KR102432016B1 - 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, MHY2699 화합물 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 신경염증질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 등을 제공한다.
상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하고, 우수한 항염증, 항산화 효과를 가지며, 도파민 뉴런의 사멸을 억제할 수 있어, 이를 이용하여 신경염증질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하고, 우수한 항염증, 항산화 효과를 가지며, 도파민 뉴런의 사멸을 억제할 수 있어, 이를 이용하여 신경염증질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, MHY2699 화합물 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 신경염증질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
중추신경계(central nervous system, CNS)에서 만성염증은 대사 합병증(metabolic complications) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)을 포함하는 다양한 병리생리학적 과정과 밀접한 관련이 있다. 활성화된 미세아교세포(microglia)는 비만 및/또는 고지방식이와 같은 만성염증 환경 하에서 시상하부 및 해마와 같은 부위에서 검출되고, 활성화된 미세아교세포 유래 염증 매개체는 신경 손상을 야기하여 대사 장애 및 신경퇴행성 질환에 영향을 준다. 이에 따라서, 교세포의 활성 억제는 시상하부 및/또는 해마와 같은 중추신경계에서 비정상적 만성염증 반응을 보호하기 위한 중요한 전략으로 고려된다.
파킨슨 질환(Parkinson's disease)은 노화에 따라 점차 증가하는 신경퇴행성 질환이며, 알츠하이머 질환(alzheimer's disease)에 이어 두 번째로 발병률이 높다. 파킨슨 질환의 대표적인 병리학적 증상으로는 강직, 운동 완만, 자세 불안정 등이 있으며, 산화 스트레스, 미토콘드리아의 기능 손실, 노화 등을 원인으로 보고 있지만 병리학적인 발병 원인이 정확히 밝혀져 있지 않은 상태이다. 그러나 신경퇴행성 질환의 공통적인 특징으로 만성적인 신경염증 반응을 관찰할 수 있는데, 발병 원인이 정확하지 않으므로 신경염증을 억제하여 병을 치료하고자 하는 접근방식의 연구가 최근 많이 이루어지고 있다. 이러한 연구를 통해 보다 효과적인 신경퇴행성 질환의 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 우수한 항염증 효과를 가지는 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 신경염증질환 예방 또는 치료를 위한 신경염증질환 치료제 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 신경염증질환 치료제를 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명에 따른 화합물 MHY2699 [5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질)-2-티옥소디하이드로피리미딘-4,6(1H,5H)-디온 {5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione}] 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하며, 우수한 항염증 및 항산화 효과를 가진다.
또한, 상기 화합물 또는 이의 염은 도파민 뉴런의 사멸을 억제하고 보호하며, 도파민 뉴런 손상에 의해 상실된 운동능력을 회복시킬 수 있어, 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 등의 신경염증질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
더불어, 기존의 신경염증질환 치료제를 병용함으로써 시너지 효과를 통해 보다 효과적으로 신경염증질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실험예에 따른 MHY series 화합물의 초대배양 성상교세포 활성화 억제 효과를 확인한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 MHY series 화합물의 초대배양 성상교세포에서의 항산화 효과를 확인한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 MHY2699의 초대배양 성상교세포에서의 항염증 효과를 확인한 것이다.
도 4는 도 3에서 확인한 MHY2699의 항염증 효과의 작용 분자기전을 분석한 것이다.
도 5는 본 발명의 다른 실험예인 동물 실험을 위한 프로토콜이다.
도 6은 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델의 운동능력을 측정하기 위한 Rota-rod 기계이다.
도 7은 본 발명의 다른 실험예에 따른 Rota-rod test를 통한 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델의 운동능력을 측정한 결과이다.
도 8은 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 도파민 뉴런 손실 정도를 관찰한 결과이다.
도 9는 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 항염증 효과를 관찰한 결과로, 도 9a는 선조체(Striatum, STR; A) 조직을, 도 9b는 흑질(Substantia nigra, SN; B) 조직을 이용하여 더블 형광 염색을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 MHY series 화합물의 초대배양 성상교세포에서의 항산화 효과를 확인한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 MHY2699의 초대배양 성상교세포에서의 항염증 효과를 확인한 것이다.
