CZ292503B6 - Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ292503B6
CZ292503B6 CZ19981968A CZ196898A CZ292503B6 CZ 292503 B6 CZ292503 B6 CZ 292503B6 CZ 19981968 A CZ19981968 A CZ 19981968A CZ 196898 A CZ196898 A CZ 196898A CZ 292503 B6 CZ292503 B6 CZ 292503B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
barbituric acid
acid
ppm
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19981968A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ196898A3 (cs
Inventor
Elmar Bosies
Angelika Esswein
Frank Grams
Hans-Willi Krell
Ernesto Menta
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of CZ196898A3 publication Critical patent/CZ196898A3/cs
Publication of CZ292503B6 publication Critical patent/CZ292503B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny barbiturové obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. znamená skupinu obecného vzorce W-V, v níž W znamená vazbu nebo popřípadě substituovaný alkyl s 1 až 8 C nebo alkenyl se 2 až 8 C, V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo několik heteroatomů, nebo W-V znamená alkyl s 1 až 20 C, který může být přerušen heteroatomy, přičemž je jeden nebo několik atomů uhlíku popřípadě substituováno, R.sub.4.n. a R.sub.5.n. mají význam uvedený v nárocích; jejich farmakologicky přijatelné soli nebo jejich opticky aktivní formy. Způsob výroby těchto derivátů a jejich použití pro výrobu farmaceutických produktů majících inhibiční účinnost na matricovou metalloproteázu. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jeden derivát vzorce I.ŕ

Description

Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
V normálních tkáních existuje rovnováha mezi syntézou a degradací. Extracellulámí matrice se degraduje proteázami, které patří k alespoň třem skupinám matricových metalloproteáz. Jsou to kolagenázy, želatinázy a stromelysiny. Normálně jsou zde specifické inhibitory pro tyto katabolické enzymy, jako jsou ot2 makroglobuliny a MMP (= tkáňový inhibitor metaloproteáz (MMP)), takže nedochází k nadměrné degradaci extracellulámích matric. Příbuzná skupina proteáz jsou adamalysiny. Prominentním členem adamalysinů je TÁCE (TNF-a-konvertující enzym).
Bylo popsáno alespoň 11 různých a přitom vysoce homologních MMP druhů, včetně intersticiální fíbroblastové kolagenázy (MMP-1, HFC), neurofilní kolagenázy (MMP-8, HNC), dvou želatináz, stromelysinů (jako je HSL-1) a HPUMP (nejnovější přehled viz. Birkedal-Hansen, H., Moore, W. G. I, Bodden, Μ. K., Windsdor, L. J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A, Engler, J. A, Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197 - 250. Tyto proteinázy sdílejí řadu strukturních a funkčních rysů, ale liší se poněkud ve své substrátové specifítě. Pouze HNC a HFC jsou způsobilé štěpit typ I, Π a ΙΠ původních kolagenů s trojitou spirálou v jednoduché vazbě, za vzniku fragmentů 3/4 a 1/4 původní délky řetězce. Toto snižuje bod tání kolagenu a činí je přístupné dalšímu napadnutí jinými matricovými degradačními enzymy.
Nicméně nekontrolovaná nadměrná degradace této matrice je charakteristickým rysem mnoha patologických stavů, jako je například klinický obraz revmatické artritidy, osteoartritidy, násobné sklerózy, při tvoření rakovinových metastáz, komeální ulcerace, zánětlivých nemocí a záchvatů a nemocí kostí a zubů.
Dá se předpokládat, že patogenéze těchto klinických stavů mohou být příznivě ovlivněny podáním inhibitorů matricové metalloproteázy. V literatuře je známa řada sloučenin (viz například přehledný článek autorů Nigel RA Beeley a kol. Curr. Opin. ther. Patents 4 (1), 7 (1994)) nebo jsou popsány v patentové literatuře, přičemž se jedná zejména o peptidy se zbytkem kyseliny hydroxamové, thiolovou nebo fosfmovou skupinou jako skupinou vázající zinek (viz například WO-A-9209563, Glycomed, EP-A-497 192, Hoffinann-La Roche, WO-A-90057119, British Biotechnology, EP-A-489 577, Celltech, EP-A-320 118, Beecham, US-A-4 595 700, Searle).
Některé z těchto sloučenin mají vysokou účinnost jako inhibitory matricových metalloproteáz, mají však velmi nízkou orální dostupnost.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů kyseliny barbiturové obecného vzorce I
-1CZ 292503 B6 ve kterých
X, Y a Z znamenají nezávisle kyslík, síru nebo NH,
Ri znamená skupinu obecného vzorce W-V
W znamená vazbu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně jednou nebo několikrát substituována,
V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat několik heteroatomů, nebo
W-V znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být přerušena heteroatomy, přičemž je jeden nebo několik atomů uhlíku substituováno,
R2 a R3 znamenají atom vodíku nebo jeden nebo dva znamenají nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,
R4 a R5 znamenají nezávisle navzájem A-D, kde A znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, které jsou jednou nebo několikrát substituované,
D znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušený heteroatomy a kde monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány znamená kruh, který může být přerušen dalším atomem dusíku, kde uvedený kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému kruhu a kde uvedený kruh může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají kruh, kteiý může být přerušen dalším atomem dusíku, kde kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému jádru a může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, nitrilové skupiny a skupiny obecného vzorce E-G, kde E znamená vazbu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku valkoxylové části, oxykarbonylskupinu, alkylaminothiokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminothiokarbonylskupinu, která je případně substituována, G znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, přičemž tento kruh je případně jednou nebo několikrát přerušen heteroatomy a jednou nebo několikrát substituovaný,
-2CZ 292503 B6 přičemž monocyklický kruh uvedený v Rb R4 a R5 je nasycený nebo nenasycený kruhový systém s 3 až 8 atomy uhlíku, který může být přerušen jednou až třikrát heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry, bicyklický kruh uvedený v Rb R4 a R5 je kondenzovaný bicyklický kruh nebo bicyklický kruh typu monocykluS]-L-monocyklus2, kde 1 znamená vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo -C(O)- skupinu a jednotlivé kruhy, z nichž se bicyklický kruh skládá, mají stejnou strukturu, jako monocyklické kruhy definované výše, zbytky uvedené ve významu Rb R4 a R5 mohou být případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, thioskupiny, alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,, alkylsulfinylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupiny nebo aminokarbonylskupiny, případně substituované jednou nebo několikrát substituenty vybranými z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitrilové skupiny, oxoskupiny, thiokarboxamidoskupiny, alkoxythiokarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylmerkaptokarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fosfonové skupiny, alkylfosfonové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylfosfonové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylamidoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylaminoskupiny, arylskupiny, heteroarylskupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfonylskupiny nebo acylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, kde aryl znamená fenylový nebo naftylový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jejich farmakologicky přijatelné soli nebo jejich opticky aktivní formy, přičemž když -NR4R5 znamená nesubstituovaný piperidinový kruh, pak Rj nemůže znamenat fenylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, allylskupinu nebo krotonylskupinu a když -NR4R5 znamená Ν,Ν-diethylalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, které mohou být s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem, nasycené nebo nenasycené s 1 až 11, výhodně s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, pentyl, oktyl, allyl, propargyl, 2,4-pentadienyl, izopropyl, sek.butyl, 3-methylbutyl, 2-hydroxyhexyl, zejména methyl, propyl, izopropyl, pentyl, oktyl, allyl, 3-methylbutyl, 2-hydroxyhexyl a propargyl.
Aryl, a také v kombinaci se skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, arylaminokarbonyl, aryloxykarbonyl, arylaminothiokarbonyl znamená fenylový nebo naftylový zbytek, který je případně substituován zejména halogenem, nižším alkylem nebo alkoxylem.
Alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku ve významu Rj znamená přímý nebo rozvětvený zbytek, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, oktyl, decyl, undecyl, izobutyl, 3-methylbutyl nebo 7-methyloktyl. Hydroxylové a aminové zbytky přicházejí v úvahu jako substituenty. Alkylové řetězce mohou být přerušeny jednou nebo několikrát kyslíkem, dusíkem nebo sírou. Výhodný atom pro přerušení je kyslík (etherová vazba) nebo skupina -C(O)NH- (amidová vazba). Nejvýhodnějším přerušením je zbytek (CH2CH2O)n-(CH2)mH, kde n=2 nebo 3 a m=l nebo 2.
W ve významu Ri znamená výhodně methyl, ethyl, butyl nebo hexyl; V znamená zejména fenyl, pyridyl, imidazolyl, které mohou být případně substituovány skupinou vybranou ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkyl, hydroxy, alkoxamid, sulfonamid nebo halogen. Nej výhodnější zbytek Ri je C6-Ci2 alkyl nebo zbytek -(CH2)n-C6H4-(CH2)mH, kde m a n jsou rovné nebo menší než 8,
-3CZ 292503 B6 skupina (CH2) je případně přerušena kyslíkem, sírou nebo NH a jeden nebo dva atomy uhlíku fenylového kruhu jsou substituovány N-heteroatomy. Alkylové, arylové heteroarylové skupiny jsou případně substituovány menšími polárními substituenty.
Nej výhodněji zbytek Ri znamená n-oktyl, n-decyl, bifenyl nebo oktylový nebo decylový zbytek se dvěma nebo třemi atomy kyslíku, jako je 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl, 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl nebo bifenylový zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku. Můstkový monocyklický zbytek je případně ortho substituovaný a terminální monocyklus bifenylu nebo bifenylového typuje případně ortho nebo para substituován menším polárním substituentem, jako je NH2, -NO2, -SO2NH2, -SO2CH3, acetyl, hydroxy, methoxy, ethoxy nebo nitrilová skupina. Para substituce terminálního monocyklu je výhodnější.
Halogen znamená chlor, brom, jod, výhodně chlor.
Heteroarylový zbytek ve významu R4 a R5 znamená výhodně pyridinový, pyrazinový, piperazinový, imidazolový, thiazolový, thiofenový nebo indolový kruh, výhodně pyridinový, imidazolový a thiofenový kruh.
Acylový zbytek ve významu zbytků Rt a R5 je zbytek s 1 až 10, výhodně 6 až 10 atomy uhlíku, jako je hexanoylový nebo oktanoylový zbytek. Alkylová skupina může být přerušena jednou nebo několikrát heteroatomy nebo skupinou heteroatomů, jako je S, O, NH, SO2, amido nebo karbonyl. Tyto zbytky mohou být substituovány aminoskupinami, alkylovými skupinami, arylovými skupinami, arylalkylovými skupinami, alkylaminovými skupinami, dialkylaminovými skupinami, alkoxyskupinami a aromatickými sloučeninami. Potom se jedná o zbytky aminokyselin, výhodně fenylalaninové a triptofanové zbytky.
Jestliže R4 a R5 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány kruh, pak se jedná o 5 až 7-členné kruhy, výhodně šestičlenný kruh. Výhodný je piperidinový, piperazinový, tetrahydrochinolinový, tetrahydroizochinolinový, bicyklo(9.4.0)pentadecylový a í,2,3,4-tetrahydrobenzo(g)izochinolinový kruh.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Nezávisle každý z výhodných významů X, Y, Z znamená kyslík, pro R2 a R3 znamená vodík. Výhodná kombinace X, Y a Z znamená kyslík a R2 a R3 oba znamenají vodík.
Je rovněž výhodné, když R4 a R5 neznamenají oba vodík.
Pojem „několik“ znamená ve spojení s heteroatomy v monocyklických nebo bicyklických kruzích jeden, dva, nebo tři, výhodněji jeden nebo dva, přičemž nejvýhodnější heteroatom je dusík.
Pojem „několik“ znamená ve spojení se substituentem nebo substitucí výhodně jeden až pět, výhodněji jeden, dva nebo tři, nej výhodněji jeden nebo dva.
Pojem „heteroatom“ znamená ve spojení s alkylovými nebo acylovými skupinami výhodně kyslík nebo NH, výhodněji kyslík.
