowy kwas 5-[2-(2lazabicycta[9,4,0]pentadecyta)]-5lfenytabarbiturowy kwas 5-Ϊ2-(2,11-diaza-12-oksk-bicnkta[9,4,0]pentadfcyta)]l5-fenytab^abituaowy kwas 5-(1-[4-(1-oksopropylo)]pipeaydynylo)---fenylobarbituaowy kwas 5-[l-(3-okso-4-propyta)]pipfrydynyta]l5-fenytabarbiturowy kwas 5-fenylo-5-[ 1 -(2-μποργ!ο) piperazyny! oj barbiturowy kwas 5-[1 -33.5-dh^γrirkksy-4-prkpyk))piperydynylo]-5ffrI^yk)barbίturo\vy kwas 5-(4-chlorofenylo)-5-( 1-(4-hydroksy)piperydynyta]barbiturowy kwas 5-(4-chk)iOben/ylo)-5-[1 -(4lhydroksy)piperydynyίo]baabiiurowy kwas 5-[1-(4-hydroksy)piparydynγło]---(4-metoksyberlZYlo)baabiturowy kwas 5-(6-ammoheksyk^)-5-[N-(2-hyriroksyetyk))pipeaazynykl|baabituaowΎ kwas -l(6lfoπnykkammkheksyk)--l[N-(2-łlydroksyetylo)pipcaγtzyryIk|baabiturowy kwas 5-(6-acetytaamiro-leksyta)-5··[N-(2-hydroksyetyta)piperaznnyta]barbiturowy kwas 5l[7l(etoksnkaalx)nylo)heptylo]]5-[N-(2-hydroksyetylo)pipfraznnyta]baabiturowy kwas 5 -(8 - h y d r o k sy o kt yl o--5[ [N-(2-1^γοΚ8υ^υ ta piperazynny k) j ba)bituro wy kwas 5l(7-kaaboksnheptnta)-5l[Nl(2-hydrkksγetyta)pipeaazyrylk]barbittlao\vy kwas 5-[7-(amtakkaabknyta)hφtnlk]l5l[N-(2--lydaoksnetnta)piperaznnylo]barbitua)wy kwas 5-[3-((ammokaaborytamftyta)aminokarbonyta)-propyta]-5l [N-((-hydroksyl etnta)-piperazynyta]baabituaown kwas 5 - ^-(metyloamtao^eksylo] -5 - [N l(4-ritaoίerylo)pipeaazγrylo] barbiturowy kwas 5 - [4i(niptOpntaksn)butnta]-5-|Nl-(4-marofenyta)piperazynyta)barbttwrowy kwas 5i[2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etylo]i 5-(N-(4-nitrofenγO))piper;lzynyO])barbiturowy kwas 5 - [2-(2l(etoksn)etoksy)etyta]l5-[N-(4-nitaofennta)piperazynnta]barbiturowy kwas 5-decyta-5-|N1-(4-nttrofenyta)piperazynyta]baabiturowy kwas 5-oktyta-5-[N-{4-(hydroksysulfonytaffenyta)piper<zzynyta)barbitwowty kwas 5-oktyta-5-[N-(4-aίmπnosulfonytaffenyta)piperaznrlyta)baabiturowy kwas 5 -oktylo- 5-[N-(4-cyj anofenyta)pipeaazynyta)-baabiturowy kwas 5-kktyta-5-[N1-(4-k^arboksyfenyta)pipfraznryta]-baabiturowy kwas 5-kkiyta-5-[N-(©-(butoksγkaabornta)fenyta)piperazyrykl]baabituaowy kwas 5-oktyta-5-[N-(4-(<mπdyno)fenyta)piperazynlyta]baabituaowy kwas 5-kktyta-5-[_'N-(4-aammottakaabonyta)fenyta)pipeaazynyta]baabiturowy kwas 5lkkaykOl5-[N^42(nuTYk)Sthlkmylo)fenylo)piperazynγlojbarbituIΌwy kwas 5-kktyta-5-[^l-(4-(£mπnokarbonyta)fenyta)pipfrazynyta]barbituaowy kwas 5lkktyta-5l[N-(4-(metylk£abknyta)ffnyta)piperazynyta]barbituaowy kwas 5lkktyta-5l[N-(4-(dimetylfoslΌryta)fenyta)piperazynyta]b^abiturowy kwas 5 -oktylo- 5-[N-(4-(ami nof feaiyl ojpiperazynylojbarbiturown kwas 5lkktylkl5l[N^4-aacetytaamino)ferlylo)piperazynylk]bt^rbituaown kwas 5-oktylOl5l(N-a4-trifkloroacftnloamiro)fenyta)pipeaazγny'lk]baabituaown kwas 5 -kktyta-5l [N-(4-(metylosulfonyloamiino)fenylo)piperaznnyta] barbiturowy
190 217
113. kwas 5roktylo-5-|N-(5-nttropiryd-2-ylo)piperaz.yny'lo'jbarbituro\vy
114. kwas 5-kktylo-5-[N-(N-oks>piiryd-4-y)o)piper)zynylo]barbiturowy
115. kwas 5-oktylo-5-[N-(4-(5-triazolilo)fenylo)piperazynylo]barbiturowy
116. kwas 5-okty4()-5-[(N-benzoilo-N-benzγ)o)amino|barbitιιrow'γ
117. kwas 5-[4-(fenyko)fenyky]-5-([N-benzoilo-^--benzy)o)anyilyo|barbituro\vy
118. kwas 5-(4-(4-nitrofemyk))piperazynylo)-5-oktyk)barbituro\vy
119. N-benz^lo-3-(4-nit^^fenylo)-N-(2,4,6-tr^okso-5-fe^ny^lo^h^e^k^i^y^dropirymi^^-5-ylo)akryloamid
120. kwas 5-(4-(feny'k))fenyk))-5-[(N-benzollo-N-benzyk.i)amirio|barbiturowy
121. N-benzylo-2-(3-bromofenylo)-N-(2,4,6ttr)okso-5-feny)ohkk)ahydropil·ymidyn-5-ylo)acetamid
Przykład 1
Kwas 5-(1-|4-(2-hy'droksYetydo)piperazynyloj)-5-fenylobarbiturawy
Kwas 5-bramo-5-fenydobarbiturowy (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107 139-45 (1981)) (7 mmoli) i N-(2-^hydroksyetylo)-pipęrazynę (8 mmoli) zawieszono w 40 ml absolutnego etanolu. Po 3 godzinach we wrzeniu mieszanin zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu/metanol 3:1). Uzyskano bezbarwne kryształy po rekrystalizacji z izopropanolu. Wydajność 56%; temperatura topnienia 238-40°C (rozkład).
Przykład 2
Kwas 5-(1-(4-(4-metylofenylo)metylo]pipera/ynylo]-5ffenylobarbiturowy
Kwas 5-bromo-5-fenylobarbiturowy (7 mmoli) i N-(metylo-p-tolilo)-^p)iperazynę (8 mmoli) zawieszono w 40 ml absolutnego etanolu. Po 2 godzinach we wrzeniu mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym, odessano, ponownie przemyto 20 ml eteru dietylowego i wysuszono. Surowy produkt ocz,yszczank chromatograficznie na żelu krzemionkowym (aceton). Uzyskano bezbarwne kryształy. Wydajność 72%; temperatura topnienia 247-48°C.
Przykład 3
Kwas 5-( 1 -(4((4((4-nyetydofeyyko-butyko]pipr)azy'nyl]-5ffeny)bbarbtturo\vy'
Bromek 4-(p-tklilo)butγlu
Związek otrzymano w sposób opisany w literaturze. Synth. Commun. 22(20)2945-8 (1992). Wydajność 91% bezbarwnego olej.
Ester dietylowy kwasu fenylO-(4-(p-tolilo)-butylo)-malonowego
Ester dietylowy kwasu fenylomalonowego (8,8 mmola) rozpuszc/kno w 5 ml absolutnego tetrahydrofiuranu wkroplono do 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wodorku sodu (9,7 mmola). Następnie bromek 4-p-tolilobutylu (8,8 mmola) ro/puszc/kny w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodano po 15 minutach. Mieszaninę ogrzewano 3 dni we wrzeniu. Rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i wyekstrahowano 2 x 50 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu 9:1). Wydajność 55% bezbarwnego oleju.
Kwas 5-( 1 ((4((4((4mlety)ofeny)o-Uuty)o]pipe)azynyl--5ffeny)bba-btt□rowy
Mocznik (4,6 mmola) i ester dietylowy kwasu fenylk-(4-(p-tolilo)-butylo)-malknkwegk (3,1 mmola) dodano do roztworu etylenu sodu (6,2 mmola) w alsolutnym etanolu. Mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin we wrzeniu, po czym zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 15 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 1-2 6 N kwasem solnym i wyekstrahowano 2 x 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu 3:1). Wydajność 46% bezbarwnych kryształów; temperatura topnienia 163-5°C.
Przykład 4
Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo])-5-fenylob)rbiturowy
14,6 g (50 mmola) estru dietylowego kwasu fenylkmalknowegk i 10 g (166 mmola) mocznika powoli dodano do 1,3 g sodu w 40 ml metanolu z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w łagodnym wrzeniu.
190 217
Wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 10-15°C, po czym powoli zmieszano z 12,9 g (100 mmola) 4-(2-hydroksyety-lo)piperydyny, 13,8 g (100 mmola) węglanu potasu i 2,87 ml (112,3 mmola) bromu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 10-15 °C, po czym powoli ogrzano do wrzenia i ogrzewano przez 1 godzinę we wrzeniu. Po schłodzeniu wylano ją do 240 ml 1 n kwasu azotowego, roztwór przemyto raz toluenem i zobojętniono nasyconym roztworem octanu sodu. Wytrącił się mazisty osad, który rozpuszczono w gorącym etanolu. Gorący roztwór po obróbce węglem aktywnym zmieszano z ciepłą wodą aż do wystąpienia zmętnienia. Po schłodzeniu kryształy odsączono pod próżnią. Wydajność: 7,3 g = 44%; temperatura topnienia: 222-223°C.
Przykład 5
Kwas 5 -fenylo-5-( 1 -piperydynykObarbtturowy
Kwas 5-fenyl^-5-(1-pipe^dynylo)barbitu^^wy z wydajnością 92%; temperatura topnienia: 244-246°C otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując piperydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny.
Przykład 6
Kwas 5-[ 1 ((4-hydroksy)piperγdynylo]-5ffenyloborbtturo\vy
Kwas 5-[l((4-hydroksy)pipelydynylo]-5-fenylob£o·biturowy z wydajnością 39%; temperatura topnienia: 241-242°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4-hydroksy-piperydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)pipe]rydyny.
Przykład 7
Kwas 5-[1 -(4,4-dimetylo)pipeoydγnylo]-5-fenylobaI'bituroγv'y
Kwas 5-[1-(4,4-dimetylo)pipfoydynylo]-5-fenyloblobituoowy z wydajnością 69%; temperatura topnienia: 238-240°C (z etanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4,4-dimetylpiperydynę zamiar 4-(2-hyC0Όksyftylo)piperydyny.
Przykład 8
Kwas 5-[1 -(4-metylo)piperYdYnyki)-5ffenylobarbitutO\\y'
Kwas 5-[1-(4-mftylo)pipeoydynylo)-5-fenyloblobiturowy z wydajnością 87%; temperatura topnienia: 208-209°C (z metanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4-mftylo-pipeoydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)pipeiydyny.