도 4는 도 3에서 확인한 MHY2699의 항염증 효과의 작용 분자기전을 분석한 것이다.
도 5는 본 발명의 다른 실험예인 동물 실험을 위한 프로토콜이다.
도 6은 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델의 운동능력을 측정하기 위한 Rota-rod 기계이다.
도 7은 본 발명의 다른 실험예에 따른 Rota-rod test를 통한 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델의 운동능력을 측정한 결과이다.
도 8은 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 도파민 뉴런 손실 정도를 관찰한 결과이다.
도 9는 본 발명의 다른 실험예에 따른 MPTP 유도 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 항염증 효과를 관찰한 결과로, 도 9a는 선조체(Striatum, STR; A) 조직을, 도 9b는 흑질(Substantia nigra, SN; B) 조직을 이용하여 더블 형광 염색을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
바르비투르산계(barbiturates)는 중추신경계 억제제로 잘 알려져 있으며 신경세포의 작용을 억제하는 신경전달물질인 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 작용을 활성화시킨다고 알려져 있다.
본 발명자들은 바르비투르산계로부터 유도된 물질 MHY2699을 합성하고, 여러 선행연구를 통해 MHY2699의 항산화 및 항염증 효과를 확인하였다. 이어, 본 발명자들은 MPTP로 유도된 파킨슨 질환 모델에서도 비슷한 효과의 가능성을 가질 것이라 예상하고 본 발명의 하기 실험들을 진행하여 이의 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 신경염증질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 신경염증질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 신경염증질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 신경염증질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 신경염증질환의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 화합물은 바르비투르산계로부터 유도한 합성 물질로, 5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질)-2-티옥소디하이드로피리미딘-4,6(1H,5H)-디온 [5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione]이며, MHY2699로 명명될 수 있다.
상기 화합물은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적 또는 식품학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 화합물 또는 이의 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 교세포의 활성화를 억제하고, 항산화 또는 항염증 효과를 가질 수 있다.
본 명세서에서, "교세포(glia)"는 신경교세포(neuroglia)라고도 하며, 신경세포(neuron)가 아니면서 중추신경계와 말초신경계에서 항상성을 유지하고 수초(myelin)를 생성하며 신경세포를 지지하는 역할을 하는 세포를 의미한다.
상기 교세포는 중추신경계에 있는 희소돌기아교세포(oligodendrocyte), 성상교세포(astrocyte), 상의세포(ependymal cells), 미세아교세포(microglia), 말초신경계에 있는 슈반세포(Schwann cell), 위성세포(satellite cell)를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 성상교세포(astrocyte) 또는 미세아교세포(microglia)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "성상교세포(astrocyte)"는 성상세포, 성상신경교세포, 별아교세포 등의 용어와 혼용될 수 있고, "미세아교세포(microglia)"는 아교세포, 소교세포, 소신경교세포 등의 용어와 혼용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하고, 항염증 효과를 가질 수 있다.
본 명세서에서, "미토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)"란, 세포 내부에 존재하는 단백질 인산화 효소의 일종으로, 분열촉진인자(mitogen), 전염증성 사이토카인 등의 다양한 자극에 대한 세포의 반응을 일으켜 세포 증식, 분화, 발현 조절, 세포 사멸 등의 다양한 세포 기능을 조절하는 신호 전달에 관여한다. MAPK에는 p38, 세포외 신호조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase, ERK), C-준 N-말단 키나아제(C-Jun N-terminal kinase, JNK)등이 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, MPP+ 처리에 의해 활성화된 MAPK [ERK(extracellular signal-regulated kinase), JNK(c-JUN N-terminal kinase)]가 MHY2699 처리로 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었고, MPP+ 처리에 의해 p65의 인산화가 증가되어 염증 반응이 매개됨을 알 수 있었으나, 이 또한 MHY2699 처리에 의해 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 다른 실험예에 따르면, MPTP로 유도된 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699를 함께 투여한 군에서는 성상교세포 및 미세아교세포의 염증 활성이 유의하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK 신호 전달 경로를 억제함으로써 교세포의 활성화를 억제할 수 있고, 상기 교세포의 활성화 억제를 통해 염증 반응을 억제하고 신경염증에 따른 손상을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 도파민 뉴런의 사멸을 억제하여 도파민 뉴런을 보호할 수 있으며, 도파민 뉴런의 손상에 의해 상실된 운동능력을 회복시킬 수 있다.