Substituce monocyklických nebo bicyklických kruhů ve významu Rb R4 a R5 znamená halogen, nitro, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, halogenmethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, fosfono, alkylfosfono, dialkylfosfono, SO2NH2, SO2NH(alkyl), SO2N(alkyl)2, SO2(alkyl), acetyl, formyl, nitril, COOH, COOalkyl, -OC(0)alkyl, -NHC(O)Oalkyl, OC(O)O-aiyl, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NHalkyl, -NHC(O)-aryl.
-4CZ 292503 B6
Výhodná kruhová struktura tvořená společně s dusíkem, R4 a Rs znamená piperazin nebo piperidin, přičemž oba jsou výhodně substituovány ve 4-poloze. V případě piperidinu je 4 poloha případně substituována hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo alkoxy. 4 poloha piperidinu může také tvořit dvojnou vazbu se substituentem ve 4 poloze.
Výhodnou substitucí 4 polohy piperidinu nebo piperazinu jsou 6-členné aromatické monocyklické kruhy, které jsou výhodněji substituovány v para poloze malými polárními substituenty, jako je hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nitro, nitrilo, SO2NH2, SO2NH nižší alkyl, SO2 nižší alkyl. 6-členný aromatický monocyklický kruh je výhodně vázán ke 4 poloze vazbou nebo nižším alkylem.
V případě, že R4 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkylaryl, potom R5 znamená výhodně acylový derivát, výhodně substituovaný monocyklickým nebo nižším alkylaiylem nebo -CHR50-CHR51-NR52-R53, kde R5o a R5i znamenají každý nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, R52 znamená vodík nebo nižší alkyl, R53 znamená 6-členný aromatický monocyklický kruh, který je případně jednou nebo několikrát substituovaný a vázaný k dusíku, výhodně valenční vazbou nebo nižším alkylem.
Nejvýhodnější kombinace ve významu sloučeniny obecného vzorce I jsou
X = Y = Z = kyslík
R2 = R3 = vodík a
Ri = n-oktyl, n-decyl, bifenyl nebo oktyl nebo decyl se dvěma až třemi heteroatomy kyslíku, jako je 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl, 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl nebo bifenylový zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, kde můstkový monocyklický zbytek je případně ortho substituovaný a terminální monocykl bifenylu nebo bifenylového typu je případně ortho nebo para substituován menším polárním substituentem, jako je NH2, -NO2, -SO2NH2, -SO2CH3, acetyl, hydroxy, methoxy, ethoxy nebo nitril a
R4 a Rs tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány piperazin nebo piperidin, přičemž oba jsou substituovány ve 4 poloze fenylovým, pyridylovým nebo pyrazidylovým kruhem, který je výhodně para substituován malým polárním substituentem; v případě piperidinu může být 4 poloha dále substituována hydroxy, nižší alkoxy, nitrilem nebo aminem, který může být mono- nebo disubstituován nižším alkylem.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví známými způsoby, výhodně
a) sloučenina obecného vzorce Π
R, Y Ri (II)
X kde X, Y, Z, Rb R2 a R3 mají význam uvedený shora a T znamená odcházející skupinu, jako je halogen nebo skupina OSO2R6, halogen označuje chlor, brom nebo jod a Re znamená arylový nebo methylový zbytek, reaguje se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
-5CZ 292503 B6
Z4 HN x
*5 (ΙΠ) kde R4 a Rs mají význam uvedený shora a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde Rb R4 a R5 mají význam uvedený shora, Y a Z nezávisle znamenají kyslík, síru nebo NH a R7 = methyl, ethyl nebo fenyl, reaguje se sloučeninou obecného vzorce V
kde R2, R3 a X mají význam uvedený shora a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo v případě, že R4 a/nebo R5 znamená acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aiyloxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, nebo arylaminothiokarbonyl
c) sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde X, Y, Z, R], R2 a R3 mají význam uvedený shora, reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII nebo VIII
Rs--D--Hal (VII) RsN=C=A (VIII)
-6CZ 292503 B6 kde Rg znamená případně substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, D = C(O), O-C(O), SO2 nebo vazbu, Hal = chlor, brom nebo jod a A znamená kyslík nebo síru a získaná sloučenina se případně převede na farmakologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce Π jsou v literatuře známé. Například 2,4,6-pyrimidintriony brómované v 5-poloze mohou být připraveny reakcí příslušného dialkylesteru brommalonové kyseliny s močovinou (například Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 107 (2), 139 (1981)). Odpovídající brómované nebo chlorované sloučeniny obecného vzorce Π mohou být získány reakcí 2,4,6-pyrimidin-trionů substituovaných Rl v 5-poloze bromem (analogicky k J. pr. Chemie 136, 329 (1993) nebo J. Chem. Soc. 1931, 1870) nebo sulfiirylchloridem (J. Chem. Soc. 1938, 1622). Stejným způsobem mohou být připraveny 2-imino-4,6-pyrimidindiony obecného vzorce Π halogenované v 5-poloze jak je popsáno v Collect. Czech. Comm. 48 (1), 299 (1933). Reakce 2-thia-4,6-pyrimidin-dionů substituovaných Rl v 5-poloze bromem v ledové kyselině octové (analogicky k Am. Chem. J. 34, 186) vede ke sloučeninám obecného vzorce Π příslušně brómovaných v 5-poloze.
Aminy obecného vzorce ΙΠ jsou komerčně dostupné nebojsou známé v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce IV reagují podle známých metod s močovinami (viz například J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) nebo Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) nebo Pharmacie 38 (1), 65 (1983)), thiomočovinami (viz. například Indián J. Chem. 24 (10), 1094 (1985) nebo J. Het. Chem. 18 (3), 635 (1981)) nebo guanidiny (viz. například Colect. Czech. Chem. Comm. 45 (12), 3583 (1980)) obecného vzorce V.
Reakce se obvykle provádějí v alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo butanol v přítomnosti vhodného alkoholátu sodného při teplotě mezi 40 °C a 100 °C a v případě guanidinů také při teplotě do 200 °C (pod tlakem). V případě thiomočovin se postup často provádí v přítomnosti acetylchloridu (jako rozpouštědlo).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z literatury známé nebo se mohou připravit podle postupů známých z literatury. Mohou být syntetizovány například hydrolýzou slabou kyselinou odpovídajících bislaktimetherů (viz. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 5, 400 (1990)). Jiné metody přípravy jsou popsány ve Farmaco Ed. Sci. 31 (7), 478 (1976) nebo Aust. J. Chem. 23 (6), 1229 (1970).
Močoviny, thiomočoviny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být snadno připraveny reakcí příslušného esteru acetamidomalonové kyseliny podle postupu b) a následným hydrolytickým štěpením acetylové skupiny (viz. Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
Chloridy karboxylové kyseliny obecného vzorce VH jsou známé nebo mohou být připraveny obecně známými metodami z odpovídajících karboxylových kyselin. Reakce se obvykle provádí s thionylchloridem nebo bromidem fosforitým nebo bromidem fosforečným v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 °C až 50 °C, výhodně při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Estery kyseliny chloromravenčí obecného vzorce VH jsou v literatuře známé nebo mohou být připraveny obecně známými postupy zodpovídajících alkoholů reakcí sfosgenem nebo difosgenem. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen při teplotě mezi -20 °C a 20 °C. V případě fosgenu se reakce provádí v přítomnosti báze, obvykle terciárního aminu, jako je triethylamin nebo pyridin.
Chloridy kyseliny sulfonové obecného vzorce VH jsou známé nebo se mohou připravit analogicky kpopsaným metodám zodpovídajících sulfonových kyselin reakcí schloridem
-7CZ 292503 B6 fosforečným nebo thionylchloridem. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo také bez rozpouštědla při teplotě 20 °C až 180 °C, výhodně při teplotě °C až 100 °C.
Izokyanáty obecného vzorce Vin jsou známé nebo se mohou připravit metodami popsanými v literatuře, například příslušné alkylhalogenidy obecného vzorce Rg-hal mohou reagovat s kyanátem draselným analogicky jak je popsáno v Synthesis 1978, 760. Další metody spočívají v reakci amidu kyseliny obecného vzorce Rg-CONH2 s oxalylchloridem, termálním štěpení azidu kyseliny obecného vzorce Rg-CON3 nebo reakcí aminu obecného vzorce RgNH2 sfosgenem (analogicky jak je popsáno v Ann. Chem. 562, 110).
Izotiokyanáty obecného vzorce Vin jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými postupy. Amin obecného vzorce Rg-NH2 se nechá výhodně reagovat se sulfidem uhličitým při alkalických podmínkách, analogicky jak je popsáno v Chem. Ber. 74, 1375.
Reakce halogenidu karboxylových kyselin, halogenidů sulfonových kyselin nebo esterů kyseliny chlormravenčí obecného vzorce VH s aminy obecného vzorce VI se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo pyridin s přídavkem pomocné báze, jako je triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin při teplotě mezi -10 °C a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik chirálním center a mohou být přítomné v racemické nebo opticky aktivní formě. Racemáty mohou být separovány podle známých metod v enantiomery. Výhodně vznikají diastereomemí soli, které mohou být separovány krystalizací, z racemických směsí reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako je například D- nebo L-vinná kyselina, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyseliny kafrosulfonová nebo s opticky aktivním aminem, jako je například D- nebo L-a>-fenylethylamin, efedrin, chinidin nebo cinchonidin.
Alkalické soli, soli alkalických zemin, jako vápenaté nebo hořečnaté soli, amonné soli, acetáty nebo hydrochloridy se zejména používají jako farmaceuticky přijatelné soli, které se získají obvyklým způsobem nebo titrací sloučenin s anorganickou nebo organickou bází nebo anorganickou kyselinou, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, vodný amoniak, Ci-C4-alkylaminy, jako je například triethylamin nebo s kyselinou chlorovodíkovou. Soli jsou obvykle čištěny přesrážením ze směsi vody a acetonu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu se mohou podávat enterálně, parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Připadají v úvahu všechny obvyklé formy podání, například tablety, kapsle, povlečené tablety, sirupy, roztoky, suspenze atd. Voda, která obsahuje aditiva jako stabilizátory, solubilizéry a pufry, které jsou obvykle v injekčních roztocích se výhodně používá jako injekční médium.
Tato aditiva jsou například vinanové a citrátové pufiy, ethanol, komplexní činidla (jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulámí polymery (jako je kapalný polyethylenoxid) regulující viskozitu. Kapalné nosičové substance pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou výhodně dávkovány do ampulí. Pevné nosičové substance jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výše molekulární mastné kyseliny (jako je kyselina stearová), želatiny, agaragar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné oleje, pevné vysokomolekulámí polymery (jako jsou polyethylenglykoly). Vhodné prostředky pro orální aplikaci mohou také obsahovat aromáty a sladidla.
Dávka závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podání, druh, věk a/nebo individuální zdravotní stav. Dávky, které se podávají denně jsou okolo 10 až 1000 mg/člověka, výhodně 100 až 500 mg/člověka a mohou být podány jednotlivě nebo rozděleny do několika dávek.
-8CZ 292503 B6
Prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou takové, které jsou přeměněny in vivo na farmakologicky aktivní sloučeniny. Nej výhodnějším prekurzorem léčiv jsou estery karboxylových kyselin.