Przykład 9
Kwas 5-[1 -(4mfetoksy-pifoaydynylo]-5-lenylobrrbitιιroγγy
Kwas 5-[1-(4-metoksy)piperydynylo]-5-fenylobarbiturowy z wydajnością 67%; temperatura topnienia: 184-185°C (z etanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując ^-metoksy-piperydynę zamiast 4-(2-hγ·droksyftylo) piperydyny.
Przykład 10
Kwas 5-ftylo-5-[l-(4-metylo-piprγcclynyl(]]-5feenylobίrrbiturowy
14,1 g (75 mmoli) estru dietylowego kwasu etylomalonowego, a następnie 15 g (264 mmole) mocznika powoli dodano do 1,95 g sodu w 60 ml metanolu z mieszaniem. Po ogrzewaniu we wrzeniu przez 2 godziny wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 10-15°C i kolejno powoli zmieszano z 15 g (15 mmoli) 4-mftylpiperydyny, 21 g (150 mmoli) węglanu potasu i 4,3 ml (168 mmoli) bromu. Mieszaninę mieszano przez 2 godzin w tej temperaturze, powoli ogrzano do wrzenia i ogrzewano przez 1 godzinę we wrzeniu. Po schłodzeniu wylano ją do 360 ml 1 N kwasu azotowego, roztwór przemyto raz toluenem i zmieszano z nadmiarem nasyconego roztworu octanu sodu. Wytrącony·' osad rekrystalizarwano z etanolu z dodatkiem węgla aktywnego. Wydajność: 4,4 g = 23%; temperatura topnienia: 194-195°C.
Przykład 11
Kwas 5-etylo-5- [ 1 -(4-metoksy)piprryclynyk]j barbiturowy
Kwas 5-etylo-5-[1-(4-mftoksy)piperydynylo]barbiturowy z wydajnością 15%; temperatura topnienia: 201 -202°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując
4-mftoksypipfoydynę zamiast 4-mftylpipelydyny.
190 217
Przykład 12
Kwas 5-etylo-5-( 1 -(4dtydrokty)pipetydynyCo]barbiturowy
Kwas 5-etylo-5-(1-(4-hydroksy)piperydynylo]barbiturowy z wydajnością 5%; temperatura topnienia: 110-112°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując 4-hydroksypiperydynę zamiast 4-metoksypiperydyny.
Przykład 13
Kwas 5-et^^l^^5-[1-(4-(2^-^h^yd^roksye^tylc^)pipe^rydynylo)]^2^rbiturowy
Kwas 5-etylo-5-[1-(4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo)]barbiturowy z wydajnością 17%; temperatura topnienia: 238-240°C (z metanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując 4-(2-hydroksyetylo)piperydynę zamiast 4-metylpiperydyny.
Przykład 14
Kwas 5 -(4-metoksyfenylo)- 5-|N! ((2-hydroksyetyCo)piper<zt;mtyCoi barbituro vy
a) Wytwarzanie 4-metoksyfenylooctanu etylu
Roztwór kwasu 4-metoksyfenylooctowego (2 g) i kwasu p-toluensulfonowego (230 mg) w 30 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu uzyskując, pod odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, 2,14 g produktu.
b) Wytwarzanie 4-metoksyfenylomalonianu etylu
Mieszaninę 4-metoksyfenylooctanu etylu (27,8 g) i sodu (3,68 g) w 90 ml węglanu dietylu refluksowano przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i zobojętniono kwasem octowym. Fazę wodną wyekstrahowano 2 razy eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto 2 razy 1N wodorotlenkiem sodu i raz wodą, po czym fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Otrzymano 34,2 g produktu.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego
Do roztworu 660 mg sodu w 50 ml etanolu dodano 3,86 g 4-metoksyfenylomalonianu etylu i 1,28 g mocznika. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 3 godziny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i ponownie rozpuszczono w 15 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH = 1-2 dodając 6 N kwas solny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i przemyto na filtrze wodą. Po wysuszeniu pod próżnią w 50°C przez kilka godzin otrzymano 2,28 g produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego (222 mg) w 3 ml wody, schłodzonej do 0-5°C w łaźni z lodem, wkroplono 136 pl 48% kwasu bromowodorowego i 56 pl bromu. Po 1 godzinie w temperaturze poniżej 10°C wytrącony osad odsączono i przemyto na filtrze wodą. Substancję stałą wysuszono przez kilka godzin pod próżnią w 50°C, uzyskując 283 mg produktu.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego (11,5 g) i N-(2-hydroksyetylo)piperazyny (15,755 g) w 260 ml metanolu refluksowano przez około 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono, ponownie rozpuszczono w 100 ml metanolu i ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Substancję stałą odsączono ponownie i wysuszono w 80°C pod próżnią uzyskując 9 g produktu zawierającego 8-9% metanolu. Substancje stałą rozpuszczono w 40 ml 1N kwasu solnego, po cżym roztwór zalkalizowano 3,42 g wodorowęglanu sodu i schłodzono do 0-5°C na 4 godziny. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w 80°C przez kilka godzin, uzyskując 8,55 g czystego produktu, temperatura topnienia 247-248°C ‘H-NMR w d6-DMSO: 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,74 ppm (s, 3H); 4,33 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,3 ppm (d, 2H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Przykład 15
Kwas 5-[3-(4-metoksyfenylo)pronylo]-5-[4((2-hydroksyetyCo)piperazynylo]barbiturowy
a) Wytwarzanie chlorku 3-(4-metoksyfenylo)propionylu
Do zawiesiny kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego (10 g) w 150 ml toluenu dodano 8 ml chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik
190 217 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie i zatężono do sucha. Etap ten powtórzono 2 razy. Uzyskano 11 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(4- mftoksyffnylo)propionylo]barbiturowfgo
Do zawiesiny kwasu barbiturowego (6,4 g) w 48 ml pirydyny wkroplono 11 g chlorku
3- (4-mftoksyffnylo)poopionylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną, wylano następnie do lodu i zakwaszono do pH = 1 dodając 6N kwas solny. Wytrącił się osad, który odsączono i ponownie zawieszono w metanolu. Zawiesinę mieszano przez 15 minut, po czym substancję stałą odsączono uzyskując 12,2 g produktu. Temperatura topnienia 248-250°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(3-(4-mftoksyfenylo)propylo]barbituoowfgo
Do zawiesiny 10 g kwasu 5-[3-(4-mftoksyfenylo)propionylo]baobiturowfgo w 100 ml kwasu octowego dodano porcjami 4,5 g cyjanoborowodorku sodu, po czym mieszarninę ogrzano do 60°C. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodu. Po 30 minutach substancją stałą odsączono, wysuszono pod próżnią w 50°C uzyskując 8,74 g produktu, temperatura topnienia 195-197°C.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-[3-(4-metoksyffnylo)- propylo^arbiturowego
Mieszaninę kwasu 5-[3-(4-metoksyfenγlo)prc)pylo]baobituoo\vego (2,5 g), N-bromosukcynimidu (2 g) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 110 ml tetrachlorku węgla refluksowano przez około 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono. Substancję stalą ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego w celu usunięcia reszty sukcynimidu. Fazę organiczną zatężono następnie do sucha, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter diftylowy//tetrachloofk węgla. Wytrąciła się jasno żółta substancja stała, którą odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C uzyskując 2,8 g produktu, temperatura topnienia 113-114°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-bromo-5-[3-(4-mftoksyffnylo)poopylo]baobiturowego (710 mg) i N-(2-hydooksyetylo)pipfrazyny (281 mg) w 25 ml etanolu refluksowano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 1N kwasem solnym i octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH =6-7 i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, zatężono do sucha, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu uzyskując 30 mg produktu.
*H-NMR w d6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H); 1,86 ppm (m, 2H); 2,33 ppm (m, 6H); 2,45 ppm (m, 2H); 2,53 ppm (m, 4H); 3,43 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (s, 3h); 4,35 ppm (t, 1H); 6,8 ppm (d, 2H); 7,04 ppm (d, 2H); 11,53 ppm (br s, 2H).
Przykład 16
Kwas 5-fenylo-5-[4-(2-hydroksymetyiCdeno)pipeI·ydynylo]-baobiturowy
a) Wytwarzanie 4-(etoksykarbonylomftyhdeno)pipfrydyny
Do zawiesiny wodorku sodu (2,6 g) w 30 ml tetrahydrofuranu, schłodzonej do 0°C w atmosferze azotu, wkroplono 13 ml fosfonooctanu Metylu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę ponownie schłodzono do 0°C i wkroplono do niej roztwór uzyskany przez dodanie porcjami do roztworu chlorowodorku monohydratu
4- pipfrydonu (10 g) w THF 2,6 g wodorku sodu, przesączono w celu usunięcia powstałego chlorku sodu. Po zakończeniu wkrapiania mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1N kwasem solnym. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i chloroformem, po czym zalkalizowano ją do pH = 9-10 dodając 20% wodorotlenek sodu i wyekstrahowano ją chloroformem. Fazę wodną wysolono następnie i wyekstrahowano ponownie chloroformem 3 razy. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano uzyskując 7,1 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie 4-(hγdooksyftγiidfno.)pipfrγdγny
Do roztworu 15 ml DIBAL (1,5 M roztwór w toluenie) w 20 ml toluenu wkroplono 0,976 g 4-(etoksykaobonylomftylideno)piperydyny, rozpuszczonej w kilku ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym schłodzono
190 217 ją do 0-5°C i wkroplono metanol, aż do zaobserwowania wydzielanie się gazu. Mieszaninę zatężono do malej objętości i dodano eter dietylowy: wytracił się biały osad, który odsączono. Fazę organiczną zatężono do sucha, ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym i ponownie przesączono. Klarowny roztwór zatężono do sucha uzyskując 500 mg produktu.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-bromo-5-fenylobarbiturowego (2,45 g), 4-(hydroksyetylidenojpiperydyny (1,053 g) i trietyloaminy (1,15 ml) w 50 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (40 g; eluent: octan etylu/eter naftowy 8:2), uzyskując 450 mg produktu.
‘H-NMR w d6-DMSO: 2,13 ppm (m, 4H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,89 ppm (d, 2H); 4,46 ppm (br s, 1H); 5,24 ppm (t, 1H); 7,42 ppm (m, 5H); 11,6 ppm (br s, 2H).
Odzyskano także 50 mg kwasu 5-fenylo-5-[4-(2-hydroksyetylo)-l,2,5,6-tetrahydropirydynylo)barbiturowego jako produkt uboczny.
’Η-NMR w d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H); 2,09 ppm (t, 2H); 2,64 ppm (t, 2H); 3,00 ppm (m, 2H); 3,47 ppm (q, 2H); 4,43 ppm (t, 1H); 5,3 ppm (m, 1H); 7,4 ppm (s, 5H); 1,63 ppm (br s, 2H).