본 명세서에서, "도파민(dopamine)"은 신경전달물질(neurotransmitter)로 작용하는 카테콜아민(catecholamine) 계열의 화학물질이며, "도파민 뉴런(dopaminergic neuron)" 또는 "도파민 작동성 뉴런"은 상기 도파민을 합성하여 전달물질로 방출하는 뉴런으로, 도파민 분비 조절에 이상이 발생하면 사람에게 다양한 질환이 발생한다. 대표적으로 파킨슨 질환은 흑질-선조체계 도파민 작동성 뉴런의 변성에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, MPTP로 유도된 파킨슨 질환 동물의 뇌 조직 절편에서 MPTP만을 투여한 경우에는 도파민 뉴런이 사멸하여 티로신 하이드록시아제(TH)의 발현량이 낮아져 있었으나, MHY2699을 함께 투여한 경우에는 TH 발현량이 유의적으로 높아져 있음을 확인한 바, 이를 통해 MHY2699가 MPTP에 의한 도파민 뉴런의 사멸을 억제하여 도파민 뉴런을 보호하는 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 신경염증질환은 알츠하이머 질환(alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 전두측두엽 치매(frototempotal dementia; FTD), 알콜성 치매(alcohol related dementia), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS, 루게릭병), 파킨슨 질환(parkinson's disease) 및 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "신경염증질환"이란, 신경교세포에 의해 매개되는 중추신경계에서의 염증 질환들로, 바람직하게는 '뇌신경염증질환'을 의미할 수 있고, 상기 신경염증의 영향으로 발생하는 신경퇴행성 질환(퇴행성 뇌질환), 염증성 뇌질환, 대사 합병증 등을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 신경염증질환 치료제와 병용될 수 있다.
상기 신경염증질환 치료제는 종래에 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 등에 사용되는 공지된 치료제를 모두 포함할 수 있고, 상세하게는 레보도파제제(levodopa), 도파민 효능제, 항콜린 제제, 콤트(COMT) 효소 억제제 및 마오비(MAO-B) 효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 상세하게는, 상기 도파민 효능제는 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 로티고틴(rotigotine) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항콜린 제제는 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 벤즈트로핀(benztropine), 프로싸이클리딘(procyclidine) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 콤트(COMT) 효소 억제제는 엔타카폰(entacapone), 상기 마오비(MAO-B) 효소 억제제는 셀레길린(selegiline), 라사길린(rasagiline) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료를 위한 신경염증질환 치료제 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 화합물 또는 이의 염은 종래의 신경염증질환 치료제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있고, 상기 신경염증질환 치료제와 병용함으로써 상기 질환에 대한 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 신경염증질환 치료제를 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 종래의 신경염증질환 치료제의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 신경염증질환이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 피하, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 신경염증질환 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경염증질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 화합물은 바르비투르산계로부터 유도한 합성 물질로, 5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질)-2-티옥소디하이드로피리미딘-4,6(1H,5H)-디온 [5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione]이며, MHY2699로 명명될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 교세포의 활성화를 억제하고, 항산화 또는 항염증 효과를 가질 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하고, 항염증 효과를 가질 수 있다.
즉, 상기 화합물 또는 이의 염은 MAPK 신호 전달 경로를 억제함으로써 교세포의 활성화를 억제할 수 있고, 상기 교세포의 활성화 억제를 통해 염증 반응을 억제하고 신경염증에 따른 손상을 감소시킬 수 있다.