Ve smyslu předkládaného vynálezu jsou vedle sloučenin, které jsou uvedeny v příkladech a sloučenin, které mohou být odvozeny kombinací všech možností substituentů uvedených v nárocích, výhodné následující deriváty kyseliny barbiturové:
1. 5-(N-benzyl-N-oktyl)-5-fenyIbarbiturová kyselina
2. 5-(N-benzyl-N-fenethyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
3. 5-(N-benzyl-N-[2-(4—pyridyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
4. 5-(N-benzyl-N-[2-(3-pyridyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
5. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
6. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-thiofenyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
7. 5-(N-(3-methylbutyl)-N-(3-fenylpropyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
8. 5-(N-benzyl-N-[3-(4-pyridyl)propyl])-5-fenylbarbiturová kyselina
9. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-imidazolyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
10. 5-(N-benzyl-N-[2-(l-imidazolyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
11. 5-(N-benzyl-N-fenylalaninyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
12. 5-(N-benzyl-N-tryptofanyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
13. 5-(N-benzyl-N-cyklohexyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
14. 5-[N-benzyl-N-(2-pyridyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
15. 5-[N-butyl-N-(4-piperidinyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
16. 5-[N-benzyl-N-(2-imidazolyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
17. 5-(N-oktyl-N-fenyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
18. 5-[N-(2-naftyl)-N-propyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
19. 5-[N-(4-tetrahydrochinoIinyl)-N-propyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
20. 5-[N-benzyl-N-(2-thiofenyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
21. 5-[N-(3-methylbutyl)-N-[3-(4-pyridyl)propyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
22. 5-[N-(7-methyloktyl)-N-[3-(2-pyridyl)propyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
23. 5-(N-(2-hydroxyhexyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl])-5-fenylbarbiturová kyselina
24. 5-(N-benzyl-N-hexanoyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
25. 5-(N-benzyl-N-oktanoyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
26. 5-(N-benzyl-N-oktansulfonyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
27. 5-[N-butyl-N-(2-naftylsulfonyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
28. 5-(N-hexyloxykarbonyl-N-propyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
29. 5-(N-4-methoxy-fenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
30. 5-[N-4-butoxy-fenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
31. 5-[N-benzyl-N-(2-fenethyl)]-5-(4-pyridyl)barbiturová kyselina
32. 5-[N-benzyl-N-(2-fenethyl)]-5-(2-pyridyl)barbiturová kyselina
33. 5-(N,N-dipentyl)-5-(4-piperidinyl)barbiturová kyselina
34. 5-(N,N-dioktyl)-5-(2-thiofenyl)barbiturová kyselina
35. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-5-(3-imidazolyl)barbiturová kyselina
36. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-pyridyl)barbiturová kyselina
37. 5-[l~(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(3-pyridyl)barbiturová kyselina
-9CZ 292503 B6
38. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-pyridyl)barbiturová kyselina
39. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-piperidinyl)barbiturová kyselina
40. 5-[ l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-thiofeny l)barbiturová kyselina
41. 5-[ l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-imidazolyl)barbiturová kyselina
42. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina
43. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-fenethyl)barbiturová kyselina
44. 5-[ l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-( l-naftyl)barbiturová kyselina
45. 5-[ l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-naftyl)barbiturová kyselina
46. 5-(2-chinolinyl)-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-pyridyl)barbiturová kyselina
47. 5-[l-(4~hydroxy)piperidinyl]-5-(l-izochinolinyl)barbiturová kyselina
48. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-tetrahydrocliinolinyl)barbiturová kyselina
49. 5-(2-indolyl)-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina
50. 5-(2-benzimidazolyl)-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina
51. 5-( l-[4-(2-hydroxyetliyl)piperazinyl])-5-oktylbarbiturová kyselina
52. 5-decyl-54-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])barbiturová kyselina
53. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-undecylbarbiturová kyselina
54. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazmyl])-5-(7-methyloktyl)barbiturová kyselina
5. 5-( l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(8-hydroxyoktyl)barbiturová kyselina
56. 5-(8-aminooktyl)-5-(l-[4-(2—hydroxyethyl)píperazinyl])barbiturová kyselina
57. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]}-5-(2-fenethyl)barbiturová kyselina
58. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-fenylbutyl)barbiturová kyselina
59. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazmyl])-5-(6-fenylhexyl)barbiturová kyselina
60. 5-( l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazmyl])-5-(6-(4-methylfenyl)hexyl]barbiturová kyselina
61. 5-(l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(2-pyridylmethyl)barbiturová kyselina
62. 5-( l-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-miidazolylmethyl)barbiturová kyselina
63. 5-( l-[4~(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-( l-imidazolylmethyl)barbiturová kyselina
64. 5-fenyl-5-(l-(4-propyl)piperazmyl]barbiturová kyselina
65. 5-fenyl-5-( 1 -tetrahydrochinolin)barbiturová kyselina
66. 5-fenyl-5-(l-tetrahydroizochinolin)barbiturová kyselina
67. 5-fenyl-5-[2-( 1,2,3,4-tetrahydrobenzo(g)izo-chinolin]barbiturová kyselina
68. 5-[2-(2-aza-bicyklo[9.4.0]pentadecyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
69. 5—[2—(2,1 l-diaza-12-oxo-bicyklo[9.4.0]pentadecyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina
70. 5-(l-[4-(l-oxo-propyl)piperidinyl)-5-fenylbarbiturová kyselina
71. 5-[ l-(3-Oxo-4-propyl)]piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
72. 5-fenyl-5-[l-(4-propyl)piperazmyl]barbiturová kyselina
73. 5-[l-(3,5-dihydroxy-4-propyl)]piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
74. 5-(4-chlorofenyl)-5-[l-(4-hydroxy)piperidmyl]barbiturová kyselina
75. 5-(4—chlorobenzyl)-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina
76. 5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-methoxybenzyl)barbiturová kyselina
ΊΊ. 3-methyl-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
78. l-izopropyl-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
79. 3-acetyl-5-[l-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
80. 5-[l-(4—methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2-thiobarbiturová kyselina
81. 2-imino-5-[l-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
-10CZ 292503 B6
82. 5-[ l-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2,4,6-triiminobarbitiirová kyselina
83. 4,6-dinnino-5-[ l-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
84. 5-[l-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2,4,6-trithiobarbiturová kyselina
85. 5-(6-aminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
86. 5-(6-formylaminohexyl)-5-[N-(hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
87. 5-(6-acetylaminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
8. 5-[7-(ethoxykarbonyl)heptyl]-5 [N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
89. 5-(8-hydroxyoktyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
90. 5-(7-carboxyheptyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
91. 5-[7-(aminokarbonyl)heptyl]-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
92. 5-[3-((aininokarbonylmethyl)aminokarbonyl)propyl]-5-[N-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]arbiturová kyselina
93. 5-[6-(methylamino)hexyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyI]barbiturová kyselina
94. 5-[4-(n-propyloxy)butyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
95. 5-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
96. 5-[2-(2-(ethoxy)ethoxy)ethyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
97. 5-decyl-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbitiirová kyselina
98. 5-oktyl-5-[N-(4-(hydroxysulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
99. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminosulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
100. 5-oktyl-5-[N-(4-kyanofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
101. 5-oktyl-5-[N-(4-karboxyfenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
102. 5-oktyl-5-[N-(4-butoxykarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
103. 5-oktyl-5-[N-(4-(amidino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
104. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminothiokarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
105. 5-oktyl-5-[N-(4-(methylsulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
106. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminokarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
107. 5-oktyl-5—[N-(4-(methylkarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
108.5-oktyl-5-[N-(4-(dimethylfosfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
109. 5-oktyl-5-[N-(4-(aniino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
110. 5-oktyl-5-[N-(4-(acetylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
111. 5-oktyl-5-[N-(4-(trifluoracetylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
112. 5-oktyl-5-[N-(4-(niethylsulfonylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
113. 5-oktyl-5-[N-(5-(5-nitropyrid-2-yl)piperazinyl]barbiturová kyselina
114. 5-oktyl-5-[N-(N-oxypyrid-4-yl)piperazinyl]barbiturová kyselina
115. 5-oktyl-5-[N-(4-(5-triazolyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
116. 5-oktyl-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina
117. 5-[4-(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina
118. 5-(4-[4-nitrofenyl)piperazinyl])-5-oktylbarbiturová kyselina
119. N-benzyl-3-(4-nitrofenyl}-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)akrylamid
120. 5—[4—(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina
121. N-benzyl-2-(3-bromfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)acetamid
-11 CZ 292503 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-( l-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-fenylbarbiturová kyselina
5-Brom-5-fenylbarbiturová kyselina (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107, 139 až 145 (1981)) (7 mmol) a N-(2-hydroxyethyl)-piperazin (8 mmol) se suspendují ve 40 ml absolutního ethanolu. Po 3 hodinách pod zpětným chladičem se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (ethylacetát/methanol 3:1). Bezbarvé krystaly se získají rekrystalizací z izopropanolu. Výtěžek 56 %. Teplota tání 238 až 240 °C (rozklad).
Příklad 2
5-(l-[-4-(4-Methylfenyl)methyl]piperazinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
5-Brom-5-fenylbarbiturová kyselina (7 mmol) a N-(methyl-p-tolyl)piperazin (8 mmol) se suspendují ve 40 ml absolutního ethanolu. Po 2 hodinách pod zpětným chladičem se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, znovu se promyje 20 ml diethyletheru a suší se. Surový produkt se čistí chromatografíí na silikagelu (aceton). Získají se bezbarvé krystaly. Výtěžek 72 %. Teplota tání 247 až 248 °C.
Příklad 3
5-( l-[4-(4-(4-Methylfenyl)butyl]piperazinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
4- (p-Tolyl)butylbromid
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v literatuře Synth. Commun. 22 (20) 2945-8 (1992). Výtěžek 91 % ve formě bezbarvého oleje.
Diethylester fenyl-(4-(p-tolyl)butyl)malonové kyseliny
Diethylester fenylmalonové kyseliny (8,8 mmol) rozpuštěný v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a hydridu sodného (9,7 mmol). Potom se přidá během 15 minut 4-p-tolylbutylbromid (8,8 mmol) rozpuštěný v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá po dobu 3 dnů pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu a extrahuje se 2 x 50 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se odpařením. Potom se čistí chromatografii na silikagelu (heptan/ethylacetát 9:1). Výtěžek 55 % bezbarvého oleje.
5- ( l-[4—4-(4-Methylfenyl)methyl]piperazinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
Močovina (4,6 mmol) a diethylester fenyl-(4-(p-tolyl)butyl)malonové kyseliny (3,1 mmol) se přidají k roztoku ethylátu sodného (6,2 mmol) v absolutním ethanolu. Směs se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem a potom se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do 15 ml vody. Potom se pH směsi upraví pomocí 6 N kyselina chlorovodíkové na 1 až 2 a extrahuje se 2 x 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (heptan/ethylacetát 3:1). Výtěžek 46 % bezbarvých krystalů, teplota tání 163 až 165 °C.
-12CZ 292503 B6
Příklad 4
5-( l-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidinyl])-5-fenylbarbiturová kyselina
14,6 g (50 mmol) diethylesteru fenylmalonové kyseliny a následně 10 g (166 mmol) močoviny se pomalu přidá za míchání k 1,3 g sodíku ve 40 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin za slabého varu. Během tohoto postupu se tvoří sraženina. Sraženina se ochladí na 10 až 15 °C, potom se pomalu smíchá s 12,9 g (100 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu, 13,8 g (100 mmol) uhličitanu draselného a 2,87 ml (112,3 mmol) bromu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 10 až 15 °C, potom se zahřívá k varu a vaří se po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vlije do 240 ml IN kyseliny dusičné, roztok se promyje jedenkrát toluenem a neutralizuje se nasyceným roztokem octanu sodného. Vysrážená mastná hmota se převede do horkého ethanolu. Horký roztok se zpracuje aktivním uhlím a smíchá se s teplou vodou dokud se nezačne zakalovat. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují. Výtěžek 7,3 g = 44 %. Teplota tání 222 až 223 °C.
Příklad 5
5-Fenyl-5-(l-piperidinyl)barbiturová kyselina
5-Fenyl-5-(l-piperidinyl)barbiturová kyselina se ve výtěžku 92 %, teploty tání 244 až 246 °C připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití piperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.
Příklad 6
5-[ 1 -(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
5-[l-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 39 %, teploty tání 241 až 242 °C (z ethanolu) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití 4-hydroxypiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.