Przykład 17
Kwas 5-fenylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-2-tiobarbiturowy
a) Wytwarzanie 2-bromo-2-fenylomalonianu dietylu
Do roztworu 22-fenylomalonianu dietylu (15 ml) w 200 ml tetrahydrofuranu, utrzymywanego w 0°C i w atmosferze azotu, 3,475 g wodorku sodu dodano i mieszaninę mieszano 30 minut w 0°C, po czym doprowadzono ją do temperatury pokojowej. Po schłodzeniu ponownie do 0°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano 14,3 g N-bromosukcynimidu. Po około 15 minutach wytrącony biały osad odsączono i przesącz zatężono do sucha uzyskując pozostałość, która ponownie rozpuszczono w chloroformie i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,66 g produktu.
b) Wytwarzanie 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]malonianu dietylu
Roztwór 2-bromo-2-fenylomalonianu dietylu (16,8 g) w 150 ml dimetylosulfotlenku ogrzano do 90-100°C, po czym dodano N-(2-hydroksyetylo)piperazynę (27,9 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejne 4 godziny. Mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu 3 razy. Połączone ekstrakty organiczne przemyto IN kwasem solnym. Fazę wodną zalkalizowano IN wodorotlenkiem sodu do pH = 8-9 i wyekstrahowano ją 2 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/eter naftowy 1:1 uzyskując 6,5 g produktu, temperatura topnienia 63-64°C.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu sodu (27 mg) w 3 ml etanolu dodano 218 mg 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]malonianu dietylu i 288 mg tiomocznika, po czym mieszaninę refluksowano przez około 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 140 pl kwasu octowego, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol 9:1. Wytrącony osad odsączono, przesącz zatężono do sucha i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowych (eluent: od octanu etylu do mieszaniny octan etylu/metanol 9:1), uzyskując, po krystalizacji z octanu etylu, 30 mg produktu, temperatura topnienia > 250°C.
‘H-NMR w d6-DMSO: 2,4 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4H); 3,46 ppm (q, 2H); 4,4 ppm (t, 1H); 7,4 ppm (m, 5H); 12,5 ppm (br s, 2H).
Przykład 18
Kwas 5-fenylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-2-azobarbiturowy
Do roztworu sodu (70 mg) w 5 ml etanolu dodano 218 mg 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylomalonianu dietylu (przykład 4-etap b) i 172 mg chlorowodorku guanidyny i mieszaninę refluksowano for 8 godzin. Dodano jeszcze 57 mg chlorowodorku guanidyny i mieszaninę refluksowano dodatkowo przez 6 godzin. Mieszaninę doprowadzono do tempe190 217 ratury pokojowej i dodano kwas octowy aż do zobojętnienia, po czym wytrącony osad odsączono. Przesącz zatężono do sucha i ponownie rozps.szczkno w etanolu, z którego w wyniku dodania octanu etylu wy trącił się osad. Po 1 godzinie w -4°C białą substancję stałą odsączono i rektystalizowano ją z metanolu (2 ml), uzyskując, po wysuszeniu pod próżnią w 90°C przez 4 godziny, 78 mg pro duktu, temperatura topnienia >250°C.
1-H-NMR w d6-DMSO: 2,33 ppm (m, 6H); 2,54 ppm (m, 4H); 3,41 ppm (t, 2H);
4.33 ppm (br s. 1H); 7,00 ppm (br s, 1H); 7,33 ppm (m, 5h); 7,5 ppm (br s, 1H); 11,4 ppm (br s, 1H).
Przykład 19
Kwas 5-ben/ylo-5-[N-(2-hydrkksyetylo)piperazznylk]barbiturowz
a) Wytwarzanie kwasu 5-benzylidenkbarbiturowegk
Zawiesinę 5 g kwasu barbiturowego w 50 ml wody ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym dodano 4,3 ml benzaldehydu. Mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto szereg razy wodą i wysuszono pod próżnią w 100°C, uzyskując 8,17 g produktu, temperatura topnienia > 258°C.
b) Wytwarzanie kwasu 5-be'nzylobarbiturowegk
Do zawiesiny kwasu 5-ben/ylidenobarbit:urowegk (4 g) w 200 ml metanolu dodano porcjami 1,4 g borowodorku sodu. Po 10 minutach od zakończenia dodawania dodano 100 ml wody i mieszaninę zakwaszono 1N kwasem solnym do pH = 2. Rozpuszczalnik odparowano i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Wykrystalizowało 3,6 g produktu, temperatura topnienia 207-209°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-broirio-5-benzylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-ben/ylob)rbiturowego (1,7 g) w 15 ml wody, schłodzonego do 0-5°C, dodano 1 ml 48% kwasu broniowodorowego, po czym wkroplono 0,437 ml bromu do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze poniżej 10°C wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Uzyskano 2,17 g produktu. Temperatura topnienia 164-166°C.
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5-benzy·k'>barbitsrowego (2,15 g) i N-(2-hydroksy'etγio)piperazyny w 50 ml etanolu refiukskwąnk przez 4 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 4 ml trietylkaminγ. Rozpuszczalnik odparowano i białą pozostałość ponownie rkzpuszczkno w mieszaninie octan ety lu/metanol 3:1. WykrystaHzowała pomarańczowa substancja stała, którą odsączono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,62 g produktu, temperatura topnienia 243-246°C.
3-H-NMR w d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H); 2,58 ppm (m, 4H; 3,03 ppm (m, 4H);
3.34 ppm (s, 2H); 3,49 ppm (q, 2H); 4,5 ppm (t; 1H); 7,13 ppm (m, 5H); 8,8 ppm (br s, 2h).
Przykład 20
Kwas 5-[N-(2-hγdraksyetyk))pipera/ynyio]-5-(4-hγdroksy.feny'k))barbiturowy
a) Wytwarzanie kwasu 5-(4-hydroksyfenylo)barbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-(4-metΌksyfenylo)barbiturkwego (222 mg) w 5 ml chlorku metylenu, utrzymywanej w -5/-10°C i w atmosferze azotu, wkroplono roztwór trójbromku boru (473 pl) w 2 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 2 godziny w -5°C, po czym mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez kolejne 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i zalkalizkwano ją do pH = 9-10 wkraplając 5% wodorotlenek sodu. Fazę wodną oddzielono, przesączono wkład z Celitu, schłodzono w łaźni z lodem i zakwaszono do pH = 1 37% kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który po 1 godzinie odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C uzyskując 215 mg produktu.
b) Wytwarzanie kwasu 5-[4- ttertbutyikdimetyiosililkksz)fenylo]b)rbiturowego
Do roztworu kwasu 5-(4-hydroksyfenylo)barbiturkwegk (1,9 g) i chlorku tertbutylodimetylksililu (4,68 g) w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 4,4 g imidazolu i mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 5 godzin. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej, wylano do 1 N kwasu ko-neoo i wγkkst)a0ow-ko 2 azzy octemm etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wzastz.onk nad aiaro/anem sodu. Po zatężeniu roztworu wytracił się biały osad, trzymano w 0°C przez noc, po czym odsączono uzyskując 2,185 g produktu.
190 217
c) Wytwarzanie kwasu 5-rromo-5-[(4-tertbutylodimetylosililkksy)fenylo]baabiturowegk
Do zawiesiny kwasu 5-[4-(tertbutylodimetylosiłiloksy)fenylo]barbiturowego (330 mg) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 10 ml tetrachlorku węgla dodano 210 mg N-bromosukcynimidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 8:2), uzyskując 260 mg produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-[N-(2-hydroksyetylk)piperazynylo]-5-[(4-teI·ibutylkdimetylosililoksy)fenylo)baabiturkwego
Roztwór kwasu 5-bromo-5-[(4-tertrutylkdimetylosililoksy)fenylk)rarbiturowego (260 mg) i N-(2-hydroksyetylo)-piperazyny (98 mg) w 5 ml etanolu relaksowano przez 1 godzinę, po czym doprowadzono ją do temperatury pokojowej i dodano 0,3 ml trietyloaminy. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (25 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, po krystalizacji z octanu etylu, 170 mg produktu, temperatura topnienia 220-221°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-[(4-tertrutylodimetylksililoksyfenyl^barbiturowego (148 mg), fluorku ieiaί^a^)^Uizlck«mtorrcwego (1,1 M w THF; 0,6 ml) i kwasu octowego (290 (4,1) w 10 ml tetrahydrofuranu, utrzymywaną w 0°C, mieszano przez 2 godziny 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (12 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, po krystal izacji z octanu etylu i rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/metanol 40 mg produktu, temperatura topnienia > 25°C.
'H-NmR w d6-DMsO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H);
4,35 ppm (t, 1H); 6,76 ppm (d, 2H); 7,17 ppm (d, 2H); 9,72 ppm (s, 1H); 11,47 ppm (br s, 2H).
Przykład 21
Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(3-hydroksyfenylo)b£ariturowy
a) Wytwarzanie 3-hydroksyfenylkoctanu etylu
Zawiesinę kwasu k-hydroksyfenylooctowego (5,4 g) i kwasu p-toluensulfonowego (650 mg) w 80 ml etanolu refiukskwank przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano u-zyskując 6,08 e produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie 3-(ieai-rutylodimetylosililoksy)fenylooctanu etylu
Do roztworu 3-hydroksyfenyloocianu etylu (6 g) i chlorku teatbl^Ht^l<oŁHim^tt^ll^^ililu (6 g) w 80 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 5,66 g imidazolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do wody i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 10 g produktu jako żółty olej.
c) Wytwarzanie 3-(teatbutylodimetylosililoksy)fenylkmalonianu dietylu
Do roztworu 3-(teatbutylodimetylosililkksy)fenylkoctanu etylu (10 g) w 25 ml węglanu dietylu dodano porcjami 0,86 g sodu i mieszaninę ^^fluksowano for 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wylano do wody (90 ml). pH doprowadzono do 6 kwasem octowym i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 10 g pomarańczowego oleju, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 95:5), uzyskując 2,45 produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(iertrutylodimetylosililoksy)fenylo]baariturowego
Do roztworu 3-(tertbutylodimeiylksililkksy)fenylomalonianu dietylu (1,5 g) w 15 ml etanolu dodano 0,445 g etanolami sodu i 0,295 g mocznika i mieszaninę nenuksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wytrąconą substancje stałą odsączono. Substancje stałą ponownie rozpuszczono w wodzie, pH doprowadzono do 1-2 6N kwasem solnym i wytrącony osad odsączono'. Przesącz, zatężono w celu usunięcia etanolu, po czym roztwór zanalizowano i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zatężono do sucha uzyskując 250 mg pozostałości, którą połączono z uprzednio odsączonym osadem (350 mg). Uzyskana pozostałość stanowi mieszaninę produktu i pochodnej odsilifowanej.
190 217
Pozostałość tą (550 mg) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i kolejno dodano 790 mg chlorku ieinbutylodimetylosililu i 745 mg imidazolu. Mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 5 godzin. Dodano kolejne 75 mg imidazolu i 79 mg chlorku ieributylodimetylosililu i ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do 1N kwasu solnego i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu.
Roztwór zatężono i biała substancja stała wytrąciła się. 710 mg produktu uzyskano po odsączeniu.
e) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)ffnylo]-5-bromobaebiturowfgk
Mieszaninę kwasu 5-[3-(iertbutylodimetylosililoksy)ffnylk]baebiturow£gk (680 mg),
N-bromosukcynimidu (432 mg) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 10 ml tetrachlorku węgla mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksanem 7:3) uzyskując 550 mg produktu, temperatura topnienia 170-172°C.
f) Wytwarzanie kwasu 5-[N-(2-hydroksyftylo)pipeeazynylk]-5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)ffnylk]barbiturowego
Roztwór kwasu 5-[3-(teetbutylodimetylosililoksy)ffnylo]-5-beomkbaebiturowegk (444 mg) i N-(2-hγdeoksyeiylo)piperazyny (420 mg) w 10 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (13 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując 70 mg produktu.
g) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztwOru kwasu 5-[N-(2-hydeoksyftylk)piperazynylo]-5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)fenylo]barbiturowfgk (170 mg) w 12 ml teieahydeo-uranu, utrzymywanego w 0 °C w atmosferze azotu, dodano 333 pl kwasu octowego i 0,69 ml fluorku tfirabutγloamoniowfgk. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (15 g; eluent: octan etylu/metanol 4: 1), uzyskując, po krystalizacji z metanolu, 35 mg produktu, temperatura topnienia 219-221 °C.