또한, 상기 화합물 또는 이의 염은 도파민 뉴런의 사멸을 억제하여 도파민 뉴런을 보호할 수 있으며, 도파민 뉴런의 손상에 의해 상실된 운동능력을 회복시킬 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 신경염증질환은 알츠하이머 질환, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 알콜성 치매, 근위축성측색경화증(루게릭병), 파킨슨 질환 및 허혈성 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 신경염증질환의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 화합물 또는 이의 염을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 상기 화합물 또는 이의 염을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 상기 화합물 또는 이의 염을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 상기 화합물 또는 이의 염과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 상기 화합물 또는 이의 염과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염의 유효 용량은 신경염증질환 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 신경염증질환 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교세포 활성 억제용 시약 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
또한, 본 발명은 사람을 제외한 동물에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 처리하는 단계를 포함하는 교세포 활성 억제 방법을 제공한다.
<화학식 1>
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<준비예 1> 합성물 준비
본 발명의 실험예에 사용된 MHY series 화합물(MHY2694~2699)은 부산대학교 약학대학 문형룡 교수님께서 합성한 물질이다. 상세한 합성방법은 본 발명자의 등록특허 제10-1686872호 및 제10-1732929호에 개시되어 있다.
1. 화합물 1 (화학식 1, MHY2699) : 5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질)-2-티옥소디하이드로피리미딘-4,6(1H,5H)-디온 [5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione]
<화학식 1>
2. 화합물 2 (화학식 2, MHY2694) : (2R/S,4R)-2-(3,4-다하이드록시페닐)티아졸리딘-4-카르복실산 [(2R/S,4R)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazolidine-4-carboxylic acid]
<화학식 2>
3. 화합물 3 (화학식 3, MHY2695) : (Z)-5-(4-하이드록시-3-메톡시벤질리덴)이미다졸리딘-2,4-디온 [(Z)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)imidazolidine-2,4-dione]
<화학식 3>
4. 화합물 4 (화학식 4, MHY2696) : (Z)-5-(3-에톡시-4-하이드록시벤질리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 [(Z)-5-(3-ethoxy-4-hydroxybenzylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one]
<화학식 4>
5. 화합물 5 (화학식 5, MHY2697 = MHY791) : (Z)-5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
<화학식 5>
6. 화합물 6 (화학식 6, MHY2698 = MHY1036) : (Z)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴산 [(Z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid]
<화학식 6>
<실험예 1> 초대배양 성상교세포에서의
in vitro
실험
1. 초대배양 성상교세포에서 MHY series 화합물 스크리닝을 통한 MHY2699의 교세포 활성 저해 효과 확인
초대배양(primary culture)한 성상교세포(astrocytes)에 MHY series 화합물을 각각 10μM씩 6시간 전처리하고, 신경독성물질인 MPP+(1-methyl-4-phenylpyridinium) 500μM을 24시간 처리하였다. 그 후 성상교세포 마커인 GFAP(glial fibrillary acidic protein)를 이용하여 면역염색을 수행하였다.
그 결과, 도 1과 같이, MPP+에 의해 GFAP가 증가하는 것으로 보아 성상교세포가 활성화된 것을 알 수 있었고, 그 중 MHY2699 처리군에서는 형광 강도가 유의적으로 낮아져있음을 통해, MHY2699가 초대배양 성상교세포에서 MPP+로 유도되는 성상교세포의 활성화를 가장 효과적으로 저해함을 확인할 수 있었다.
2. 초대배양 성상교세포에서 MHY series 화합물의 항산화 효과 확인
초대배양 성상교세포에서 MHY series 화합물의 항산화 효과를 확인하기 위하여 MHY series 화합물을 각각 10μM씩 6시간 전처리하고, 신경독성물질인 MPP+ 500μM을 24시간 처리하였다. 그 후 DCFDA(2',7'-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 활성산소(ROS) 생성 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 2와 같이, MPP+를 단독으로 처리했을 때에는 ROS가 증가하는 것으로 나타났으나, MHY2698, MHY2699 처리군에서는 ROS가 유의적으로 감소하여 MPP+에 의해 유도되는 산화 스트레스로부터 효과적으로 보호되는 것을 확인할 수 있었다. 즉, MHY2699는 초대배양 성상교세포에서 항산화 효과를 가짐을 알 수 있었다.