Příklad 7
5-(1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
5-(1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyseliny se ve výtěžku 69 %, teploty tání 230 až 240 °C (ze směsi ethanolu a vody) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití 4,4-dimethylpiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.
Příklad 8
5-[ l-(4-Methyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
5-[l-(4-Methyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 87 %, teploty tání 208 až 209 °C (ze směsi methanolu a vody) získá analogicky jako v příkladu 4 za použití
4- methylpiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.
Příklad 9
5- [ l-(4-Methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina
-13CZ 292503 B6
5-[l-(4—Methoxy)piperidmyl]-5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 67 %, teploty tání 184 až 185 °C (ze směsi ethanolu a vody) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití
4- methoxypiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.
Příklad 10
5- Ethy l-5-[ l-(4-methyl)piperidinyl]barbiturová kyselina
14,1 g (75 mmol) diethylesteru kyseliny ethylmalonové a následně 15 g (264 mmol) močoviny se pomalu a za míchání přidá k 1,95 g sodíku v 60 ml ethanolu. Po varu po dobu 2 hodin se vytvoří sraženina. Směs se ochladí na teplotu 10 až 15 °C a potom se pomalu smíchá s 15 g (15 mmol) 4-methylpiperidinu, 21 g (150 mmol) uhličitanu draselného a 4,3 ml (168 mmol) bromu. Směs se míchá 2 hodiny při této teplotě, pomalu se ohřeje k varu a při této teplotě se zahřívá 1 hodinu pod refluxem. Po ochlazení se vlije do 360 ml kyseliny dusičné, roztok se promyje jednou toluenem a smíchá se s přebytkem nasyceného roztoku octanu sodného. Vysrážená sraženina se rekrystaluje z ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Výtěžek 4,4 g = 23 %, teplota tání 194 až 195 °C.
Přikladli
5-Ethyl-5-[ l-(4-methoxy)piperidinyl]barbiturová kyselina
5-Ethyl-5-[l-(4-methoxy)piperidinyl]barbiturová kyselina se ve výtěžku 15 %, teploty tání 201 až 202 °C (z ethanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití
4- methoxypiperidinu místo 4-methylpiperidinu.
Příklad 12
5— Etyl—5—(l-(4-hydroxy)piperidmyl]barbiturová kyselina
5-Ethyl-5-(l-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina se ve výtěžku 5 %, teploty tání 110 až 112°C (z ethanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití
4- hydroxypiperidinu místo 4-methoxypiperidinu.
Příklad 13
5— Ethyl—5—[ l-(4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbiturová kyselina
5-Ethyl-5-[l-(4—(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbiturová kyselina se ve výtěžku 17 %, teploty tání 238 až 240 °C (z methanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití
4- (2-hydroxyethyl)piperidinu místo 4—methylpiperidinu.
Příklad 14
5- (4-Methoxyfenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazmyl]barbiturová kyselina
a) příprava ethyl 4-methoxyfenylacetátu
Roztok 4-methoxyfenyloctové kyseliny (2 g) a para-toluensulfonové kyseliny (230 mg) ve 30 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za
-14CZ 292503 B6 sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se seberou, promyjí se vodou a suší se nad síranem sodným a získá se, po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, 2,14 g produktu.
b) příprava ethyl 4-methoxyfenylmalonátu
Směs ethyl 4-methoxyfenylacetátu (27,8 g) a sodíku (3,68 g) v 90 ml diethylkarbonátu se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a neutralizuje se kyselinou octovou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje etherem. Organické extrakty se spojí a promyjí se dvakrát 1 N hydroxidem sodným a jednou vodou, potom se organická fáze suší nad síranem sodným a koncentruje se do sucha. Získá se 34,2 produktu.
c) příprava 5-(4—methoxyfenyl)barbiturové kyseliny
K roztoku 660 mg sodíku v 50 ml ethanolu se přidá 3,86 g ethyl 4-methoxyfenylmalonátu a 1,28 g močoviny. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtrací a znovu se rozpustí v 15 ml vody. Roztok se okyselí na pH 1 až 2 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná látka se filtruje a promyje se na filtru vodou. Po sušení ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu několika hodin se získá 2,28 g produktu.
d) příprava 5-brom-5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-(4-(methoxyfenyl)barbiturové kyseliny (222 mg) ve 3 ml vody, ochlazené na 0 až 5 °C v ledové lázni se přidá po kapkách 136 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové a 56 μΐ bromu. Po 1 hodině při teplotě 10 °C se pevná látka oddělí a sebere se filtrací a promyje se na filtru vodou. Pevná látka se suší několik hodin ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 283 mg produktu.
e) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Roztok 5-brom-5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny (ll,5g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (15,755 g) v 260 ml methanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se pevná látka oddělí filtrací, znovu se rozpustí ve 100 ml methanolu a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Pevná látka se opět filtruje a suší se při teplotě 80 °C ve vakuu a získá se 9 g produktu obsahujícího 8 až 9 % methanolu. Pevná látka se rozpustí ve 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové a potom se roztok alkalizuje 3,42 g hydrogenuhličitanu sodného a ochladí se na 4 hodiny na teplotu 0 až 5 °C. Produkt se získá filtrací, suší se ve vakuu po dobu několika hodin při teplotě 80 °C a získá se 8,55 g čistého produktu, teploty tání 247 až 248 °C.
1H-NMR v d6-DMSO: 2,36 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,44 ppm (q, 2H), 3,74 ppm (s, 3H), 4,33 ppm (t, IH), 6,95 ppm (d, 2H), 7,3 ppm (d, 2H), 11,54 ppm (šs, 2H).
Příklad 15
5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava 3-(4-methoxyfenyl)propionylchloridu
K suspenzi 3-(4—methoxyfenyl)propionové kyseliny (10 g) ve 150 ml toluenu se přidá 8 ml thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v toluenu a koncentruje se do sucha. Tento stupeň se opakuje dvakrát a získá se 11 g produktu jako žlutý olej.
b) příprava 5-[3-(4-methoxyfenyl)propionyl]barbiturové kyseliny
-15CZ 292503 B6
K suspenzi barbiturové kyseliny (6,4 g) v 48 ml pyridinu se přidá po kapkách 11 g
3-(4-methoxyfenyl)propionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.
Reakční směs se vlije na led a okyselí se na pH = 1 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Pevná sraženina se filtruje a znovu se suspenduje v methanolu. Suspenze se míchá 15 minut a potom se pevná látka odfiltruje a získá se 12,2 g produktu, teploty tání 248 až 250 °C.
c) příprava 5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny
K suspenzi 10 g 5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny ve 100 ml kyseliny octové se přidá po částech 4,5 g kyanborohydridu sodného a směs se zahřívá na 60 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Po 30 minutách se pevná látka odfiltruje, suší se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 8,74 g produktu teploty tání 195 až 197 °C.
d) příprava 5-brom-5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny
Směs 5-[3-(4—methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny (2,5 g), N-bromsukcinimidu (2 g) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) ve 110 ml chloridu uhličitého se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se pevná látka, která se oddělí filtruje. Pevná látka se znovu rozpustí v ethylacetátu a filtruje se přes silikagel, aby se odstranil zbytek sukcinimidu. Organická fáze se koncentruje do sucha a zbytek se rekrystalizuje ze směsi diethylether chlorid uhličitý. Světle žlutá pevná látka se oddělí a filtruje se a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 2,8 g produktu, teploty tání 113 až 114 °C.
e) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Směs 5-brom-5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny (710 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (281 mg) v 25 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná fáze se alkalizuje na pH 6 až 7 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se koncentruje do sucha a zbytek se krystaluje z ethylacetátu a získá se 30 mg produktu.
1H-NMR vd6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H), 1,86 ppm (m, 2H), 2,33 ppm (m, 6H), 2,45 ppm (m, 2H), 2,53 ppm (m, 4H), 3,43 ppm (q, 2H), 3,7 ppm (s, 3H), 4,35 ppm (t, 1H), 6,8 ppm (d, 2H), 7,04 ppm (d, 2H), 11,53 ppm (šs, 2H).
Příklad 16
5-Fenyl-5-[4-(2-hydroxyethyliden)piperidinyI]barbiturová kyselina
a) příprava 4-(ethoxykarbonylmethyliden)piperidinu
Ke suspenzi hydridu sodného (2,6 g) v 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 0 °C a udržované pod atmosférou dusíku se přidá po kapkách 13 ml triethylfosfonoacetátu, rozpuštěném v 10 ml tetrahydrofuranu. Teplota se potom upraví na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá k roztoku získanému přidáním hydridu sodného k roztoku monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (10 g) v THF, s následným odfiltrováním vznikajícího NaCl. Ke konci přidávání se teplota změní na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a chloroformem, potom se alkalizuje na pH 9 až 10 přidáním 20% hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Vodná fáze se osolí a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá 7,1 g produktu jako žlutý olej.
-16CZ 292503 B6
b) příprava 4-(hydroxyethyliden)piperidinu
Ro2tok 15 ml DIBAL (1,5 M roztok v toluenu) ve 20 ml toluenu se přidá po kapkách k 0,976 g
4- (ethoxykarbonylmethyliden)piperidinu rozpuštěném v několika mililitrech toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a po kapkách se přidá k methanolu dokud se vyvíjí plyn. Směs se koncentruje na malý objem a přidá se diethylether. Bílá pevná látka se odfiltruje. Organická fáze se koncentruje do sucha, znovu se rozpustí v diethyletheru a opět se filtruje. Čirý roztok se koncentruje do sucha a získá se 500 mg produktu.
c) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Směs 5-brom-5-fenylbarbiturové kyseliny (2,45 g), 4-(hydroxyethyliden)piperidinu (1,053 g) a triethylaminu (1,15 ml) v 50 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (40 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a petroletheru 8:2) a získá se 450 mg produktu.
1H-NMR vd6-DMSO: 2,13 ppm (m, 4H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,89 ppm (d, 2H), 4,46 ppm (šs, 1H), 5,24 ppm (t, 1H), 7,42 ppm (m, 5H), 11,6 ppm (šs, 2H).
Jako vedlejší produkt se rovněž získá 50 mg 5-fenyl-5-[4-(2-hydroxyethyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinyljbarbiturové kyseliny.
1H-NMR v d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H), 2,09 ppm (t, 2H), 2,64 ppm (t, 2H), 3,00 ppm (m, 2H), 3,47 ppm (q, 2H), 4,43 ppm (t, 1H), 5,3 ppm (m, 1H), 7,4 ppm (s, 5H), 11,63 ppm (šs, 2H).
Příklad 17
5- Fenyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-2-thiobarbiturová kyselina
a) příprava diethyl 2-brom-2-fenylmalonátu
K roztoku diethyl 2-fenylmalonátu (15 ml) v 200 ml tetrahydroíuranu udržovaném při teplotě 0 °C se pod atmosférou dusíku přidá 3,475 g hydridu sodného a směs se udržuje 30 minut za míchání na teplotě 0 °C a potom se teplota směsi upraví na teplotu místnosti. Po opětovném ochlazení se k reakční směsi přidá 14,3 g N-bromsukcinimidu. Po 15 minutách se pevná látka odfiltruje a filtrát se koncentruje do sucha a získá se zbytek, který se znovu rozpustí v chloroformu a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 15,66 g produktu.
b) příprava diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]malonátu
Roztok diethyl 2-brom-2-fenylmalonátu (16,8 g) ve 150 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 90 až 100 °C a potom se přidá N-(2-hydroxyethyl)piperazin (27,9 g) a reakční směs se zahřívá další 4 hodiny. Směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se alkalizuje 1 N hydroxidem sodným na pH = 8 až 9 a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se seberou a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek krystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1a získá se 6,5 g produktu teploty tání 63 až 64 °C.