Ή-NMR w d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4h); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,74 ppm (m, 2H); 6,92 ppm (t, 1H); 7,18 ppm (t, 1H); 9,62 ppm (s, 1H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Przykład 22
Kwas 5-[N-(2-hydroksyftylk)pipeeazynylk]-5-(4-metylofenylo)barbiturowy
a) Wytwarzanie kwasu 5-(4-mftylkfenylk)barbiturowfgk
Do roztworu sodu (184 mg) w 12 ml etanolu dodano 0,95 ml 2-(4-metylkfenylo)malonianu dietylu i 360 mg mocznika, po czym mieszaninę refluksowank przez 3 godziny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i ponownie rozpuszczono w 4 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH = 1-2 dodając 6N kwas solny. Wytrącił się biały osad, który odsączono, przemyto 15 ml wody i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 619 mg produktu, temperatura topnienia 271°C.
b) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4-mftyloffnylo)barbiturowfgk
Do zawiesiny kwasy 5-(4-metyloffnylo)baebiturowfgk (218 mg) w 2 ml wody, mieszanej w 10°C dodano 136 pl 48% kwasu bromowOdorowego, po czym 56 pl bromu wkroplono i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, po czym wysuszono pod próżnią uzyskując 270 mg produktu, temperatura topnienia 210-213°C.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5- (4-meiylofcnylo)baebiiueowego (3,1 g) i N^-hydroksy^ylo)piperazyny (1,53 g) w 60 ml etanolu refluksowano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 1N kwasie solnym i przemyto 2 razy octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano 1N wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, pod odparowaniu rozpuszczalnika, 1,91 g produktu w postaci bromowodorku.
Wolną zasadę otrzymano działając na zawiesinę soli w octanie etylu (200 ml) 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i i ekstrahując fazę wodną octanem etylu. Po zatężeniu do sucha połączonych ekstraktów- organicznych uzyskano 1,18 g produktu.
190 217 *H-NMR w d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H); 2,35 ppm (m, 6H); 2,57 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, t H); 7,19 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,55 ppm (br s, 2H).
Przykład 23
Kwas 5-oktylo-5-|N^2-hydIΌksyetylo)piperazyrlylo]blobituoowy
a) Wytwarzanie 2-oktylomalonianu dietylu
Do roztworu 2,63 sodu w 100 ml etanolu wkroplono roztwór 19,1 ml malonianu dietylu w 10 ml etanolu. Do mieszaniny dodano z kolei 20,4 ml 1-bromooktanu rozpuszczonego w 10 ml etanolu, po czym mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zateżono do małej objętości, a pozostałość wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorofosforanu sodu (200 ml) i octanem etylu (200 ml). Fazę organiczną przemyto 75 ml wody i 75 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 31,8 g produktu w postaci oleju.
*H-NMR w CDCI3: 0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm (m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
b) Wytwarzanie kwasu 5-oktylobaobiturowfgo
Do roztworu sodu (5,32 g) w 400 ml bezwodnego etanolu dodano roztwór 2-oktylomalonianu dietylu (31,5 g) w 50 ml etanolu i 10,27 g mocznika, po czym mieszaninę refluksowano przez 2 godziny 30 minut. Mieszaninę szybko schłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Substancję stalą rozpuszczono następnie w 200 ml wody i zakwaszono 6N kwasem solnym do uzyskania pH 1,5-2. Wytrącił się osad. Do mieszaniny dodano 200 ml octanu etylu i mieszano przez 2 godziny, po czym dodano jeszcze 800 ml ciepłego octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 250 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu; wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Uzyskano 21,03 g produktu.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,77-0,80 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t, 1H); 11,15 ppm (s, 2H).
c) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-oktylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-oktylobarbiturowego (20 g) w 120 ml wody, schłodzonej do 0-5°C, dodano 12 ml 48% kwasu bromo wodorowego i kolejno wkroplono 4,72 ml bromu. Po mieszaniu przez 2 godziny wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wymieszano z 200 ml eteru dietylowego i 100 ml woĆy. Fazę wodną wyekstrahowano dodatkowo 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemyto 75 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha, uzyskano 25,8 g produktu jako białą substancję stałą.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,78-0,90 ppm (m, 3H); 1,10-1,38 ppm (m, 12H); 2,20-2,34 ppm (m, 2H); 11,80 ppm (s, 2H).
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu kwasu 5-bromo-5-oktyloba^'bitu!^(^’^^^ego (23,52 g) w 70 ml dimetylosulfotlenku w atmosferze azotu i w temperaturze 5-10cC, wkroplono N-(2-hy’dooksyetylo)piperazγnę' (36,2 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (1 litr) z mieszaniem i chłodzeniem w łaźni z lodem. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 40°C uzyskując, po krystalizacji z etanolu (140 ml), 10,91 g produktu jako białą substancję stałą, temperatura topnienia 183-184°C.
‘H-NMR w d6-DMSO: 0,75-0,88 ppm (m, 3H); 0,90-1,10 ppm (m, 2H); 1,12-1,30 ppm (m, 10H); 1,75-1,90 ppm (m, 2H); 2,23-2,40 ppm (m, 6H); 2,45-2,60 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (br t, 2H); 4,35 ppm (br s, 1H); ‘1,55 ppm (s, 2H).
Przykład 24
Kwas 5-naftylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazymylo]baobiturowy
a) Wytwarzanie 2-naftylooctanu etylu
Do roztworu kwasu 2-naftylooctowego (5 g) w 50 ml etanolu dodano 0,5 g kwasu p-toluensulfonowego, po czym mieszaninę reakcyjna refluksowano przez około 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanka, po czym połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Uzyskano 5,64 g produktu jako żółty olej.
190 217
b) Wytwarzanie 2-naftylomalonianu dietylu
Do roztworu 2-naftyloctanu etylu (2 g) w 23,3 ml węglanu dietylu, mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano porcjami 0,232 g sodu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny 30 minut, po czym mieszanin zatężono w celu usunięcia nieprzereagowanego diwęglanu i dodano 20 ml zimnej wody. Uzyskaną mieszaninę zakwaszono kwasem octowym do słabo kwaśnego odczynu, po czym wyekstrahowano ją 3 razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując, po rekrystalizacji z eteru dietylowego (19 ml), 1,015 g produktu jako białą substancję stałą.
c) Wytwarzanie kwasu 5-naftylobarbiturowego
Do roztworu sodu (0,32 g) w 30 ml bezwodnego etanolu dodano 2-naftylomalonian dietylu (2 g), a następnie mocznik (0,63 g). Mieszaninę refluksowano przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono, rozpuszczono w 7 ml wody i zakwaszono do pH = 1 6N kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który po mieszaniu przez 30 minut odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą wysuszono przez noc pod próżnią w 40°C, uzyskując 0,96 g produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-naftylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-naftylobarbiturowego (0,2 g) w 1,5 ml 95% etanolu, schłodzonej do 0°C i mieszanej wkroplono 48% kwas bromowodorowy (0,5 ml), a następnie 4,4 μΐ bromu. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej substancję stałą odsączono i przemyto wodą, a następnie wysuszono pod próżnią w 40°C przez noc. Uzyskano 0,25 g produktu.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Do zawiesiny kwasu 5-bromo-5-naftylobarbiturowego (0,24 g) w 3,5 ml etanolu dodano roztwór N-(2-hydroksyetylo)piperazyny (0,1 12 g) w 1,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 5 godzin, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Do przesączu dodano 100 μΐ trietyloaminy, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,364 g substancji stałej, którą rekrystalizowano z mieszaniny metanolu (4,5 ml) i octanu etylu (10 ml). Uzyskaną substancję stałą (70 mg) przemyto z mieszaniem mieszaniną octan etylu/woda przez 2 godziny i wysuszono pod próżnią w 40°C przez 8 godzin, uzyskując 60 mg produktu.
*H-NMR w d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,6 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,4-8,1 ppm (m, 7H); 11,65 ppm (s, 2H).
Przykład 25
Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbiturowy
a) Wytwarzanie (4'-bifenylo)octanu etylu
Do zawiesiny kwasu (4'-bifenylo)octowego (6,4 g) w 60 ml etanolu dodano 1,1 g kwasu p-toluensulfonowego i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 4 godziny 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i uzyskaną fazę organiczną przemyto 3 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Fazę organiczną wysuszono następnie nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 7,1 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie (4'-bifenylo)malonianu dietylu
Do roztworu (4'-bifenylo)octanu etylu (7,1 g) w 60 ml węglanu dietylu, w atmosferze azotu, dodano porcjami sód (0,734 g), po czym roztwór ogrzewano w 120°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 65 ml zimnej wody i zakwaszono kwasem octowym do uzyskania pH - 5-6. Fazę wodną wyekstrahowano następnie 3 razy eterem dietylowym, a połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/eter dietylowy 9,4:0,6) uzyskując 7,05 g produktu, temperatura topnienia 51-53°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(4'-bifenylo)barbiturowego
Do roztworu sodu (0,322 g) w 40 ml bezwodnego etanolu dodano (4'-bifenylo)malonian dietylu (2,2 g), a następnie mocznik (0,63 g). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 3 godziny 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i substancję stałą odsączono. Uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 40 ml ciepłej wody i uzyskaną fazę wodną zakwaszono do pH = 1 6 N kwasem solnym. Wytrącony osad mieszano przez 15 minut, po czym odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C. Uzyskano 1,1 g produktu, temperatura topnienia > 240°C.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4'-bifenylo)barbiturowego
190 217
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-(4'-biffnylo)barbitulΌwego (0,28 g) w 1,4 ml wody, schłodzonej do 0°C wkroplono 0,14 ml 48% kwasu bromowodorowego, a następnie 55,5 μί bromu. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Zawieszoną substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 60°C przez 2 godziny, uzyskując 0,336 produktu, iemperaiuta topnienia 203-205°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Do zawiesiny kwasu 5-btomo-5-(4'-biffnylo)barbiiurowfgo (0,323 g) w 4,4 ml etanolu dodano 0,14 g N-(2-hydtoksyfiylo)pipftazyny i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny. Zawieszoną substancję stałą odsączono i do uzyskanego klarownego roztworu dodano 125 μ! trietyloaminy, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 2 ml etanolu, z którego wykrystalizowała substancja stała, którą mieszano przez 30 minut, po czym odsączono. Pozostałość rc-krystalizowano z etanolu uzyskując 100 mg czystego produktu, temperatura topnienia 225-226°C.