또한, 흥미롭게도 앞선 1번 실험결과에서, MHY2698 처리군에서는 교세포 활성화 저해 효과를 확인할 수 없는 바, MHY2699의 교세포 활성화 저해 효과는 항산화 효과와 독립적임을 확인할 수 있었다.
3. 초대배양 성상교세포에서 MHY2699의 항염증 효과 확인
상기 1번 실험결과에서 MHY2699가 성상교세포의 활성화를 저해시킴을 확인하였다. 이를 웨스턴 블롯(western blot)을 통해 염증 마커로 잘 알려진 COX-2(cyclooxygenase-2)의 발현량을 관찰함으로써 재확인하였다.
그 결과, 도 3과 같이, MPP+ 처리에 의해 증가한 COX-2 발현량이 MHY2699 처리에 의해 억제됨을 확인할 수 있었다. 따라서 MHY2699는 초대배양 성상교세포의 활성화를 저해할 뿐만 아니라 항염증 효과가 있음을 알 수 있었다.
4. 초대배양 성상교세포에서 MHY2699의 작용 분자기전 확인
상기 3번 실험결과에 따라 확인한 MHY2699의 항염증 효과가 어떠한 분자기전에 의해 일어나는 것인지 확인하기 위해 western blot을 수행하였다. 초대배양한 성상교세포에 MHY2699를 6시간 전처리 후, MPP+ 500μM을 30분 처리하여 분자신호경로에 관여하는 MAPK(Mitogen-activated protein kinase)와 그 하위인자 중 염증 마커로 잘 알려진 p65의 발현량을 관찰하였다.
하기 표 1은 본 실험예에서 사용된 항체 목록이다.
| 1차 항체 | 희석농도 (종) | 제조회사 |
| GFAP | 1:1000 (ms) | Cell signaling |
| COX-2 | 1:500 (ms) | Santa cruz |
| pERK | 1:1000 (rb) | Cell signaling |
| ERK | 1:1000 (rb) | Cell signaling |
| pJNK | 1:500 (ms) | Santa cruz |
| JNK | 1:1000 (rb) | Cell signaling |
| p-p65 | 1:500 (rb) | Cell signaling |
| β-actin | 1:10000 (ms) | Santa cruz |
그 결과, 도 4와 같이, MPP+ 단독 처리에 의해 MAPK [ERK(extracellular signal-regulated kinase), JNK(c-JUN N-terminal kinase)]의 활성화가 관찰되었으나, MHY2699 10μM 처리에 의해 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었다. 또한, MPP+ 처리에 의해 p65의 인산화가 증가되어 염증 반응이 매개됨을 알 수 있었으나, 이 또한 MHY2699 10μM 처리에 의해 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었다. 따라서 MHY2699는 MAPK (ERK, JNK)-p65 경로를 매개하여 항염증 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
<실험예 2> 파킨슨 질환 동물 모델 실험 (
in vivo
)
1. 실험방법
1) MPTP로 파킨슨 질환 동물 모델 유도 및 약물 투여
MHY2699를 이용한 동물실험에서 투여 방법은 복강 투여로, 6주령의 C57BL/6N male mice를 구입하여 부산대학교 실험동물센터의 동물 사육실에서 1주일간 안정화 시킨 후 7주령 때 Rota-rod training을 3일간 수행하였으며, 50일째에 MHY2699의 투여를 개시하여 MHY2699을 1mg/kg 또는 10mg/kg을 7일간 복강 투여 하였다. 그 다음 날, MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)를 20mg/kg 씩 2시간 간격으로 총 5회 투여하여 파킨슨 질환을 유도하였다 (도 5).