-17CZ 292503 B6
c) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K roztoku sodíku (27 mg) ve 3 ml ethanolu se přidá 218 mg diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyeťhyl)piperazinyl]malonátu a 288 mg thiomočoviny a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 140 ml kyseliny octové a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Pevná látka se oddělí a filtruje a filtrát se koncentruje do sucha a čistí se chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát ke směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1) a po krystalizací z ethylacetátu se získá 30 mg produktu teploty tání >250 °C.
1H-NMR v d6-DMSO: 2,4 ppm (m, 6H), 2,59 ppm (m, 4H), 3,46 ppm (q, 2H), 4,4 ppm (t, 1H), 7,4 ppm (m, 5H), 12,5 ppm (šs, 2H).
Příklad 18
5-Fenyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-2-azobarbiturová kyselina
K roztoku sodíku (70 mg) v 5 ml ethanolu se přidá 218 mg diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]malonátu (příklad 4 - stupeň b) a 172 mg hydrochloridu guanidinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se přidá dalších 57 mg hydrochloridu guanidinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 6 hodin. Teplota směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se neutralizuje kyselinou octovou a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se koncentruje do sucha a znovu se rozpustí v ethanolu a po přidání ethylacetátu se pevná látka oddělí. Po 1 hodině při teplotě -4 °C se bílá pevná látka odfiltruje a rekrystalizuje se z methanolu (2 ml) a získá se, po vysušení ve vakuu při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin, 78 mg produktu teploty tání >250 °C.
1H-NMR vd6-DMSO: 2,33 ppm (m, 6H), 2,54 ppm (m, 4H), 3,41 ppm (t, 2H), 4,33 ppm (šs, 1H), 7,00 ppm (šs, 1H), 7,33 ppm (m, 5H), 7,5 ppm (šs, 1H), 11,4 ppm (šs, 1H).
Příklad 19
5-Benzyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava 5-benzylidenbarbiturové kyseliny
Suspenze 5 g barbiturové kyseliny v 50 ml vody se zahřívá do kompletního rozpuštění a potom se přidá 4,3 ml benzaldehydu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom se pevná látka odfiltruje, promyje se několikrát vodou a suší se ve vakuu při teplotě 100 °C a získá se 8,17 g produktu teploty tání >258 °C.
b) příprava 5-benzylbarbiturové kyseliny
K suspenzi 5-benzylidenbarbiturové kyseliny (4 g) v 200 ml methanolu se přidá po částech 1,4 g borohydridu sodného. Po 10 minutách od konce přidávání se přidá 100 ml vody a směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Rozpouštědlo se odpaří a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Po krystalizací se získá produkt teploty tání 207 až 209 °C.
c) příprava 5-brom-5-benzylbarbiturové kyseliny
-18CZ 292503 B6
K suspenzi 5-benzylbarbiturové kyseliny (1,7 g) v 15 ml vody, ochlazené na 0 až 5 °C se přidá 1 ml 48% kyseliny bromovodíkové a potom se přidá do reakční směsi po kapkách 0,437 ml bromu. Po 1 hodině míchání při teplotě pod 10 °C se vzniklá pevná látka oddělí filtrací a promyje se vodou. Získá se 2,17 g produktu teploty tání 164 až 166 °C.
d) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Roztok 5-brom-5-benzylbarbiturové kyseliny (2,15 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 50 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidají se 4 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a bílý zbytek se znovu rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1. Filtrací se získají oranžové krystaly. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 0,62 g produktu, teploty tání 243 až 246 °C.
'H-NMR v d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H), 2,58 ppm (m, 4H), 3,03 ppm (m, 4H), 3,34 ppm (s, 2H), 3,49 ppm (q, 2H), 4,5 ppm (t, 1H), 7,13 ppm (m, 5H), 8,8 ppm (šs, 2H).
Příklad 20
5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-hydroxyfenyl)barbiturová kyselina
a) příprava 5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny (222 mg) v 5 ml methylenchloridu udržované při teplotě -5/-10 °C a pod atmosférou dusíku se přidá při po kapkách roztok bromidu boritého (473 μΐ) ve 2 ml methylenchloridu. Míchání pokračuje další 2 hodiny při teplotě -5 °C, potom se teplota upraví na teplotu místnosti a míchání pokračuje dalších 20 hodin. Reakční směs se opět ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni a alkalizuje se na pH 9 až 10 tak, že se po kapkách přidá 5% hydroxid sodný. Vodná fáze se oddělí, filtruje se přes celitovou zátku, ochladí se v ledové lázni a okyselí se na pH = 1 s 37% kyselinou chlorovodíkovou. Bílá pevná látka se po 1 hodině oddělí filtrací a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 215 mg produktu.
b) příprava 5-[4-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny
K roztoku 5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny (1,9 g) a terc.butyl dimethylsilylchloridu (4,68 g) v 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 4,4 g imidazolu a směs se zahřívá na 55 °C po dobu 5 hodin. Teplota se potom upraví na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným. Koncentrací roztoku se oddělí bílá pevná látka, která se udržuje při teplotě 0 °C a potom se filtruje a získá se 2,185 g produktu.
c) příprava 5-brom-5-[(4-terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-[4-(terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (330 mg) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) v 10 ml chloridu uhličitého se přidá 210 mg N-bromsukcinimidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 8:2) a získá se 260 mg produktu.
d) příprava 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4-terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny
Roztok 5-brom-5-[(4-terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (98 mg) v 5 ml ethanolu se zahřívá po dobu 1 hodiny a potom se upraví teplota na teplotu místnosti a přidá se 0,3 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí
-19CZ 292503 B6 chromatografií na silikagelu (25 g, eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po krystalizaci z ethylacetátu se získá 170 mg produktu, teploty tání 220 až 221 °C.
e) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Směs 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4-terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (148 mg), tetrabutylamoniumfluoridu (1,1 M v THF, 0,6 ml) a kyseliny octové (290 μΐ) v 10 ml tetrahydrofuranu se udržuje při teplotě 0 °C a potom se míchá 2 hodiny a 30 minut, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (12 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po krystalizaci z ethylacetátu a rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá 40 mg produktu, teploty tání >25 °C.
’Η-NMR v d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, 1H), 6,76 ppm (d, 2H), 7,17 ppm (d, 2H), 9,72 ppm (s, 1H), 11,47 ppm (šs, 2H).
Příklad 21
5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(3-hydroxyfenyl)barbiturová kyselina
a) příprava ethyl 3-hydroxyfenylacetátu
Suspenze 3-hydroxyfenyloctové kyseliny (5,4 g) a para-toluensulfonové kyseliny (650 mg) v 80 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá 6,08 g produktu jako žlutý olej.
b) příprava ethyl 3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenylacetátu
K roztoku ethyl 3-hydroxyfenylacetátu (6g) a zerc.butyldimethylsilylchloridu (6g) v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 5,66 g imidazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha a získá se 10 g produktu jako žlutý olej.
c) příprava diethyl 3-(fórc.butyldimethylsílyIoxy)fenylmalonátu
K roztoku ethyl 3-(terc.butyldimethylsilyloxy)fenylacetátu (10 g) v 25 ml diethylkarbonátu se přidá po částech 0,86 g sodíku a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do vody (90 ml). Potom se upraví pH směsi na 6 pomocí kyseliny octové a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem sodnýma koncentruje se do sucha a získá se 10 g oranžového oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 95:5) a získá se 2,45 g produktu.
d) příprava 5-[3-tór<?.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny
K roztoku diethyl 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenylmalonátu (1,5 g) v 15 ml ethanolu se přidá 0,445 g ethoxidu sodného a 0,295 g močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí ve vodě, pH se upraví na 1 až 2 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Filtrát se koncentruje eliminací ethanolu a potom se roztok alkalizuje a extrahuje vinylacetátem. Organická fáze se koncentruje do sucha a získá se 250 mg zbytku, který se spojí s dříve získanou pevnou látkou (350 mg). Takto získaný zbytek obsahuje směs produktu s desilylovanými deriváty.
-20CZ 292503 B6
Tento zbytek (550 mg) se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se postupně 790 mg tetrabutyldimethylsilylchloridu a 745 mg imidazolu. Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 5 hodin. Přidá se dalších 75 mg imidazolu a 75 mg tetrabutyldimethylsilylchloridu a zahřívání pokračuje po další hodinu. Reakční směs se vlije do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným. Roztok se koncentruje a filtrací se získá 710 mg produktu.
e) příprava 5-[3-(fórc.butyldimethylsiIyloxy)fenyl]-5-brombarbiturové kyseliny
Směs 5-[3-(terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]brombarbiturové kyseliny (680 mg), N-bromsukcinimidu (432 mg) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) v 10 ml chloridu uhličitého se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v poměru 7:3) a získá se 550 mg produktu, teploty tání 170 až 172 °C.
f) příprava 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny
Roztok 5-[3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]-5-brombarbiturové kyseliny (444 mg) a N-(2hydroxyethyl)piperazinu (420 mg) v 10 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (13 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a získá se 70 mg produktu.
g) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K roztoku 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (170 mg) v 12 ml tetrahydrofuranu, udržovaném při teplotě 0 °C pod dusíkem se přidá 333 μΐ kyseliny octové a 0,69 ml tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 3 hodiny a potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (15 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1) a po kiystalizaci z methanolu se získá 35 mg produktu, teploty tání 219 až 221 °C.
’H-NMR v d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H), 2,59 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, 1H), 6,74 ppm (m, 2H), 6,92 ppm (t, 1H), 7,18 ppm (t, 1H), 9,62 ppm (s, 1H), 11,54 ppm (šs, 2H).
Příklad 22
5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-methylfenyl)barbiturová kyselina
a) příprava 5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny
K roztoku sodíku (184 mg) ve 12 ml ethanolu se přidá 0,95 ml diethyl 2-(4-methylfenyl)malonátu a 360 mg močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Bílá pevná látka se oddělí, filtruje a znovu se rozpustí ve 4 ml vody. Roztok se okyselí na pH = 1 až 2 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se 15 ml vody a suší se ve vakuu. Tak se získá 619 mg produktu teploty tání 271 °C.
b) příprava 5-brom-5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny (218 mg) ve 2 ml vody, udržované při teplotě 10 °C se za míchání přidá 136 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové, potom po kapkách 56 μΐ bromu
-21 CZ 292503 B6 a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Sraženina, která se vytvoří se odfiltruje a promyje se vodou, potom se suší ve vakuu a získá se 270 mg produktu, teploty tání 210 až 213 °C.
c) příprava sloučeniny uvedené v názvu
Roztok 5-brom-5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny (3,1 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (1,53 g) v 60 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se dvakrát ethylacetátem. Vodná fáze se alkalizuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se koncentrují do sucha a zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (100 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po odpaření rozpouštědla se získá 1,97 g produktu jako hydrobromid.
Volná báze se získá zpracováním ethylacetátové (200 ml) soli s 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrakcí vodné fáze ethylacetátem. Koncentrací spojených organických extraktů do sucha se získá 1,18 g produktu.
'H-NMR v d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H), 2,35 ppm (m, 6H), 2,57 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, 1H), 7,19 ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 2H), 11,55 ppm (šs, 2H).
Příklad 23
5-Oktyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava diethyl 2-oktylmalonátu
K roztoku 2,63 g sodíku ve 100 ml ethanolu se přidá po kapkách roztok 19,1 ml diethylmalonátu v 10 ml ethanolu. Ke směsi se postupně přidá 20,4 ml 1-bromoctanu rozpuštěném v 10 ml ethanolu a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje na malý objem a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenfosforečnanu sodného (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická fáze se promyje 75 ml vody a 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se přes síran sodný a koncentruje se do sucha a získá se 31,8 g produktu jako olej.