H-NMR w d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,65 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H);
4,4 ppm (s, 1H); 7,3-7,8 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Przykład 26
Kwas 5-(4'-bifenyio)-5-|N[((4-nitrfeenylo)piperazynylo]barbitutowy
Do roztworu kwasu 5-bromo-5-(4'-bί-enyio)barbiiurowego (0,359 g; przykład 25, etap d) w 9 ml metanolu dodano 0,622 g N-(4-nitrofenylo)pipetazyny i mieszaninę refluksowano przez około 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,74 g pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/aceton 9:2) uzyskując 400 mg produktu, temperatura topnienia 181°C.
*H-NMR w d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H); 3,5 ppm (m, 4H); 7,00 ppm (d, 2H); 7,3-7,85 ppm (m, 9H); 8,05 ppm (d, 2H); 11,7 ppm (s, 2H).
Przykład 27
Kwas 5-(4'-fenoksyfenylo)-5-[Nf-(2-hydroksyetylo)pipefazynylo]barbiiurowego
a) Wytwarzanie N-|'(4^'-lenoksyben/ylo)iiokatbonylo]motfoliny
Mieszaninę (4'-ffnoksyfenylo)meiyloketonu (19,1 g), morfoliny (20 ml) i atomowej siarki (4,32 g) refluksowano przez 24 godziny, po czym w-yekstrahowano ją eterem dietylowym. Fazę organiczną zatężono do sucha uzyskując, po krystalizacji z mieszaniny eter naftowy/octan etylu 8:2 (600 ml) 12,2 g produktu, temperatura topnienia 75-77°C.
b) Wytwarzanie kwasu (C-fenoksyfenylojoctowego.
Zawiesinę N-[(4'-fenoksybenzy-lo)tiokatbonylo]morfolmy (1,725 g) w 87 ml 10% wodorotlenku potasu refluksowano przez 8 godzin 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i zakwaszono 1 N kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który mieszano przez 30 minut i przesączono. Substancję stałą przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 1,095 g produktu, temperatura topnienia 70-72°C.
c) Wytwarzanie (4'-fenoksyfenylo)octan etylu
Do zawiesiny kwasu (C-fenoksyfenylojoctowego (0,456 g) w 4 ml etanolu dodano kwas p-toluensulfonowy (0,076 g) i uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 0,458 g produktu w postaci brązowego oleju.
d) Wytwarzanie kwasu 5-(4'-ffnoksy-enylo)batbiiurowfgo Do roztworu etanolanu sodu (0 27 g) w 3 ml bezwodnego etanolu dodano 0.657 e W-fenoksYfenylołoctanu etylu roznusz\ - 7— · oz ---- ---~ \ * * / * X czonego w 5 ml etanolu, a następnie mocznik (0,18 g). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i zawieszoną substancję stałą odsączono. Substancję stałą ponownie rozpuszczono w 8 ml wody i roztwór zakwaszono 1N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono uzyskując 0,165 g produktu, temperatura topnienia > 240°C.
190 217
e) Wytwarzanie kwasu S-bromo^-^-fenoksyfenylojbarbiturowego
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-(4'-fenkksyfenylo)barbiiurowego (48 mg) w 0,23 ml wody, schłodzono do 0°C dodano 23 pl 48% kwasu bromkwkdkrowego, a następnie 9 pl bromu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano jeszcze 9 pl bromu i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Zawieszoną substancję stałą odsączono i przemyto wodą uzyskując, po wysuszeniu pod próżnią w 60°C, 57 mg produktu, temperatura topnienia 125-127°C.
f) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu kwasu 5-bromk-5-(4'-fenkktzfenylo)barbiturowegk (50 mg) w 0,2 ml metanolu wkroplono roztwór N-(2-hydroksyeiγlo)piperazznz (52 mg) w 0,6 ml metanolu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony biały osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C przez noc. Uzyskano 42,6 mg produktu, temperatura topnienia > 240°C.
H-NMR w d6-DMSO: 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H);
4,4 ppm (t, 1H); 6,9-7,7 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Przykład 28
Kwas 5-deczlo-5-(N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]b)rbiturowz
a) Wytwarzanie deozlkmalonianu dietylu
Do roztworu sodu (0,46 g) w 10 bezwodnego etanolu dodano 3,35 ml malonianu dietylu w 3 ml etanolu, a następnie roztwór bromku decylu (4,15 ml) w 3 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną refiukskwank przez 4 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość ponownie rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze wodorosiarczanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad siaro/anem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną pozostałość zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
b) Wytwarzanie kwasu 5-decylkbarbiturowegk
Do roztworu decylomalonianu dietylu z etapu a) w 40 ml etanolu dodano 2,72 g etanolami sodu, a następnie 1,8 g mocznika. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i ponownie rozpuszczkno w 40 ml wody. Uzyskany wodny roztwór zakwaszono 6N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 40°C przez noc uzyskując 2,152 g produktu, temperatura topnienia 190°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-decylobarbiturowego
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-decziobarbiturowegk (0,537 g) w 2,9 ml wody w temperaturze pokojowej 0,29 ml 48% kwasu br^mowodorowego. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wkroplono 0,113 ml bromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut, po czym wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą wymieszano z wodą i eter dietylowym, fazę organiczną. oddzielono, przemyto solanką i na koniec wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszo/alnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 0,62 g produktu.
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Do mietzanegk roztworu kwasu 5-bromo-5-decylkbarbiturowegk (0,619 g) w 1,3 ml dimetylosulfotlenku w 0°C wkroplono roztwór 0,93 g N-(2-hydrokazetzlo)piperazznz w 0,7 ml dimetylotuifotlenku, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono następnie do 0°C i dodano 30 ml wody. Wytrącił się biały osad, który mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono i wysuszono pod próżnią w 50°C. Uzyskano 0,309 g produktu, temperatura topnienia 181-182°C.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H); 0,9-1,1 ppm (m, 2H); 1,15-1,4 ppm (m, 14H); 1,8-1,9 ppm (m, 2H); 2,2-2,45 ppm· (m, 6 H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
Przykład 29
S-hpl<rs9rlprv1n-S-rfN-l'?-hvrlrnksvptv1róninera7vnvln1harhitiirowv k w a - ------.o- - —d------e ~ ~y ~~ j r ~i------y —y - ~ j--------- d
Tytułowy związek otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu 28
Przykład 30
Kwas 5-ejkkzyio-5-['^,--(2 hyzdroksyctydojpi prrazynydoj barbit u.ro\vy
Tytułowy związek otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu 28
Przykład 31
Kwas 5-(4-buioktytenyio)-5-[4((2-hydrokzydenydo)pipr)azyny)o ] barbkurowy temprratura topnienia 184-185°
190 217
H-NMR w d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H); 1,4 ppm (m, 2H); 1,67 ppm (m, 2H); 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H; 3,44 ppm (q, 2H); 3,95 ppm (t, 2H); 4,37 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 115 ppm (br. s, 2H).
Związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 14.
Jedyną różnicę stanowi wytwarzanie materiału wyjściowego. 4-buioksyfenyloocianu etylu, który można wytworzyć wychodząc z kwasu 4-hydroksyfenylooctowego poprzez estryfikację etanolem (patrz przykład 14-a), a następnie alkilowanie 4-hydroksyfenylooctanu etylu bromkiem butylu, znanymi sposobami.
Przykład 32
Sposobem przedstawionym w opisie i w powyższych przykładach zsyntetyzowano następujące związki. Scharakteryzowano je na podstawie spektroskopii masowej.
Nazwa MW masa oczek.
01 N-(2,4,6-Triokso-5- fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 323, 3 323
02 3-(3, 4-Dimetoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid 409, 4 409
03 3— (3, 4,5-T^i^imp^to?:syfenyio ) -n- (2,4,6triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5ylo)-akryloamid 439, 4 439
04 3-Fenylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-propionamid 351, 4 351
05 (2,-4, 6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu 5-fenylopentanowego 379, 4 379
06 2-(4-Nitrofenylo)-N-(2,4,6—triokso—5— fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid 382,3 382
07 3-Benzenesulfonylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)propionamid 415,4 415
08 2-(4-Bromometylofenylo)-N-(2,4,6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid 430,3 429
09 2-Naftalen-2-ylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid 387,4 387
10 2-(3-Chlorofenylo)-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid 371, 8 371
11 3-(2-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)propionamid 381,4 381
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
12 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5- fenyloheksahydropiryniiclyn-5- ylo)propionamid 381,4 381
13 2- (3-Bromofenylo) -N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymidyn-5-ylo)acetamid 416,2 415
14 3-Fenylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid 349, 3 349
15 4-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 402 ( ? 401
16 3-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 337,3 337
17 4-Metylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 369,4 369
18 3-Chloro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 357,8 357
19 4-Chloro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 357,8 357
20 3, 4-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 351,4 351
21 3,5-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 351,4 351
22 4-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 367,4 367
23 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-b-ylo)-benzamid 348,3 348
24 3-Metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 353,3 353
25 4-Metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 353,3 353
26 2-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymidyn-5-ylo)-benzamid 337,3 337
27 2,4-Difluoro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymiCyn-5-ylo)-benzamid 359, 3 359
28 N- (2,4,6-Triokso-5fenyloheksahyCropiryIniCyn-5-ylo) izonikotynamid 324,3 324
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
29 (2,4,6-triokso-5- fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu naftaleno-1-karboksylowego 373, 4 373
30 1-(4-Fluorofenylo)-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik 356, 3 356
31 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo) akryloamid 379, 4 379
32 1-(3-Trifluorometylofenylo)-3-(2,4,6- triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5- ylo)mocznik 406, 3 406
33 3-(4-Chlorofenylo)-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid 383, 8 383
34 1-(2, 4-Dichlorofenylo)-3-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-yio) mocznik 407,2 406
35 1-(3, 4-Dichlornfenylo)-3-(2,4, 6-triokso-5fenyloheks ahydropirymidyn-5-ylo)mocznik 407, 2 406
36 1-(Chlorofenylo)-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik 372,7 372
37 1- (4-Metoksyfenylo)-3-(2,4, fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik 368, 4 368
38 1-Fenylo-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik 338,3 338
39 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu naftaleno-2karboksylowego 373, 4 373
40 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1H-indolo-5karboksylowego 362,3 362
41 N-(2,4,6-Triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)tereftalamid 366, 3 366
42 4-Sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 02, 4 402
43 4-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 337,3 337
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
44 4-Etylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 351, 4 351
45 4-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid 373,4 373
46 4-Bromo-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid 438,3 437
47 2-Trifluorometylo-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid 427,4 427
48 5-Fenylo-5-(4-fenylopiperydyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion 363, 4 363
49 2,3-Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 383,4 383
50 2,3-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 351,4 351
51 4-Hydroksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 339, 3 411 silil.