MPTP는 그 자체로는 독성이 없어 복강 투여하면 다른 장기에는 영향을 미치지 않고 중추신경계까지 도달하게 된다. MPTP는 소수성으로 뇌-혈관 장벽을 쉽게 통과할 수 있으며, 뇌 안으로 들어간 MPTP는 교세포가 가지고 있는 B형 단가아민 산화효소(monoamine oxidase B, MAO-B)에 의해 MPP+로 대사된다. 그 후 도파민 뉴런의 수송체(transpoter)에 선택적으로 uptake 되어 도파민 뉴런의 미토콘드리아의 complex I을 저해하여, 도파민 뉴런만 선택적으로 죽이게 되어 파킨슨 질환과 굉장히 유사한 병리학적 증상을 유도할 수 있다.
- 동물모델 : C57BL/6N mice, male
- 성장기 6주령의 C57BL/6N male mice를 1주일간 동물 사육실에서 안정화시킨 후 7주째 투여를 개시하여 7일간 복강 투여하였다.
- 투여군 : MHY2699는 1, 10 mg/kg의 농도로 투여 하였으며, 각 그룹별로 개체 10마리 모두 행동양식 테스트를 거친 후 조직학(histology) 분석을 위해 5마리는 cardiac perfusion, 생화학적 분석 연구를 위해 5마리는 dissection을 통해 뇌 조직 샘플을 얻었다.
2) 행동 양식 측정 테스트 (Rota-rod)
Rota-rod는 일정 속도로 돌아가는 원통 위에서 180초간 생쥐가 떨어지지 않고 버티는 운동능력을 측정하는 방법이다. 정상적인 쥐의 경우 180초간 도 6과 같은 기계 위에서 떨어지지 않고 똑바로 보행하지만 운동능력에 이상이 생길 경우 똑바로 보행하지 못하고 기계 위에서 떨어지게 된다. 생쥐에게 파킨슨 질환을 유도하는 MPTP를 하루 2시간 간격으로 5번 복강 투여하게 되면 운동능력이 떨어져 보행할 수 없다. 파킨슨 질환을 보호하는 약물을 투여하였을 때 운동능력이 향상되는지 측정하는 방법이다.
3) 조직 염색 및 면역염색법
흑질(substatia nigra, SN)과 선조체(striatum, STR)에서 도파민 뉴런의 손상을 연구하기 위해 적절한 뇌 조직의 절편을 제작하였다.
실험동물체는 투여가 끝난 뒤 안락사 시킨 후 cardiac perfusion을 통해서 뇌를 고정시키고, 적출된 뇌는 마이크로톰(microtome)에서 절편하여 여러 표적 단백질에 대한 항체를 가지고 면역화학염색(immunohistochemistry)을 수행하였다. processing한 뇌 절편은 동결보호제 용액(cryoprotectant solution)에 보관하였다.
면역염색법은 준비된 뇌 절편을 블로킹(blocking)한 다음 적절한 1차 항체(primary antibody)로 4℃에서 밤새(overnight) 반응시킨 후, 비오티닐화된 2차 항체(biotinylated secondary antibody)로 실온에서 3시간 반응시키고 세척하였다. 그 다음, ABC 용액과 실온에서 한 시간 반응 시킨 후 DAB kit로 염색을 시킨 후 현미경으로 항염색 정도를 확인하였다. Co-localization 등을 분석할 때는 형광표지가 접합(conjugation)된 2차 항체를 사용하였다.
도파민 뉴런에 특이적인 티로신 하이드록시아제(Tyrosine hydroxylase, TH) 항체를 사용하여 MPTP로 인한 신경 손상을 확인할 수 있으며, 신경교세포에 특이적인 항체를 사용한 면역염색법을 통하여 미세아교세포와 성상교세포의 활성을 확인할 수 있다.
하기 표 2는 본 실험예에서 사용된 항체 목록이다.
| 1차 항체 | 표적 | 희석농도 (종) | 제조회사 |
| TH | Dopaminergic Neuron | 1:1000 (ms) | Chemicon |
| GFAP | Astrocyte | 1:1000 (ms) | Cell signaling |
| Iba-1 | Microglia | 1:500 (Rb) | Wako |
2. 실험결과
1) MPTP로 유도된 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 운동능력 향상 효과 확인
상기 실험예 1의 in vitro 실험을 토대로 MHY2699의 항염증 및 신경보호 효과를 관찰하기 위하여 in vivo 실험을 진행하였다. 본 실험예에서는 MPTP 라는 신경독성물질로 파킨슨 질환 증상을 유도한 생쥐 모델을 사용하였다.