Ή-NMR v CDC13: 0,80- 0,95 ppm (m, 3H), 1,15 - 1,40 ppm (m, 18H), 1,88 ppm (q, 2H), 3,33 ppm (t, 1H), 4,19 ppm (q, 4H).
b) příprava 5-oktylbarbiturové kyseliny
K roztoku sodíku (5,32 g) v 400 ml bezvodého ethanolu se přidá roztok diethyl 2-oktylmalonátu (31,5 g) v 50 ml ethanolu a potom 10,27 g močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Směs se iychle ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Pevná látka se rozpustí v 200 ml vody a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou do dosažení pH 1,5 až 2. Pevná látka se oddělí. Ke směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a míchá se 2 hodiny a potom se přidá dalších 800 ml teplého ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Získá se 21,03 g produktu.
’Η-NMR v d6-DMSO: 0,77 - 0,80 ppm (m, 3H), 1,23 ppm (s, 12H), 1,80 - 1,95 ppm (m, 2H), 3,52 ppm (t, 1H), 11,15 ppm (s, 2H).
c) příprava 5-brom-5-oktylbarbiturové kyseliny
-22CZ 292503 B6
K suspenzi 5-oktylbarbiturové kyseliny (20 g) ve 120 ml vody, ochlazené na teplotu 0 až 5 °C se přidá 12 ml 48% kyseliny bromovodíkové a potom po kapkách 4,72 ml bromu. Po 2 hodinovém míchání se pevná látka oddělí filtrací, promyje se vodou a rozdělí se mezi 200 ml diethyletheru a 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dalšími 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Tak se získá 25,8 g produktu jako bílá pevná látka.
'H-NMR v d6-DMSO: 0,78 - 0,90 ppm (m, 3H), 1,10 - 1,38 ppm (m, 12H), 2,20 - 2,34 ppm (m, 2H), 11,80 ppm (s, 2H).
d) příprava sloučeniny uvedená v názvu
K roztoku 5-brom-5-oktylbarbiturové kyseliny (23,52 g) v 70 ml dimethylsulfoxidu, udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě 5 až 10 °C se přikape N-(2-hydroxyethyl)piperazin (36,2 ml) a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se vlije za míchání do vody (1 1) a potom se ochladí v ledové lázni. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C a po krystalizaci z ethanolu (140 ml) se získá 10,91 g produktu jako bílá pevná látka, teploty tání 183 až 184 °C.
’H-NMR v d6-DMSO: 0,75 - 0,88 ppm (m, 3H), 0,90- 1,10 ppm (m, 2H), 1,12 - 1,30 ppm (m, 10H), 1,75- 1,90 ppm (m, 2H), 2,23 - 2,40 ppm (m, 6H), 2,45 - 2,60 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (št, 2H), 4,35 ppm (šs, 1H), 11,55 ppm (s, 2H).
Příklad 24
5-Naftyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava ethyl 2-naftylacetátu
K roztoku 2-naftyloctové kyseliny (5 g) v 50 ml ethanolu se přidá 0,5 g para-toluensulfonové kyseliny a potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v diethyletheru, promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou a potom se spojené organické extrakty suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Tak se získá 5,64 g produktu jako žlutý olej.
b) příprava diethyl 2-naftylmalonátu
K roztoku ethyl 2-naftylacetátu (2 g) v 23,3 ml diethylkarbonátu, udržovaném za míchání při teplotě místnosti se přidá po částech 0,232 g sodíku. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut a potom se koncentruje aby se eliminoval nezreagovaný diethylkarbonát a přidá se 20 ml studené vody. Vzniklá směs se okyselí kyselinou octovou dokud se nedosáhne slabé kyselosti a potom se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a po rekrystalizaci z diethyletheru (19 ml) se získá 1,015 g produktu jako bílá pevná látka.
c) příprava 5-naftylbarbiturové kyseliny
K roztoku sodíku (0,32 g) ve 30 ml bezvodého ethanolu se přidá diethyl 2-naftylmalonát (2 g) a následně k močovině (0,63 g). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, pevná látka se odfiltruje, potom se rozpustí v 7 ml vody a okyselí se na pH = 1 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná sraženina se po 30 minutách míchání filtruje a promyje se vodou. Pevná látka se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C a získá se 0,96 g produktu.
-23CZ 292503 B6
d) příprava 5-brom-5-naftylbarbiturové kyseliny
K suspenzi 5-naftylbarbiturové kyseliny (0,2 g) v 1,5 ml 95% ethanolu ochlazené na 0 °C, se za míchání se přidá po kapkách 48% kyselina bromovodíková (0,5 ml) a následně 4,4 μΐ bromu. Po 4 hodinách za míchání při teplotě místnosti se pevná látka odfiltruje a promyje se vodou, potom se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc a získá se 0,25 g produktu.
e) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K suspenzi 5-brom-5-naftylbarbiturové kyseliny (0,24 g) v 3,5 ml ethanolu se přidá roztok N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (0,112 g) v 1,5 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a odfiltruje. K filtrátu se přidá 100 μΐ triethylaminu, potom se odpaří rozpouštědlo a získá se 0,364 g pevné látky, která rekrystaluje ze směsi methanolu (4,5 ml) a ethylacetátu (10 ml). Získaná pevná látka (70 mg) se promývá za míchání směsí ethylacetátu a vody po dobu 2 hodin a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin a získá se 60 mg produktu.
'H-NMR v d6-DMSO: 2,3 - 2,5 ppm (m, 6H), 2,6 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (m, 2H), 4,35 ppm (t, 1H), 7,4 - 8,1 ppm (m, 7H), 11,65 ppm (s, 2H).
Příklad 25
5-(4'-Bifenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava ethyl(4'-bifenyl)acetátu
K suspenzi (4'-bifenyl)octové kyseliny (6,4 g) v 60 ml ethanolu se přidá 1,1 g para-toluensulfonové kyseliny reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklá organická fáze se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická fáze se potom suší nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá 7,1 g produktu jako žlutý olej.
b) příprava diethyl(4'-bifenyl)malonátu
K roztoku ethyl(4'-bifenyl)acetátu (7,1 g) v 60 ml diethylkarbonátu udržovaného pod atmosférou dusíku se přidá po částech sodík (0,734 g) a potom se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 65 ml studené vody a okyselí se kyselinou octovou na pH 5 až 6. Vodná fáze se extrahuje třikrát diethyletherem a spojené organické extrakty se suší nad síranen sodným a koncentrují se do sucha. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo směs petroletheru a diethyletheru v poměru 9,4:0,6) a získá se 7,05 g produktu, teploty tání 51 až 53 °C.
c) příprava 5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny
K roztoku sodíku (0,322 g) v 40 ml bezvodého ethanolu se přidá diethyl(4'-bifenyl)malonát (2,2 g) a následně močovina (0,63 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se odfiltruje. Získaná pevná látka se znovu rozpustí v 40 ml teplé vody a vzniklá vodná fáze se okyselí na pH = 1 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka, která se vyloučí se udržuje 15 minut při míchání, potom se odfiltruje a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 1,1 g produktu, teploty tání >240 °C.
-24CZ 292503 B6
d) příprava 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,28 g) v 1,4 ml vody, ochlazené na teplotu 0 °C a udržované při míchání se přidá po kapkách 0,14 ml 48% kyseliny bromovodíkové a následně 55,5 μΐ bromu. Teplota se potom zvýší na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu hodiny. Suspendovaná pevná látka se získá filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a získá se 0,336 g produktu, teploty tání 203 až 205 °C.
e) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K suspenzi 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,323 g) v 4,4 ml ethanolu se přidá 0,14 g N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu hodin. Suspendovaná pevná látka se odfiltruje a vzniklý čirý roztok se zpracuje 125 μΐ triethylaminu a potom se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se znovu rozpustí ve 2 ml ethanolu, ze kterého krystaluje pevná látka, směs se míchá 30 minut a potom se filtruje. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se 100 mg čistého produktu, teploty tání 225 až 226 °C.
’Η-NMR v d6-DMSO: 2,3 - 2,5 ppm (m, 6H), 2,65 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (m, 2H), 4,4 ppm (s, 1H), 7,3 - 7,8 ppm (m, 9H), 11,6 ppm (s, 2H).
Příklad 26
5-(4'-Bifenyl)-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
K roztoku 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,359 g, příklad 25, stupeň d) v 9 ml methanolu se přidá 0,622 g N-(4~nitrofenyl)piperazinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu okolo 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,74 g zbytku, který se čistí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo směs methylenchloridu a acetonu v poměru 9:1) a získá se 400 mg produktu, teploty tání 181 °C.
’H-NMR v d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H), 3,5 ppm (m, 4H), 7,00 ppm (d, 2H), 7,3 - 7,85 ppm (m, 9H), 8,05 ppm (d, 2H), 11,7 ppm (s, 2H).
Příklad 27
5-(4'-Fenoxyfenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazmyl]barbiturová kyselina
a) příprava N-[(4'-fenoxybenzyl)thiokarbonyl]morfolinu
Směs (4'-fenoxyfenyl)methylketonu (19,1 g), morfolinu (20 ml) a síry (4,32 g) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a potom se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se koncentruje do sucha a po krystalizaci ze směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 8:2 (600 ml) se získá 12,2 g produktu, teploty tání 75 až 77 °C.
b) příprava (4'-fenoxyfenyl)octové kyseliny
Suspenze N-[(4'-fenoxybenzyl)thiokarbonyl]morfolinu (1,725 g) v 87 ml 10% hydroxidu draselného se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin 30 minut, teplota reakční směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá pevná látka se
-25CZ 292503 B6 oddělí a směs se potom míchá 30 minut a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou a po vysušení ve vakuu se získá 1,095 g produktu, teploty tání 70 až 72 °C.
c) příprava ethyl (4'-fenoxyfenyl)acetátu
K suspenzi (4'-fenoxyfenyl)octové kyseliny (0,456 g) ve 4 ml ethanolu se přidá para-toluensulfonová kyselina (0,076 g) a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethyletheru a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se 0,458 g produktu jako hnědý olej.
d) příprava 5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny
K roztoku ethoxidu sodného (0,27 g) v 3 ml bezvodého ethanolu se přidá 0,657 g ethyl (4'-fenoxyfenyI)acetátu rozpuštěném v 5 ml ethanolu a potom močovina (0,18 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a suspendovaná pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí v 8 ml vody a roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka, která se oddělí se získá filtrací a získá se 0,165 g produktu teploty tání >240 °C.
e) příprava 5-brom-5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny
K suspenzi 5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny (48 mg) v 0,23 ml vody ochlazené na 0 °C a za míchání se přidá 23 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové a následně 9 μΐ bromu. Po 2 hodinách se při teplotě místnosti přidá dalších 9 μΐ bromu a míchání pokračuje po dobu 2 hodin. Suspendovaná pevná látka se potom filtruje a promyje se vodou a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 57 mg produktu, teploty tání 125 až 127 °C.
f) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K roztoku 5-brom-5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny (50 mg) v 0,2 ml methanolu se přidá po kapkách roztok N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (52 mg) v 0,6 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Bílá sraženina se získá filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C přes noc a získá se 42,6 mg produktu, teploty tání >240 °C.
'H-NMR v d6-DMSO: 2,2 - 2,45 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (m, 2H), 4,4 ppm (t, 1H), 6,9 - 7,7 ppm (m, 9H), 11,6 ppm (s, 2H).
Příklad 28
5-Decyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina
a) příprava diethyldecylmalonátu
K roztoku sodíku (0,46 g) v 10 ml bezvodého ethanolu se přidá 3,35 ml diethylmalonátu v 3 ml ethanolu a následně se přidá roztok decylbromidu (4,15 ml) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická extrakt se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý zbytek se použije jako takový v následující reakci.
b) příprava 5-decylbarbiturové kyseliny
-26CZ 292503 B6
K roztoku diethyldecylmalonátu zé stupně a) ve 40 ml ethanolu se přidá 2,72 g roztoku ethoxidu sodného a potom 1,8 g močoviny. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a znovu se rozpustí ve 40 ml vody. Vzniklý vodný roztok se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka, která se oddělí se odfiltruje a po vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc se získá 2,152 g produktu, teploty tání 190 °C.
c) příprava 5-brom-5-decylbarbiturové kyseliny
K suspenzi 5-decylbarbiturové kyseliny (0,537 g) v 2,9 ml vody se přidá za míchání při teplotě místnosti 0,29 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 0,113 ml bromu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut a potom se bílá sraženina odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka se rozdělí mezi vodu a diethylether, organická fáze se oddělí, promyje se solankou a konečně se suší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,62 g produktu.
d) příprava sloučeniny uvedené v názvu
K roztoku 5-brom-5-decylbarbiturové kyseliny (0,619 g) v 1,3 ml dimethylsulfoxidu, udržovaném za míchání při teplotě 0 °C se po kapkách přidá roztok 0,93 g N-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 0,7 ml dimethylsulfoxidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 30 ml vody. Bílá pevná látka se oddělí a míchá se 1 hodinu, odfiltruje se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 0,309 g produktu, teploty tání 181 až 182 °C.