52 3, 4-Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 383,4 383
53 3-Dimetyloamino-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 366,4 366
54 3-tert-Butylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 379, 4 379
55 3,4-Dimetoksy-2-nitro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 428,4 428 + FAB
56 4-Butoksy-3-metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 425,4 425 + FAB
57 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 2-m.ety!o~2, 3dihydro-benzofuran-7-karboksylowego 379, 4 379+ FAB
58 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1H-indolo-4karboksylowego 362,3 362
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
59 4-Metylo-3-sulfamoilo-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 416, 4 416
60 6-metylo-2-nitro-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylokarbamoilo)fenylowy ester kwasu octowego 440, 4 440 + FAB
61 Ester etylowo-2-metoksy-4-(2,4, 6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5ylcarbamoilo)-fenylowy kwasu węglowego 441, 4 441 + FAB
62 2-Bromo-3-nitro-N-(2,4,6-triokso-5f enylohe ks ahydropirymidyn-5-ylo)-benz amid 447,2 446
63 4-Chloro-3-sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid e 436, 8 436
65 3-tert-Butylo-2-hydrcksy-N- (2, 4, 6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzamid 395, 4 395
66 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 4'-benzyloksybifenylo-3-karboksylowego 505, 5 505 + FAB
67 3-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 348,3 348
68 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 402,2 401
69 3-Fenoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 415, 4 415 + FAB
70 3-Benzoilo-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 427, 4 427
71 3-Trifluorometylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 391,3 391
72 Ester metylowy kwasu N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)izoftalamowego 381,3 381
73 (2,4, 6 —p nfolss q—5 ~ f enyl ołee ksehydirop i-rymiidyn-5-ylo)-amid kwasu 9H-fluoreno-1karboksylowego 4 11.4 4 11
74 (2,4,6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9-okso-9H-fluoreno1-karboksylowego 425, 4 425
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
75 5-Fenylo-5-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4, 6-trion 364,4 364
76 5-Fenylo-5-(4-(2-trifluorometylofenylo) - piperazyn-1-ylo]-pirymidyno-2, 4, 6-trion 432,4 432
77 5-[4-(4-Nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion 409, 4 4 09
78 5-(4-Fenyloetylo-piperazyn-1-ylo)-5fenylo-pirynidyno-2,4,6-trion 392,5 392
79 S-[4-(3-Metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-5- fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion 394,4 394
80 3-Acetyloamino-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 380, 4 380
81 Ester 3-(2,4 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5ilokarbamoilo)-fcnylowy kwasu octowego 381,3 381
82 3-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 367,4 367
83 5-Fenylo-5-(4-pirydyn-4-ylo-piperazyn-1ylo)-pirymidyno-2,4,6-trion 365, 4 365
84 5-Fenylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]-pirymidyno-2,4,6-trion 432,4 432
85 5-[4-(4-Metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-5fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion 394,4 394
86 5-(4-Benzhydrylo-piperazyn-1-ylo)-5- fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion 454,5 454 + FAB
87 5-Fenylo-5-(4-(3-fenylo-allilo)-piperazyn1-ylo]-pirymidyno-2,4,6-trion 404,5 404 + FAB
88 5-Fenylo-5-(2-pirolidyn-1-ylo-etyloamino)pirymidyno-2,4,6-trion 316, 4 316
C _ Γ O_ t O U — T™ d _ 4 1 _ C 5- [2 (3ϋ xnL.Lua.ou- - aou /“c cy ruamoiLuj--u fenylo-pirymidyno-2, 4,6-trion 3 3 3 1 3 j_
V 3 313,3 FAB
190 217
Przykład 33
W celu zbadania hamowania MMP, np. HNC, katalityczną, domenę (której wydzielanie i kczytzczanie opisali np. Sohniertr S., Kleine T., Gote T., Hillemann A., Knauper V., Tschesche H. ,Biochem. Bikphya. Res. Commun. (1993) 191, 319-326) inkubuje się z inhibitorami stosowanymi w różnych stężeniach. Następnie mierzy się wyjściową szybkość reakcji konwersji standardowego substratu, sposobem analogiczny™ do opisanego przez Gramsa F i innych, FEBS 335 (1993) 76-80).
Wyniki ocenia się na podstawie wykresu odwrotności szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora. Stałą hamowania (Ki) uzyskuje się jako ujemną część odciętej w metodzie graficznej, patrz DixonM., Biochem. J. (1953) 55, 170-202.
Syntetycznym substratem kolagenazy jest heptapeptyd sprzężony na końcu C z DNP (dinitrofenolem). DNP tłumi na skutek zawady przestrzennej fluoretcencję sąsiadującego tryptofanu w heptapeptydzie. Po rozszczepieniu tripeptydu zawierającego grupę DNP fluoretoencja tryptofanu zwiększa się. Tak więc proteolityczne rozszczepienie tubsirαtu można mierzyć na podstawie flukrescencji.
a) Pierwszy sposób
Test przeprowadzano w 25°C w świeżo przygotowanym 50 mM buforze Tris (pH 8,0) poddanym obróbce ditik/knem w celu usunięcia śladów metali ciężkich. Dodano 4 mM CaCh i bufor nasycono argonem. Roztwory podstawowe a<darnalix.z—y II przygotowano przez odwirowanie białka z zawiesiny w siarczanie amonu, a następnie rozpuszczenie w buforze testowym. Roztwory podstawowe kolagenazy rozcieńczano buforem testowym. Stężenia tn/zmów kznac/ank na podstawie pomiarów UV (ε280 =2,8 1 04 - M-1 cm 1, 8288 = 2,2 1 04 - M-1 cm-1); roztwory podstawowe przechowywano w zimnie. Roztwór ten rozcieńczano w stosunku 1:100 w celu uzyskania ostatecznego stężenia 16 nM w teście. Flukrogenicznz substrat, DNP-ProLeu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH o Km 52 pM zastosowano w stężeniu 21,4 uM; do wyznaczania K1 stosowano go także w stężeniu 12,8 pM. Flukresoencję substratu mierzono przy długości fali wzbudzania i emisji, odpowiednio λ = 320 i 420 nm, w sptktrofiukrymetrze (Perkin Elmer Model 650-40) wyposażonym w ierrrosiaiowanz uchwyt próbki. Hydrolizę substratu śledzono przez 10 minut, natychmiast po dodaniu enzymu. Wszystkie reakcje wykonywano co najmniej trzykrotnie. Wielkości K1 inhibitora wyliczano z punktu przecięcia linii prostych wykresów ν^ w funkcji stężenia inhibitora, natomiast wielkości IC50 wziiozank z wykresów vo/vi w funkcji stężenia inhibitora z prostym, dokładnym ważeniem.
b) Drugi sposób
Bufor testowy:
mM Tris/HCl, pH 6,7 (Tris = tris(hydroksymetylo)-aminometan
100 mM NaCl/10 mM CaCW 5 % MeOH (w razie potrzeby)
Enzym: 8 nM katalityczna domena (Met80-Gfy242) ludzkiej obojętnochłonnej kklagenazz
Substrat· 10 pM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Ttr^^-Aka-D-Arg-NH?.
Całkowita objętość w teście: 1 ml
Przygotowano roztwór enzymu i inhibitora w buforze testowym (25°C). Reakcję rozpoczęto bezpośrednio dodając substrat do roziworz. Rozazo/epienie flukrogenloznego substratu śledzono metodą spektroskopii fluorescencyjnej przy długości fali pobudzania i emisji odpowiednio 280 i 350 nm. Wielkość IC50 wyliczono jako stężenie inhibitora niezbędne do zmniejszenia o połowę szybkości reakcji w porównaniu z reakcją bez inhibitora.
190 217
W tabeli I podano ustalone wielkości IC50
Tabela I:
Wielkości IC50 inhibitora MMP (MMP-8)
Związek IC5)[nM]
przykład 32.74 890
korzystny nr 120 150
przykład 25 140
przykład 23 110
przykład 20 860
przykład 32.77 160
korzystny nr 118 60
przykład 28 320
przykład 26 15
190 217
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Pochodna kwasu barbiturowego o wzorze I w którym każdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu,
Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C1-C ąalkil,
C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza Ci-C2oalkil, każdy z R2 i R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru
R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R, przy czym
A oznacza wiązanie walencyjne lub Ci-Cęialkil
Rć oznacza atom wodoru lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierścień wyznaczony dla R6 może być jeden lub dwu lub trzykrotnie niezależnie od siebie ewentualnie podstawiony grupą wybraną z Ci-C4alkil, C2-C4alkoksyl atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2CF3 fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCO-OC2 H5 oraz NHCOCH3 lub ewentualnie
R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej:
fenyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, hydroksyl, CF3 Ci-CĄalkoksyl, pirydynyl, C1-C4alkil, hydroksy(CrC4)alkil, fenyl (C1-C4)alkil lub fenyl (Cb-C.tialkenyl.
2- (3-Bromofenylo)-N-(2,4,6-tkoSko-5-feyyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid
3- Iwnylo-N-(2.4.6ttπokso-5-ίenyloheksahydtopirymidyn-5-γio)-aktγikamid
N-(2,4,6-Triokso-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-izknikk-ynamid (2.4,6-Prokso-5--eΉylohekkahyώΌpiry'midγΉ-5-γio)-amrd kwasu naftaleno-1 -karboksylowego
3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6ttrioSko-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-aktylkamid
2- (3-Chlorkfenylo)-N((2,4,6-trioSko-5-fenyloheksώydt·opirymidyn-5-ylo)acetamid
3- (2-MeO)ksyfen^ylo)-N(22.4,6-trikkk--5-fenykh^eksahydroptrymidyn-5-ylk)-propiknamid
3-(4-Metoksyfenylo)-N((2,4,6-trioSko-5-fenyloheks^lydtΌpirymidyn-5-ylo)prkpiknamid
2-Naftalen-2-ylo-N((2,4,6-trioSko-5-fenylhhkks^lydrkpirymidyn-5-ylo)acetamrd
2-(4-N-tk-ίenylo--N((2,4,6trric>kko-5-fenylhheksίh'lydrkpirymrdyn-5-yio)ace-amid
2- Bromk-3-nitro-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydrkpiaymidyn-5-ylk)-benzamid 4-Chloro-3-sulfamoilo-N-(2,4, 6tariokso-5-fenyloheks;hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- teat-Butylk-2-hydroksy-N-(2,4,6-trikksk-5-fenyloheksahydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5-fenylkheksίhlydakpiaymidyn-5-ylo)-renzamid 3-Fenkksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenylkheks<hlydropiaymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Benzoilk-N-(2,4,6tariokso-5-fenylkheksahydropiaymidyn-5-ylk)-renzamid 3-Acetyloamino-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydakpirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Etoksy-N-(2,4,6-trioksk-5-fenyloheks£ώydropiaymidyn-5-ylo)-renzamid
190 217
Korzystne są związki, którym jest
3-(3,4,5-Trimetoksyfenylo)-Ń-(2,4,6-triokso-5-fenykrheksarydropirymiclyn-5-ylo)-akryloiimid
3-Fenylo-N-(2,4,6ttriokso-5-ennylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-propionami.d (2,4,6-triokso-5-icniyloheksahydropirymi-dyn-5-ylo)amid kwasu 5-fenylopentanowego
2.3- Dimeiγk)-N-(2,4,6tarikkso-5-fenylkheksahy'drkpiaynlidyn-5-yk))-benz.amid
4-Hydaoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydakpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3.4- Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheks^hιydrkpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3- Dimetylkamino-N-(2,4,6ttric)kso-5-fenyloheksahydrkpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3- teat-Butylo-N-(2,4,6-taikkso-5-fenyloheksahydropiaymidyn-5-y]o)-benzamid
3.4- Dimetkksy-2-mtak-N-(2,4,6-trikkso-5-fenylkheksahydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Butok.sy-3-meioksy-N-(2,4.6-taikksk-5-fenyloheksahydIΌpirymidyn-5-ylo)-renzamid
4-Metylo-3-sulfamoilk-N-(2,4,6tariokso-5-eeny0:)heksahydropiaymidyn-5-ylk)-benzamid
2.3- Dimetoksy-N-(2,4,6ttrikkso-5-eenyloheks^htydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid
2.4- Difluoro-N-(2,4,6tariokso-5-eenyloheksίhlydrkpiaymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Sulfaίnoik)-^^-(2,4.6ttriokso-5-fenylkheksahy’dlΌpiaymidyn-5-ylk)-benzamid 4-Metylo-N-(2,4,6tariokso-5-eenyloheksahydrkpiaymidyn-5-ylk)-benzamid
4-Etylk-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksίhιydakpiaymidyn-5-ylo)-benzamid
2- Meiylo-N-(2,4,6tarikkso-5-fenylkhek.sahydakpiaymidyn-5-yk))-renzamid
2- (3-Bromofenylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksahyćlropirymidyn-5-ylo)aceiamid
3- Ffnylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks:hlydropiI·ymidyn-5-ylo)-akryloamid N-(2,4,6-Triokso-5-fenyloheksahydropifymidyn-5-ylo)-izonikotynamid
190 217 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu naftaleno-1 -karboksylowego 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid 3-(4-Chlorofenylo)-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)amidkwasunafialeno-2-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1 H-indolo-4-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9H-fluoreno-1 -karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9-okso-9H-fluoreno-l -karboksylowego
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związki o wzorze ogólnym II w którym X, Y, Z, Rj , R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, a T oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak Hal lub OSO2R0, gdzie Hal oznacza atom chlora, bromu lub jodu, R<5 oznacza aryl lub metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III / 4 HN
Rs w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole, albo
b) związki o wzorze ogólnym IV w którym R2, R4 i R5, Y i Z mają znaczenia podane wyżej, a R7 oznacza metyl, etyl lub fenyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym V w którym R2 R3 i X mają znaczenia podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole
190 217 albo w przypadku, gdy R4 i/lub R5 oznacza acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alklloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, alkiloaminotiokarbonyl lub aryloaminotiokarbonyl,
c) związek o wzorze ogólnym VI w którym X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VII lub VIII
R8-D-Hal (VII) RgN=C=A (VIII) gdzie Re oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub aryl, D oznacza C(O), O-C(O), SO2 lub wiązanie walencyjne, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a A oznacza atom tlenu lub siarki i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole.
8. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określony w zastrz. 1, oprócz zwykłych nośników i substancji pomocniczych.
9. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie matriks metaloproteazy.
10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie adamazyn.
W normalnych tkankach występuje równowaga pomiędzy syntezą, i degradacją. Pozakomórkowa matriks degradowana jest przez proteazy, które należą do co najmniej trzech grup metaloproteinaz matriksowych. Są to kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny. Normalnie istnieją specyficzne inhibitory tych katabolicznych enzymów, takie jak makroglobuliny α2 i MMP (tkankowy inhibitor metaloproteinaz (MMP)), tak że nadmierna degradacja pozakomórkowej matriks nie następuje. Pokrewną, grupę proteaz stanowią adamalizyny. Znaczącym składnikiem grupy adamalizyn jest TACE (enzym przekształcający a2-TNF).
Scharakteryzowano co najmniej 11 różnych, choć wysoce homologicznych rodzajów MMP, w tym śródmiąższowa kolagenaza fibroblastowa (MMP-1, HFC), kolagenaza neutrofilowa (MmP-8 , HNC), dwie żelatynazy, stromelizyny (takie jak HSL-1) oraz HPUMP (najnowszy przegląd opublikowali Birkedal-Hansen, H., Moore, W.GI., Bodden, M.K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen; B., DeCarlo. A., Engler, J.A., Critical Rev. Oral Biol.Med. (1993) 4, 197-250. Proteinazy te dzielą szereg cech strukturalnych i funkcyjnych, z tym że różnią się w pewnym stopniu specyficznością substratów. Tylko HNC i HFC mogą rozszczepiać typ I, II i III natywnych trihelisowych kolagenów przy pojedynczym wiązaniu z powstaniem fragmentów odpowiadających 3/4 i 1/4 długości natywnego łańcucha. Powoduje to obniżenie temperatury topnienia kolagenu i powoduje, że staje się on bardziej dostępny dla dalszego ataku przez inne enzymy degradujące matriks.
190 217
Jednakże niekontrolowana, nadmierna degradacja tej matrycy jest charakterystyczna dla wielu stanów patologicznych, takich jak np. obraz kliniczny reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości, stwardnienia rozsianego, pojawiania się przerzutów nowotworowych, owrzodzenia rogówki, chorób zapalnych i inwazyjnych, oraz chorób kości i zębów.
Można przyjąć, że na patogenezę takich obrazów klinicznych można korzystnie wpływać podając inhibitory metaloproteazy matriksowej. Obecnie znanych jest w literaturze szereg takich związków (patrz np. artykuł przeglądowy, który opublikowali Nigel RA Beeley i inni, Curr. Opin. ther. Patents 4(1), 7 (1994) lub opisanych w literaturze patentowej, z tym że są to głównie peptydy z resztą kwasu hydroksamowego, tiolem lub grupą fosfinową wiążącą cynk (patrz między innymi np. WO-A-9209563, Glycomed, EP-A-497 192, Hoffmann-LaRoche, WO-A-9005719, British Biotechnology, EP-A-489 577, Celltech, EP-A-320 118, Beecham, US-A-459 5700, Searie).
Pewne z tych związków wykazują wysoką aktywność jako inhibitory metaloproteaz matriksowych, ale charakteryzują się bardzo złą dostępnością przy podaniu doustnym.
Obecnie wynaleziono, że zastrzeżone nowe pochodne kwasu barbiturowego są bardzo skutecznymi inhibitorami metaloproteazy matriksowej oraz wykazują dobrą dostępność doustną. Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym I w którym każdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu,
Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Ci-C4alkil,
C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza C1-C20 alkil, każdy z R2 i R3 oznacza atom wodom,
R4 oznacza atom wodoru
R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R^, przy czym
A oznacza wiązanie walencyjne lub C i-Cgalkil
R6 oznacza atom wodom lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierścień wyznaczony dla Re może być jeden lub dwu lub trzykrotnie niezależnie od siebie ewentualnie podstawiony grupą wybraną z Ci-C4alkil, C2-C4alkoksyl, atom chlorowca, gmpa nitrowa, gmpa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2-, CF3, fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCOOC2H5 orazNHCOCłty lub ewentualnie
R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej fenyl ewentualnie podstawiony przez gmpę nitrową, hydroksyl, CF3 i Ci-C4alkoksyl, pirydynyl, Ci-C4alkil, hydroksy(C|-C4)alkil, fenylo(Ci-C4)alkil lub fenylo(Ci-C4)alkenyl. Korzystnie w związku o wzorze I Ri oznacza fenyl.
190 217
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R6 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy związków z pierścieniem piperydyny i piperazyny, którym jest związek
Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5-fenylobarbiturowy Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo])-5-fenylob£rbiturowy Kwas 5-fenylo-5-( 1 -pipeiyd}niylo)barbiu.UOvy
Kwas 5-[1-(4-metylo)piperydynylo)-5-fenylob^abiturowy Kwas 5-(1-(4-metoksy)pipeaydyny'lo]-5-ferly'lobaabiiuaowy Kwas 5(4-metoksyfenylk)-5-Nί((2-hydroksyetylo)piperazynylo]baabiturowy Kwas 5-[N-(2-hydrkksyetylo)piperazynylk]-5-(4-hydaoksyfenylo)b£abiiurowy Kwas 5 - [N-(2-hy drok sy ety 1 o)pip er azyny lo] - 5-Qdrydaoksγfenylk)barbitulΌWIy Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(4-metylofenylo)bEabituaowy 5-[4-(4-niirofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5-fenylopiaymidyno-2,4,6-taikn Kwas 5 -oktylo- 5 - [N-(2-hydroksyetylo)piperazynyl o] barbiturowy Kwas 5-(4'-rifenylo)-5-|Ń((2-hydroksyetylo)piperaz>Tlylo]baabiturkwy Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-[N-(4-niarofenylo)piperaz}mylo]b^abituaowy Kwas 5-decγlo-5-(N((2hydroksyetylo)piperazynylo]barbituaowΎ Kwas 5-(4-(4-nitrafenγk))piperazΛ'ny'lc>))-5-oktγlo-barrituaowy,.