먼저 Rota-rod test를 통해 생쥐의 운동능력을 관찰하였다. MPTP에 의해 도파민 뉴런의 손상이 일어난 생쥐는 운동능력을 상실하게 된다.
관찰 결과, 도 7과 같이, MPTP 마지막 투여 2시간 후에는 운동능력이 현저하게 상실된 것으로 나타났으나, 이는 시간이 점점 지남에 따라 점진적으로 회복되는 것을 볼 수 있는데, 특히, MHY2699를 10mg/kg 사전 투여한 처리군에서 유의적으로 회복이 빠른 것을 볼 수 있었다. 따라서 MHY2699는 MPTP에 의해 상실된 운동능력을 향상시킴을 확인할 수 있다.
2) MPTP로 유도된 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699에 의한 도파민 뉴런의 보호 효과 확인
도파민 경로 중 파킨슨 질환의 대표적인 병변 부위인 흑질선조체 경로의 선조체(Striatum, STR) 및 흑질(Substantia nigra, SN) 부위를 도파민 뉴런의 마커인 티로신 하이드록시아제(TH) 항체를 사용하여 면역염색을 수행하였다.
그 결과, 도 8과 같이, STR, SN 모두 MPTP에 의해 도파민 뉴런이 사멸하여 TH 발현량이 낮아져 있는 것을 볼 수 있었고, MHY2699 10mg/kg을 같이 투여한 그룹에서는 TH 발현량이 유의적으로 높아져 있는 것을 볼 수 있었다. 이를 통해 MHY2699는 MPTP에 의한 도파민 뉴런의 사멸을 막아줌을 확인할 수 있었다.
3) MPTP로 유도된 파킨슨 질환 동물 모델에서 MHY2699의 항염증 효과 확인
선조체(STR; A) 및 흑질(SN; B) 조직을 이용하여 성상교세포의 마커인 GFAP와 아교세포의 마커인 Iba-1 항체를 이용하여 더블 형광염색을 수행하였다.
그 결과, 도 9a 및 도 9b와 같이, 두 염증 세포 모두 대조군에 비해 MPTP 처리군에서 확연히 증가한 것으로 보아 신경염증 반응이 활성화된 것을 알 수 있었고, MPTP와 MHY2699 10mg/kg를 함께 투여한 처리군에서 MPTP 단독 처리군에 비해 효과적으로 감소되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, MHY2699는 파킨슨 질환 동물 모델에서 MPTP에 의해 유도되는 신경염증을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
<화학식 1>
- 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
교세포의 활성화를 억제하고, 항산화 또는 항염증 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로를 매개함으로써 교세포의 활성화를 억제하고, 항염증 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
도파민 뉴런의 사멸을 억제하는 것을 특징으로 하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
도파민 뉴런 손상에 의해 상실된 운동능력을 회복시키는 것을 특징으로 하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교세포 활성화된 파킨슨 질환(parkinson's disease) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
<화학식 1>
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MAPK/ERK/JNK-p65 신호전달경로 매개를 통한 교세포의 활성화 억제용 시약 조성물.
<화학식 1>
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|---|---|---|---|
| KR1020200095626A KR102432016B1 (ko) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020200095626A KR102432016B1 (ko) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR101686872B1 (ko) * | 2014-08-25 | 2016-12-20 | 부산대학교 산학협력단 | Tlr4에 lps와의 경쟁적 결합을 통한 항산화 및 항염증 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 |
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2020
- 2020-07-31 KR KR1020200095626A patent/KR102432016B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Qinqin Wang, et al., Neuroinflammation in parkinson’s disease and its potential as therapeutic target, Translational Neurodegeneration, 2015, 4, 19. (2015.12.31.)* |
| 공개특허공보 제10-2016-0025445호 (2016.03.08.)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220016376A (ko) | 2022-02-09 |
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