'H-NMR vd6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H), 0,9-1,1 ppm (m, 2H), 1,15 - 1,4 ppm (m, 14H), 1,8 - 1,9 ppm (m, 2H), 2,2 - 2,45 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (m, 2H), 4,35 ppm (t, 1H), 11,55 ppm (s, 2H).
Příklad 29
5-Hexadecyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazin]barbiturová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 28
Příklad 30
5-Eikoxyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazin]barbiturová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina příkladu 28.
Příklad 31
5-(4-Butoxyfenyl)-5-[4-(2-hydroxyfenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina teplota tání 184 až 185 °C
H-NMR v d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H), 1,4 ppm (m, 2H), 1,67 ppm (m, 2H), 2,36 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,44 ppm (q, 2H), 3,95 ppm (t, 2H), 4,37 ppm (t, 1H), 6,95 ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 2H), 11,5 ppm (šs, 2H).
Sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 14. Jediný rozdíl spočívá v přípravě výchozího materiálu ethyl 4—butoxyfenylacetátu, který se může připravit z 4-hydroxyfenyloctové kyseliny
-27CZ 292503 B6 esterifikací sethanolem (viz příklad 14a) a následně alkylací ethyl 4-hydroxyfenylacetátu butylbromidem podle známých metodologií.
Příklad 32
Následující sloučeniny se připraví jak je popsáno v popisu vynálezu a v předchozích příkladech. Sloučeniny jsou charakterizovány hmotovou spektroskopií.
Název mikrovlna exp. hmot.
01 N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 323,3 323
02 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)akrylamid 409,4 409
03 3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)akiylamid 439,4 439
04 3-Fenyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)propionamid 351,4 351
05 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid 5-fenylpentanové kyseliny 379,4 379
06 2-(4-Nitrofenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)acetamid 382,3 382
07 3-Benzensulfonyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)propionamid 415,4 415
08 2-(4-Brommethyl-fenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)acetamid 430 429
09 2-Naftalen-2-yl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)acetamid 387,4 387
10 2-(3-Chlorfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrnnidin- 5-yl)acetamid 371,8 371
11 3-(2-Methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)propionamid 381,4 381
12 3-(4-Methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)propionamid 381,4 381
13 2-(3-Bromfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)acetamid 416,2 415
14 3-Fenyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5-yl)acetamid 349,3 349
15 4-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 402,2 401
-28CZ 292503 B6
3-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 337,3 337
4- Methylsulfanyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5- yl)benzamid 369,4 369
3-Chlor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 357,8 357
4-Chlor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 357,8 357
3,4-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5- yl)benzamid 351,4 351
3,5-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyriniidin-5- yl)benzamid 351,4 351
4-Ethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 367,4 367
4-Kyano-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 348,3 348
3-Methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5-yl)- benzamid 353,3 353
4-Methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 353,3 353
2-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5-yl)- benzamid 337,3 337
2,4-Difluor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 359,3 359
N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)izonikotin- amid 324,3 324
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)amid kyseliny naftalen-l-karboxylové 373,4 373
l-(4-Fluorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm- 5-yl)močovina 356,3 356
3-(4-Methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)akrylamid 379,4 379
l-(3-Trifluonnethylfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)močovina 406,3 406
-29CZ 292503 B6
33 3-(4-Chlorfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)akrylamid 383,8 383
34 l-(2,4-Dichlorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)močovina 407,2 406
35 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)močovina 407,2 406
36 l-(Chlorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5- yl)močovina 372,7 372
37 l-(4-Methoxyfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)močovina 368,4 368
38 l-Fenyl-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)močovina 338,3 338
39 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid kyseliny naftalen-2-karboxylové 373,4 373
40 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5-yl)ainid kyseliny l-H-Indol-5-karboxylové 362,3 362
41 N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)tereftalamid 366,3 366
42 4-Sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5- yl)benzamid 402,4 402
43 3-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 337,3 337
44 4-Ethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexaliydropyrimidin-5-yl)benzamid 351,4 351
45 4-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzensulfonamid 373,4 373
46 4-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzensulfonamid 438,3 437
47 2-Trifluonnethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)benzensulfonamid 427,4 427
48 5-Fenyl-5-(4-fenylpiperidin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion 363,4 363
49 2,3-Dimethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5- yl)benzamid 383,4 383
50 2,3-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidm-5yl)benzamid 351,4 351
51 4-Hydroxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 339,3 411 silyl
-30CZ 292503 B6
52 3,4-Dimethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)benzamid 383,4 383
53 3-Dimethylamino-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 366,4 366
54 3-terc.Butyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)benzamid 379,4 379
55 3,4-Dimethoxy-2-nitro-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 428,4 428+ FAB
56 4-Butoxy-3-methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 425,4 425+ FAB
57 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7karboxylové kyseliny 379,4 379+ FAB
58 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid 1 H-indol- 4-karboxylové kyseliny 362,2 362
59 4-Methyl-3-sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 416,4 416
60 6-Methyl-2-nitro-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-ylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové 440,4 440+ FAB
61 Ethylester kyseliny uhličité 2-methoxy-4-(2,4,6-trioxo-5-fenyIhexahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)fenylester 441,4 441+ FAB
62 2-Brom-3-nitro-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)benzamid 447,2 446
63 4-Chlor-3-sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 436,8 436
65 3-terc.Butyl-2-hydroxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid 395,4 395
66 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid 4'-benzyloxybifenyl-3-karboxylové kyseliny 505,5 505+ FAB
67 3-Kyano-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 348,3 348
68 3-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 402,2 401
69 3-Fenoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 415,4 415+ FAB
70 3-Benzoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)- benzamid 427,4 427
-31 CZ 292503 B6
71 3-Trifluormethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)benzamid 391,3 391
72 Methylester N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)izofitalamové kyseliny 381,3 381
73 (2,4,6~Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid 9H-fluoren-l-karboxylové kyseliny 411,4 411
74 (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)amid 9-oxo- 9H-fluoren-l-karboxylové kyseliny 425,4 425
75 5-Fenyl-5-(4-fenylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion 364,4 364
76 5-Fenyl-5[4-(2-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl]pyrimidin- 2,4,6-trion 432,4 432
77 5-[4-(4-Nitrofenyl)piperazin-l-yl]-5-fenyl-2,4,6-trion 409,4 409
78 5-(4-Fenethylpiperazin-l-yl)-5-fenylpyrimidin-2,4,6-trion 392,5 392
79 5-[4-(3-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-5-fenylpyrimidin- 2,4,6-trion 394,4 394
80 3-Acetylamino-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5- yl)benzamid 380,4 380
81 Fenylester 3-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-hexahydropyrimidin-5ylkarbamoyl)octové kyseliny 381,3 381
82 3-Ethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid 367,4 367
83 5-Fenyl-5-(4-pyridin-^l-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4,6- trion 365,4 365
84 5-Fenyl-5-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl]pyrimidin- 2,4,6-trion 432,4 432
85 5-[4-(4-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl}-5-fenylpyrimidin- 2,4,6-trion 394,4 394
86 5-(4—Benzhydrylpiperazin-l-yl]-5-fenylpyrimidin-2,4,6-trion 454,5 454+ FAB
87 5-Fenyl-5-[4-(3-fenylallyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2,4,6- trion 404,5 404+ FAB
88 5-Fenyl-5-(2-pynOlidin-l-ylethylainino)pyriniidin-2,4,6-trion 316,4 316
89 5-[3-(3H-Imidazol—4-yl)ethylamino]-5-fenylpyrimidin-2,4,6trion 313,3 313+ FAB
-32CZ 292503 B6
Příklad 33
Za účelem určení inhibice MMP, například HNC se inkubuje katalytická doména (izolace a čištění viz. například Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knauper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319 až 326) s inhibitory různé koncentrace. Následně se měří počáteční reakční rychlost konverze standardního substrátu způsobem, který popsali Grams F. a kol., FEBS 335 (1993) 76 až 80).
Výsledky se hodnotí zmapováním reciproční reakční rychlosti proti koncentraci inhibitoru. Inhibiční konstanta (Κ;) se získá jako negativní sekce úsečky grafickým způsobem podle Dixona, M., Biochem. J. (1953) 55, 170 až 202.
Syntetický kolagenový substrát je heptapeptid, který se kopuluje na terminální uhlík pomocí DNP (dinitrofenol). Uvedený zbytek DNP zháší fluorescenci sousedícího triptofanonu heptapeptidu z důvodů stérických zábran. Po odštěpení tripeptidu, který zahrnuje skupinu DNP, se fluorescence tryptofanu zvýší. Proteolytické štěpení substrátu může tak být měřeno hodnotou fluorescence.
a) První způsob
Zkouška se provede v 25 °C teplém, čerstvě připraveném 50 mM Tris pufru (pH 8,0) zpracovaném dithiozonem k odstranění stop těžkých kovů. 4 mM CaCl2 se přidá k pufru a pufr se nasytí argonem. Připraví se zásobní roztok adamalysinu Π odstředěním proteinu ze suspenze síranu amonného a následně se rozpustí v zkušebním pufru. Zásobní roztok kolagenázy se zředí zkoušeným pufrem. Koncentrace enzymu se stanoví pomocí uv měření (ε280 = 2,8.104 M_1 cm-1, E2gg: 2,2.14 M_1.cm_1) a zásobní roztok se uschová v chladu. Tento roztok se zředí 1:100 a získá se konečná 16nM koncentrace k provedení zkoušky. Fluorogenní substrát DNP-ProLeu-GlyLeuTrp-Ala-D-Arg-NH2 s Km 52 μΜ se použije při koncentraci 21,4 μΜ; pro stanovení K, se použije koncentrace 12,8 μΜ. Fluorescence substrátu se měří při excitační a emisní vlnové délce λ = 320 a 420 nm na spektrofluorimetru (Perkin Elmer, Model 650-40) opatřený termostatovaným držákem kyvety. Hydrolýza substrátu se pozoruje 10 minut ihned po přidání enzymu. Všechny reakce se provedou alespoň třikrát. Hodnota K; inhibitorů se počítá z průsečíku bodu přímé čáiy získané z diagramů Vq/v; [koncentrace inhibitoru], zatímco hodnoty IC50 se vypočítají z diagramu Vj/v0 [koncentrace inhibitoru] pomocí nelineární regrese.