Korzystne są również związki zawierające -NHR6= -NH-CO-A-R6 jako benzamid, wybrane z
N-(2,4^^(^^t^rioksc^^^^:e^i^ylk^l^(^l^:^ih^)^c^i^c^pirymidyn-5-ylo)-benzamid,
4-baomk-N-(2,4,6-trikkso-5-fenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 3 -metylo-N-(2„ 4,6Υ.γϊ o k s o - 5 -fenyloheksίhlydropiaymidyn-5-ylo)-renzamid 4-rnetylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydaopiaymidyn-5-ylk)-benzanliu
3- Chloro-N-(2,4,6-trioksk-5-fenyloheks<hiydrkpiaymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Chlkro-N-(2,4,6-trikkso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3.4- Dimeiylll-\L·(2.4.6iariokso-5-feuyloheksahydropiaymidyn-5-ylo)-renxami.d 3.5dDnneiy4o-N-(2,4/-itriokso-5-fenyloheksahydIΌpirymidyn-5-ylo)-renzamid 4-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropiaymidyn-5-ylk)-renzamid 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hiydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- Metoksy-N-(2,4.,6ttrioksk-5-fenyloheksίhlydropiaymidyn-5-ylk)-benzamid
4- Meikksy-N-(2,4,6tarikkso-5-fenyloheksahydIΌpiaymidyn-5-yk))-renzamid
2- (3-Chlorofenylo)-N-(2,4,6iIriokso-5-fenyloheks^hlydropitymidyn-5-ylo)acftamid
3- (2-.Mfloksyfenykl)-N-(2(k6iIrk^kso-5-ίenykheks<hlydtopirymidyn-5-y,kl)-ptopionamid
3-(4-Metoksyffnylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksćhlyώΌpiIymidyn-5-ylo)propionamid
2-Na-talfn-2-y·lo-N-(2,4.6-itriokso-5-fenγloheksahydtopirymidy'n-5-y'lo)aceiamid
2-(4-Niiroffnylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-eenyloheksεhlydropirymidyn-5-ylo)aceiamid
2- Bromo-3-niito-N'-(2,4.6-triokso--5-fenyloheksahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Chłoro-3-sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- ifrt-Butylo-2-hydtoksy-N-(2,4,6ttriokso-5-fenylohelΰ3ahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhyydropirymίdyn-5-ylo)-benzsmiid 3-Ffnoksy-N-(2 ,4,6ttriokso-5-eenyloheks^hlycltopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 3-Bfnzoilo-N-(2 ,4,6ttriokso-5-eenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid 3-Acfiyloamino-N-(2 ,4 ,6-triokso-5-eenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Etoksy-N-(2 ,4 ,6-triokso-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-benzamid
6. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z
3-(3,4,5-Trimftoksyffnylo)-N-(2,4,6tbiokso-5-fenylohfkίahydropitymidyn-5-ylo)-aktyloamid 3-Ffnylo-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhlydropitymidyn-5-ylo)-ptopionamid (2,4,6-triokso-5-fenyloheksihiydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu ó-fenylopentanowego
2.3- Dimeioksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 2.3- Dimftykl-N^2.46>trk}kso-5-eenyl0heksahydtnpitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 4-Hydroksy-N-(2,4,6-triokso- 5 -fenyloheksahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid
3.4- Dimftl)ksy-^^2,4,f)tIrk)kso-5-fenyk)heksahydropitymidyn-5-ykl)-bfnza.mid
3- Dimfiyk)amino-N42,4.6)ttτk'>kso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- iert-Butylo-N-(2,4,6-iriokso-5-fenyloheksahydropitymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.4- Dimetoksy-2-nitro-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksεhlydropitymidyn-5-ylo)-benza.mid
4- Butoksy-3-mftoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloh.eksahydropitymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Mfiylo-3-sulfamoilo-N-(2(4,6ttriokso-5-fenyloheks^hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
2,4-DifluctΌ-N-(2,4,6itriokso-5-eenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Sulfamoilo-N-(2,4,6-trioks0-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 4-Meiyk)-N-(2,4.6ttriokso-5-fenydoheksahydtc>piI'ymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Etylo-N-(^,46»ttii^c^Ł^:^o-5-fei^^o^ł^i^]ssih^5^c^i^opirymidyn-5-ylo)-benzamid
2- Meiylo-N-(2,4,6-trioŁso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Ri oznacza fenyl.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Rć oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek z pierścieniem piperydyny i piperazyny, wybrany z
Kwas 5-( 1 -[ri-(2-hydroksyetylo)pipcmtzynyloJ)-5-feriylobarbiturowy _ ΓΛ _/Ω_Κτζ/4 V ΟΛ 7/aHzl ArTZ/^TZnizI_-fian\z1 ΙΓίΛΛΧΓί Z ~-h yro ki j eu uippj wj 1 vo|yi-/vi j o j 1 v jy o xv.ixj iv v rt j
V u rn o KL· W tł.5 (1'
Kwas 5-fenylo-5-( 1 -piperydynylo)barbiturowy
Kwas 5-[1 ((4-metylo)piperydynyloJ-5ffrnylbbarbiturowy
Kwas 5-[l -(^^^nutUksSj^^pipecryd^yr^ydoj-S
Kwas 5(4-metoksyfenylo)-5-NJ((2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbituiOwy Kwas 5-[N-(2-hydaoksyetylk)piperazynylk] - 5 -(4-hydroksyfenylo)bίa·biturkwy Kwas 5-[N-(2-hydaoksyetylk)piperazynylo] -5-(3 -hydroksyfenyk^barbiturowy
190 217
Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(4-metylofenylo)birbiturowy 5-[4-(4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5-fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion Kwas 5-oktylo-5-[N-(24iydroksyetylo) piperazynylo]barbiturowy Kwas 5- (4'-bifenylo)-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbiturowy Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-Ni((4-nitroeenylo)piperazynylo]barbiturowy Kwas 5-decylo-5-(N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]batbitutowy Kwas 5-(4-(4-nitrofenylo)piperazynylo))-5-oktylo-barbiturowΓy.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek zawierający -NHR5=-NH-CO-A-R6 jako benzamid, wybrany z
N-(2,4,6-ύiokso-5-fenyloheks<hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid,
4-bromo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlyctΌpirymidyn-5-ylo)-benza.mid
3- mfiykα-N-(2.4.6-ttklkso-5-ίenydoheksahydtopitymidyn-5-ylo)-benz.amid
4- mfiylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3- Chloro-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
4- Chloto-N-(2,4,6-ttiokso-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.4- Dimeiylo-N-(2,4,6tfriokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.5- Din^etyk)-N^2,4,6ttπokso-5-ecmyloheksahydropirymidyn-5-ykl)-benzamid 4-Eioksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3- Meioksy-N-(2,4,6itriokso-5-fenyloheks^hlyclropirymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Metoksy-N-(2,4,6ttriokso-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3-(4-Chlorofenylo)-N((2,4,6-trioSkO-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid (2,4,6--rioksk-5-fenylohek^ly<±Όpirtymd)yi-5-ylol)amdkwasunaf-alenk-2-karboksylowego (2,4.6-ύrokso-5-ίenyk4leksalwyiropin^mdγ'n-5-γio')-amid kwasu 1H-indkk-4-karboksykmvegk (2,4,6--rioksk-5-ίenγloheksahydropirγrmdyn-5-ykl)-amid kwasu PH-fluoreno-l-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyk^-heksahγcbΌpiiyn^i-dYΉ-5-γik)-amid kwasu 9-okso-9H--:lukteno-1 -karboksylowego
Najkorzystniejsza kombinacja znaczeń podstawników we wzorze I jest następująca:
X równa się Y równa się Z równa się atom tlenu oraz
R.2 równa się R3 równa się atom wodoru i
Ri równa się n-oktyl, n-decyl, bifenyl lub grupa typu oktylu albo decylu zawierająca 2 lub 3 heteroatomy tlenu, taki jak 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etyl, 2-(2-etoksγetoksY')e-yl, albo grupa typu bifenylu zawierająca 1 lub 2 heteroatomy azotu, przy czym mostkowy układ monocykliczny jest ewentualnie ortk-podstawikny, a końcowy układ monocykliczny w bifenylu lub podstawniku typu bifenylu jest ewentualnie orto- lub, korzystnie, para-podstawiony niewielkim, polarnym podstawnikiem takim jak NH2, -NO2, -SO2NH2, SO2CH3, acetyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub grupa nitrylowa, a
R4 i R5 tworzą wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, pierścień piperazyny lub piperydyny, które to pierścienie są podstawione w pozycji 4 fenylem, pirydylem, który może być korzystnie para-podstawiony niewielkim polarnym podstawnikiem.
PL96327466A 1995-12-23 1996-12-20 Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków PL190217B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19548624A DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1995-12-23 Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1996/005766 WO1997023465A1 (en) 1995-12-23 1996-12-20 New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327466A1 PL327466A1 (en) 1998-12-07
PL190217B1 true PL190217B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=7781338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327466A PL190217B1 (pl) 1995-12-23 1996-12-20 Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6110924A (pl)
EP (1) EP0869947B1 (pl)
JP (1) JP4198752B2 (pl)
KR (1) KR100440035B1 (pl)
CN (1) CN1318406C (pl)
AT (1) ATE226575T1 (pl)
BR (1) BR9612232A (pl)
CZ (1) CZ292503B6 (pl)
DE (2) DE19548624A1 (pl)
DK (1) DK0869947T3 (pl)
ES (1) ES2184903T3 (pl)
HU (1) HUP9901065A3 (pl)
IL (1) IL125048A (pl)
MX (1) MX9805063A (pl)
NO (1) NO311572B1 (pl)
NZ (1) NZ325802A (pl)
PL (1) PL190217B1 (pl)
PT (1) PT869947E (pl)
RU (1) RU2177475C2 (pl)
TW (1) TW518324B (pl)
WO (1) WO1997023465A1 (pl)
ZA (1) ZA9610765B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504916A (ja) 1997-06-21 2002-02-12 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
DE19726427A1 (de) * 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
AR033651A1 (es) * 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
PL362919A1 (pl) 2000-10-26 2004-11-02 Pfizer Products Inc. Pirymidino-2,4,6-triony jako inhibitory metaloproteinaz
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
CN100338041C (zh) * 2001-05-03 2007-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂的组合以及其应用
WO2002089743A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea
US6936620B2 (en) * 2001-12-20 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases
NI200300045A (es) * 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
WO2004110457A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloproteinases inhibitors for the stimulation and protection of bone marrow stem cells
CN100558362C (zh) * 2004-04-01 2009-11-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三氧嘧啶治疗和预防支气管炎症疾病的应用
KR100771411B1 (ko) * 2004-04-01 2007-10-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘-2,4,6-트리온의 시클로덱스트린 포접 복합체
EP1632489A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 University of Liege 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use.
CN102234249B (zh) * 2010-04-23 2013-08-28 首都医科大学 N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-l-氨基酸甲酯及其制备方法和应用
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
KR101822417B1 (ko) * 2017-06-14 2018-01-29 주식회사 청도제약 인간의 체액에서 산화 스트레스를 측정하기 위한 방법
KR102432016B1 (ko) 2020-07-31 2022-08-16 부산대학교 산학협력단 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2078323A (en) * 1937-04-27 C-amino-substituted barbituric
US2084136A (en) * 1933-06-03 1937-06-15 Heyden Chem Fab Barbituric acid containing in the 5-position a pyridine group and method of preparing the same
DE763145C (de) * 1942-05-29 1954-05-03 Chem Fab Von Heyden A G Verfahren zur Herstellung von 5-AEthyl-5-piperidinobarbitursaeure
US3930006A (en) * 1963-04-30 1975-12-30 Aspro Nicholas Ltd Antiparkinsonism compositions and method
DE1246743B (de) * 1965-01-12 1967-08-10 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren
DE19726427A1 (de) * 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE226575T1 (de) 2002-11-15
CZ292503B6 (cs) 2003-10-15
US6472396B1 (en) 2002-10-29
JP2000505069A (ja) 2000-04-25
CN1209123A (zh) 1999-02-24
NO982901D0 (no) 1998-06-22
DK0869947T3 (da) 2003-02-24
DE19548624A1 (de) 1997-06-26
EP0869947B1 (en) 2002-10-23
HUP9901065A2 (hu) 1999-09-28
PT869947E (pt) 2003-03-31
JP4198752B2 (ja) 2008-12-17
AU1303697A (en) 1997-07-17
CZ196898A3 (cs) 1998-09-16
IL125048A0 (en) 1999-01-26
KR19990076734A (ko) 1999-10-15
MX9805063A (es) 1998-10-31
BR9612232A (pt) 1999-07-13
DE69624500T2 (de) 2003-07-17
KR100440035B1 (ko) 2004-09-18
ZA9610765B (en) 1998-07-17
US6110924A (en) 2000-08-29
TW518324B (en) 2003-01-21
IL125048A (en) 2004-02-19
ES2184903T3 (es) 2003-04-16
NO311572B1 (no) 2001-12-10
WO1997023465A1 (en) 1997-07-03
RU2177475C2 (ru) 2001-12-27
NO982901L (no) 1998-08-24
DE69624500D1 (de) 2002-11-28
HUP9901065A3 (en) 2001-10-29
PL327466A1 (en) 1998-12-07
CN1318406C (zh) 2007-05-30
AU722513B2 (en) 2000-08-03
EP0869947A1 (en) 1998-10-14
NZ325802A (en) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190217B1 (pl) Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków
US4060615A (en) 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
AU2005260142B2 (en) Novel hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
MXPA04005862A (es) Compuestos antagonistas selectivos de pirimidina a2b, su sintesis y uso.
IE54619B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl) butyl) -1-piperazinyl) pyrimidines
NO324691B1 (no) Pyrimidin-4-on derivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse, samt anvendelse av forbindelsene
SK10912003A3 (sk) Metaloproteinázové inhibítory
US5977110A (en) Substituted cyclohexylamines as central nervous systems agents
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
KR100459975B1 (ko) 새로운 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체, 그 제조 방법 및이 화합물을 포함하는 약제
US4647684A (en) Process for the production of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl]-quinazoline and physiologically compatible salts thereof
CA2240845C (en) New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
AU722513C (en) New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
AU2002302470B2 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them
US3591589A (en) 6-dialkylaminoalkoxy - 2-aryl-4-chloropyrimidines and 6-dialkylaminoalkylthio-2-aryl-4-chloropyrimidines
AU2002302470A1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101220