b) Druhý způsob
Zkušební pufr:
mM Tris/HCl pH 7,6 (Tris =tris-(hydroxymethyl)aminomethan 100 mM NaCl/lOmM CaCl2/5%MeOH
Enzym: 8nM katalytická doména (Met-Gly242) lidské neurofilní kolagenázy
Substrát: 10 microM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
Celkový objem zkoušky: 1 ml
Připraví se roztok enzymu a inhibitoru ve zkušebním pufru (25 °C). Reakce začne ihned, jakmile se substrát dá do roztoku. Štěpení fluorogenního substrátu se sleduje fluorescenční spektroskopií s excitační a emisní vlnovou délkou 180 resp. 350 nm. Hodnota IC50 se počítá jako koncentrace inhibitoru, která je nezbytná ke snížení rychlosti reakce na polovinu ve srovnání s reakcí bez inhibitoru

Claims (11)

1. Deriváty kyseliny barbiturové obecného vzorce I (I), kde
Ri znamená skupinu obecného vzorce W-V, v níž
W znamená vazbu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně jednou nebo několikrát substituována,
V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo několik heteroatomů, nebo
W-V znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být přerušena heteroatomy, přičemž jeden nebo několik atomů uhlíku je popřípadě substituováno,
R4 a R5 znamenají vzájemně nezávisle A-D, kde A znamená vazba, alkylskupinu, s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxykarbonylskupinu, alkylaminothiokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminothiokarbonylskupinu, které jsou jednou nebo několikrát substituované,
-34CZ 292503 B6
D znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, přičemž tento kruh je případně jednou nebo několikrát přerušený heteroatomy a jednou nebo několikrát substituovaný, nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají kruh, který může být přerušen dalším atomem dusíku, kde kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému jádru a může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nitrilové skupiny a skupiny obecného vzorce E-G, kde E znamená vazbu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxykarbonylskupinu, alkylaminothiokarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aminothiokarbonylskupinu, která je případně substituována, G znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, přičemž tento kruh je případně jednou nebo několikrát přerušen heteroatomy a jednou nebo několikrát substituovaný, přičemž monocyklický kruh uvedený v Rb R4 a R5 je nasycený nebo nenasycený kruhový systém s 3 až 8 atomy uhlíku, který může být přerušen jednou až třikrát heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry, bicyklický kruh uvedený v Rb R4 a R5 je kondenzovaný bicyklický kruh nebo bicyklický kruh typu monocyklusi-L-monocyklus2, kde 1 znamená vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo -C(O)- skupinu a jednotlivé kruhy, z nichž se bicyklický kruh skládá, mají stejnou strukturu, jako monocyklické kruhy definované výše, zbytky uvedené ve významu Rb R4 a R5 mohou být případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, thioskupiny, alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,, alkylsulfinylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupiny nebo aminokarbonylskupiny, případně substituované jednou nebo několikrát substituenty vybranými z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitrilové skupiny, oxoskupiny, thiokarboxamidoskupiny, alkoxythiokarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylmerkaptokarbonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fosfonové skupiny, alkylfosfonové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylfosfonové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylamidoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylaminoskupiny, arylskupiny, heteroarylskupiny, aryloxyskupiny, aiylthioskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfonylskupiny nebo acylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, kde aryl znamená fenylový nebo naftylový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jejich farmakologicky přijatelné soli nebo jejich opticky aktivní formy, přičemž když -NR4R5 znamená nesubstituovaný piperidinový kruh, pak Ri nemůže znamenat fenylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, allylskupinu nebo krotonylskupinu.
-35CZ 292503 B6
2. Deriváty kyseliny barbiturové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde monocyklický kruh znamená cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, morfolinylový, thiamorfolinylový, piperidylový, piperazinylový, tetrahydrofuiylový, tetrahydropyranylový, fenylový, pyridylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, pyrazinylový, furylový, thiofenylový, imidazolylový, thiazolylový, oxazotylový, izothiazolylový, izoxazolylový, 1,2,3-triazolylový nebo 1,2,4-triazolylový zbytek.
3. Deriváty kyseliny barbiturové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde bicyklický kruh znamená nafitylový, tetrahydronaftylový, dekalinylový, chinolylový, izochinolylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový, indolylový, benzimidazolylový, indazolylový, oxoindolylový, benzofurylový, benzothienylový, benzothiazolylový, benzooxazolylový, purinylový, bifenylový nebo (4-fenoxy)fenylový zbytek.
4. Derivát kyseliny barbiturové podle nároku 3, obecného vzorce I, kde bicyklický kruh znamená naftylový, bifenylový, chinolylový, izochinolylový, tetrahydrochinolylový, indolylový nebo benzimidazolylový zbytek.
5. Deriváty kyseliny barbiturové podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde W ve zbytku Ri znamená methylskupinu, ethylskupinu, butylskupinu nebo hexylskupinu, V znamená fenylskupinu, pyridylskupinu, imidazolylskupinu nebo W-V znamená n-oktylskupinu, n-decylskupinu, bifenylskupinu nebo zbytek oktylového nebo decylového typu obsahující dva nebo tri kyslíkové heteroatomy nebo zbytek bifenylového typu obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy.
6. Deriváty kyseliny barbiturové podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde dusík, R4 a R5 tvoří piperazin nebo piperidin, přičemž jsou oba substituovány ve 4 poloze.
7. Derivát kyseliny barbiturové podle nároku 1 zvolený ze skupiny sestávající z (2,4,6-trioxo-5-fenyIhexahydropyrimidin-5-yl)amidu
9-oxo-9H-fluoren-l-karboxylové kyseliny, 5-[4-(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzyl)amino]barbiturové kyseliny, 5-(4'-bifenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazmyl]barbiturové kyseliny, 5-oktyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturové kyseliny, 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny, 5-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]-5-fenylpyrimidin-2,4,6-trionu, 5-(4-[4-nitrofenyl)piperazinyl)-5-oktylbarbiturové kyseliny, 5-decyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturové kyseliny a 5-(4'-bifenyl)-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturové kyseliny.
8. Způsob výroby derivátů kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím,že se buď
a) sloučenina obecného vzorce Π
O
-36CZ 292503 B6 kde Ri má význam uvedený shóra a T znamená odcházející skupinu, jako je halogen nebo skupina OSO2R<„ halogen označuje chlor, brom nebo jod a Rs znamená arylový nebo methylový zbytek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ kde R4 a R5 mají význam uvedený shora a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde Ri, R4 a R5 mají význam uvedený shora a R7 znamená methyl, ethyl nebo fenyl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo v případě, že R4 a/nebo R5 znamená acylskupinu, alkylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu, arylaminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, alkylaminothiokarbonylskupinu, nebo arylaminothiokarbonylskupinu
c) sloučenina obecného vzorce VI kde Ri má význam uvedený shora, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII nebo VIII
Rg-D-Hal (VH)
RgN=C=A (VIII),
-37CZ 292503 B6 kde Rg znamená případně substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, D znamená C(O),
O-C(O), SO2 nebo vazbu, Hal znamená chlor, brom nebo jod a A znamená kyslík nebo síru
5 a získané sloučeniny se případně převedou na své farmakologicky přijatelné soli nebo na opticky aktivní formy.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,že obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 s přídavkem obvyklých
10 nosičových látek a pomocných látek.
10. Použití derivátu kyseliny barbiturové podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutických produktů majících inhibiční účinnost na matricovou metalloproteázu.
15 11. Použití derivátu kyseliny barbiturové podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutických produktů majících inhibiční účinnost na adamalysiny.
CZ19981968A 1995-12-23 1996-12-20 Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ292503B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19548624A DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1995-12-23 Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ196898A3 CZ196898A3 (cs) 1998-09-16
CZ292503B6 true CZ292503B6 (cs) 2003-10-15

Family

ID=7781338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981968A CZ292503B6 (cs) 1995-12-23 1996-12-20 Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6110924A (cs)
EP (1) EP0869947B1 (cs)
JP (1) JP4198752B2 (cs)
KR (1) KR100440035B1 (cs)
CN (1) CN1318406C (cs)
AT (1) ATE226575T1 (cs)
BR (1) BR9612232A (cs)
CZ (1) CZ292503B6 (cs)
DE (2) DE19548624A1 (cs)
DK (1) DK0869947T3 (cs)
ES (1) ES2184903T3 (cs)
HU (1) HUP9901065A3 (cs)
IL (1) IL125048A (cs)
MX (1) MX9805063A (cs)
NO (1) NO311572B1 (cs)
NZ (1) NZ325802A (cs)
PL (1) PL190217B1 (cs)
PT (1) PT869947E (cs)
RU (1) RU2177475C2 (cs)
TW (1) TW518324B (cs)
WO (1) WO1997023465A1 (cs)
ZA (1) ZA9610765B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504916A (ja) 1997-06-21 2002-02-12 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
DE19726427A1 (de) * 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
AR033651A1 (es) * 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
PL362919A1 (en) 2000-10-26 2004-11-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
CN100338041C (zh) * 2001-05-03 2007-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂的组合以及其应用
WO2002089743A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea
US6936620B2 (en) * 2001-12-20 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases
NI200300045A (es) * 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
WO2004110457A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloproteinases inhibitors for the stimulation and protection of bone marrow stem cells
CN100558362C (zh) * 2004-04-01 2009-11-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三氧嘧啶治疗和预防支气管炎症疾病的应用
KR100771411B1 (ko) * 2004-04-01 2007-10-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘-2,4,6-트리온의 시클로덱스트린 포접 복합체
EP1632489A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 University of Liege 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use.
CN102234249B (zh) * 2010-04-23 2013-08-28 首都医科大学 N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-l-氨基酸甲酯及其制备方法和应用
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
KR101822417B1 (ko) * 2017-06-14 2018-01-29 주식회사 청도제약 인간의 체액에서 산화 스트레스를 측정하기 위한 방법
KR102432016B1 (ko) 2020-07-31 2022-08-16 부산대학교 산학협력단 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2078323A (en) * 1937-04-27 C-amino-substituted barbituric
US2084136A (en) * 1933-06-03 1937-06-15 Heyden Chem Fab Barbituric acid containing in the 5-position a pyridine group and method of preparing the same
DE763145C (de) * 1942-05-29 1954-05-03 Chem Fab Von Heyden A G Verfahren zur Herstellung von 5-AEthyl-5-piperidinobarbitursaeure
US3930006A (en) * 1963-04-30 1975-12-30 Aspro Nicholas Ltd Antiparkinsonism compositions and method
DE1246743B (de) * 1965-01-12 1967-08-10 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren
DE19726427A1 (de) * 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PL190217B1 (pl) 2005-11-30
ATE226575T1 (de) 2002-11-15
US6472396B1 (en) 2002-10-29
JP2000505069A (ja) 2000-04-25
CN1209123A (zh) 1999-02-24
NO982901D0 (no) 1998-06-22
DK0869947T3 (da) 2003-02-24
DE19548624A1 (de) 1997-06-26
EP0869947B1 (en) 2002-10-23
HUP9901065A2 (hu) 1999-09-28
PT869947E (pt) 2003-03-31
JP4198752B2 (ja) 2008-12-17
AU1303697A (en) 1997-07-17
CZ196898A3 (cs) 1998-09-16
IL125048A0 (en) 1999-01-26
KR19990076734A (ko) 1999-10-15
MX9805063A (es) 1998-10-31
BR9612232A (pt) 1999-07-13
DE69624500T2 (de) 2003-07-17
KR100440035B1 (ko) 2004-09-18
ZA9610765B (en) 1998-07-17
US6110924A (en) 2000-08-29
TW518324B (en) 2003-01-21
IL125048A (en) 2004-02-19
ES2184903T3 (es) 2003-04-16
NO311572B1 (no) 2001-12-10
WO1997023465A1 (en) 1997-07-03
RU2177475C2 (ru) 2001-12-27
NO982901L (no) 1998-08-24
DE69624500D1 (de) 2002-11-28
HUP9901065A3 (en) 2001-10-29
PL327466A1 (en) 1998-12-07
CN1318406C (zh) 2007-05-30
AU722513B2 (en) 2000-08-03
EP0869947A1 (en) 1998-10-14
NZ325802A (en) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292503B6 (cs) Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU746853B2 (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
AU730127B2 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU2005225471A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
BG65426B1 (bg) Арилпиперазини и тяхното използване като инхибитори на металопротеиназа (ммр)
ZA200610698B (en) Novel hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
ES2562903T3 (es) Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
EP1226128B1 (en) New pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
AU722513C (en) New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
CA2240845C (en) New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
US6339092B1 (en) Metalloprotease inhibitors
AU2002302470B2 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them
MXPA99011992A (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
AU2002302470A1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051220